SQM Poluentes Químicos e Ecotoxicologia. 2 - Toxicocinética

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1 Universidade de São Paulo Instituto de Química de São Carlos SQM Poluentes Químicos e Ecotoxicologia 2 - Toxicocinética Profa. Dra. Janete Harumi Yariwake EXPOSIÇÃO ao agente tóxico TOXICOCINÉTICA absorção, distribuição, excreção, etc. TOXICODINÂMICA efeito nocivo FASE CLÍNICA manifestações da intoxicação ( sintomas )

2 Variações na resposta a agentes tóxicos VARIAÇÕES INDIVIDUAIS Numa mesma espécie pode haver grande diferença na resposta a um mesmo agente tóxico: diferenças genéticas sexo idade peso corporal estágio de desenvolvimento (infância/maturidade/senilidade) fatores ambientais (ex.: exposição a outros agentes tóxicos) etc. Variações na resposta a agentes tóxicos TOXICIDADE SELETIVA Efeitos adversos de um agente tóxico a uma espécie específica, mesmo na presença de outras. Ex.: pesticidas (plantas x pragas) antibióticos (mamíferos x bactérias) DIFERENÇAS INTRA-ESPECÍFICAS Os efeitos adversos de um mesmo agente tóxico podem ser diferentes mesmo entre espécies próximas. Ex.: ratos, camundongos, cobaias, hamsters.

3 Toxicocinética: fundamentos TOXICOCINÉTICA - abrangência Estudo da absorção, distribuição, excreção de um agente tóxico em um organismo vivo. Depende da: via de administração do agente tóxico biodisponibilidade membrana celular propriedades fisico-químicas (lipossolubilidade, grau de ionização, carga elétrica, etc.) Tipos de transporte de substâncias químicas através do organismo MEMBRANA CELULAR Principal barreira p/o transporte de substâncias químicas através do organismo

4 Tipos de transporte de substâncias químicas através do organismo MEMBRANA CELULAR Principal barreira p/o transporte de substâncias químicas através do organismo Transporte passivo difusão simples filtração Transporte especial difusão facilitada difusão ativa outros (pinocitose, fagocitose) - menor importância Tipos de transporte de substâncias químicas Difusão simples transporte passivo através da membrana celular depende da espessura da membrana, vascularização, características do agente tóxico: A τ = D x.( Co C ). i τ = fluxo D = coef. difusão do AT A = área x = espessura da membrana (Co-Ci) = gradiente do [AT] no interior e exterior da memb. cel.

5 Tipos de transporte de substâncias químicas Filtração transporte através dos poros da membrana celular células glomerulares (rins): 40 A células normais : 4 8 A moléculas hidrossolúveis, pequenas (MM ~ ) ocorre a favor de um gradiente (hidrostático ou osmótico) τ = A r x. 2 i 1 ( Co C ). η. τ = fluxo A, r = área e raio do poro x = espessura da membrana (Co-Ci) = gradiente do [AT] η = viscosidade do AT glomérulo (repr. esquemática) vaso sanguíneo rim

6 Tipos de transporte de substâncias químicas Difusão facilitada formação de um complexo substância/transportador lipossolúvel, facilitando o transporte através da membrana celular processo unidirecional; segue cinética de Michaelis- Menten (1ª ordem) pode ocorrer competição de substâncias úteis e de agentes tóxicos. Ex.: trato gastrointestinal: Pb 2+ x Ca 2+

7 Difusão facilitada Tipos de transporte de substâncias químicas através do organismo Difusão ativa processo (+) importante para eliminação de xenobióticos envolve gasto de energia; pode ocorrer contra um gradiente de concentração algumas semelhanças c/a difusão facilitada: transportador; unidirecional; competição rins e SNC: 2 sistemas de transporte ativo (subst. ácidas e básicas) fígado: 3 sistemas (subst. ácidas, básicas e neutras)

8 difusão passiva (através dos canais da membrana celular) transporte ativo (envolve gasto de energia) Vias de exposição de agentes tóxicos RELEVÂNCIA Pode haver grande diferença na velocidade de absorção de um determinado agente tóxico (Consequência: diferente velocidade de manifestação da intoxicação) TIPOS via cutânea (dérmica): + lenta oral e gastro-intestinal respiratória parenteral: absorção imediata

9 Propriedades fisico-quimicas do AT e sua absorção PROPRIEDADES FISICO-QUÍMICAS DO AT podem afetar a absorção do AT pelo organismo ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA material sólido partículas (poeira) fumos fumaça gases e vapores partículas líquidas neblina névoas Propriedades fisico-quimicas do AT e sua absorção ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA material sólido: partículas (poeira): material obtido por desagregação mecânica; tamanho pq, (< 30 µ) possibilitando sua permanência no ar fumos: partículas diferentes do material de partida, obtidas por condensação, sublimação, etc.; < 0,1 µ. Ex.: metais (óxidos) fumaça: partículas sólidas, obtidas por combustão de material orgânico; < 0,5 µ.

10 ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA traquéia pulmões ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA alvéolos pulmonares

11 Propriedades fisico-quimicas do AT e sua absorção ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA gases e vapores solubilidade do AT: subst. lipofílicas: são mais absorvidas. Ex.: solventes orgânicos voláteis. subst. hidrossolúveis: ficam retidas nas vias aéreas superiores (ricas em muco - secreções aquosas). Ex.: NH 3 gases: chegam facilmente nos alvéolos pulmonares, não são retidas pelo muco. Ex.: CO, NO 2 Propriedades fisico-quimicas do AT e sua absorção ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA gases e vapores concentração do AT: >[AT], > a penetração Na região alveolar ocorrem os seguintes eventos: 1º: dissolução do AT etapa regida pela p vaporat 2º: absorção do AT ocorre quando (p vaporat ) alveolar > (p vaporat ) sangue 3º: situação de equilíbrio; [AT] sangue cte; temos: [ AT ] ar alveolar K = [ AT ]sangue K = coef. partição

12 Propriedades fisico-quimicas do AT e sua absorção ABSORÇÃO POR VIA ORAL E TRATO GASTROINTESTINAL estômago (ph ~2) - absorção de ácidos fracos mucosa bucal: absorção de substâncias lipossolúveis intestino (ph ~ 6): g de superfície de contacto; absorção de bases fracas Absorção do AT pelo trato gastrointestinal EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBACH permite estimar se a absorção de um AT é favorecida (ou não) em uma determinada região do trato GI Fração não-ionizada: mais lipofílica absorção por difusão simples. [forma ionizada] ph = pka +log [forma não - ionizada] [forma ionizada] poh = pkb +log [forma não - ionizada]

13 Propriedades fisico-quimicas do AT e sua absorção ABSORÇÃO PELA VIA DÉRMICA Ex.: intoxicação por pesticidas - trabalhadores agrícolas; intoxicação por solventes orgânicos absorção regida principalmente pela lipofilicidade (difusão através das camadas cutâneas) AT polares: a difusão pelas camadas cutâneas é inversamente relacionada ao peso molecular absorção: também relacionada à permeabilidade cutânea (depende do estado da pele, diferenças entre espécies) camadas da pele ser humano Oriá et al., Anais Bras. Dermatol. 78 (4) 2003

14 Coeficiente de partição K ow água octanol [ A] o Kow = [ A] w > Kow, > lipofilicidade K ow : parâmetro muito utilizado para avaliação da bioacumulação de pesticidas > K ow, > acumulação em materiais orgânicos (tecidos animais, alimentos gordurosos, sedimentos e solos)

15 Distribuição e armazenamento distribuição através do organismo: rápida depende da afinidade do AT pelos tecidos hidrofilicidade x lipofilicidade tamanho molecular armazenamento principais sítios: proteínas plasmáticas fígado, rins tecidos adiposos ossos Excreção de AT do organismo Rotas de eliminação: rins órgão + importante biotransformação do AT forma solúvel excreção biliar via fecal via pulmonar (xenobióticos voláteis) secreções corporais: suor, saliva, lágrimas, leite

16 Poluentes Orgânicos: dioxinas Itália 2008 (Campania) Contaminação da mozzarella di bufala por dioxinas (limite EU: 3 pg/g leite) Origem provável plásticos (PVC): contaminação do lençol freático pelos lixões da região de Napolis (Crise do lixo : a região de Napolis não consegue coletar, aterrar ou incinerar todo o lixo urbano e industrial) Excreção de AT do organismo Biotransformação Objetivo: transformação do AT em uma forma mais facilmente excretada (geralmente + hidrossolúvel) xenobióticos: sofrem biotransformação por sistemas inespecíficos. Principal sistema: citocromo P 450 (células hepáticas); Outros sistemas: enzimas plasmáticas, dos tecidos renais e do trato GI. Exemplos: biotransformação do benzeno PAHs

17 Biotransformação do benzeno Biotransformação de AT Problema: pode haver alterações na toxicidade subst. tóxica subst. tóxica subst. não tóxica subst. tóxica não tóxica tóxica (< toxicidade) tóxica tóxica (> toxicidade) Ex.: PAHs

18 Excreção de AT do organismo Excreção renal biotransformação do AT forma solúvel [forma ionizada] ph = pka +log [forma não - ionizada] [forma ionizada] poh = pkb +log [forma não - ionizada] Fração ionizada: mais hidrofílica mais facilmente excretada pela urina. EXPOSIÇÃO ao agente tóxico TOXICOCINÉTICA absorção, distribuição, excreção, etc. TOXICODINÂMICA efeito nocivo FASE CLÍNICA manifestações da intoxicação ( sintomas )

19 Princípios da Toxicologia: Definições DL 50 = dosagem de uma substância necessária para causar a morte de 50% dos animais tratados (DL 50 : expresso em mg/kg peso corporal) Princípios da Toxicologia: Definições tratamento estatístico (% resposta em probitos) curva dose/resposta

20 Toxicodinâmica: curva dose-resposta Os efeitos de um agente tóxico (AT) sobre um organismo dependem da quantidade absorvida do AT. curva dose/resposta Porém, é importante lembrar que a toxicidade de um AT qualquer pode ser influenciada se houver outras substâncias químicas presentes. Toxicodinâmica: curva dose-resposta Os efeitos de um agente tóxico (AT) sobre um organismo dependem da quantidade absorvida do AT. curva dose/resposta Porém, é importante lembrar que a toxicidade de um AT qualquer pode ser influenciada se houver outras substâncias químicas presentes. SINERGIA = QUANDO O EFEITO DE DUAS SUBSTÂNCIAS EM CONJUNTO É MAIOR DO QUE O EFEITO DAS SUBSTÂNCIAS EM SEPARADO.

21 Toxicodinâmica: sinergia A toxicidade de um AT qualquer pode ser influenciada se houver outras substâncias químicas presentes. Ex. 1: álcool e depressivos do SNC (sedativos, opióides, anestésicos gerais). O álcool exacerba (= aumenta) o efeito destas substâncias depressivas. SINERGIA = QUANDO O EFEITO DE DUAS SUBSTÂNCIAS EM CONJUNTO É MAIOR DO QUE O EFEITO DAS SUBSTÂNCIAS EM SEPARADO. Ex. 2: toxicidade de pesticidas. Há suspeitas de que a mistura de algumas classes de pesticidas (piretróides, organofosforados) é mais tóxica do que o uso isolado destas substâncias. Ex. 3: antioxidantes naturais A capacidade antioxidante de substâncias polifenólicas em alimentos é maior do que das substâncias isoladas.