TOXICOLOGIA 2ª. Aula

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1 Faculdade de Medicina da Santa Casa de São Paulo Curso de Especialização em Medicina do Trabalho TOXICOLOGIA 2ª. Aula Prof. MSc. Fabriciano Pinheiro 19/06/2012

2 I EXPOSIÇÃO II TOXICO CINÉTICA III TOXICO DINÂMICA IV CLÍNICA Vias de introdução Processos de transporte: absorção distribuição eliminação biotransformação Natureza da ação TOXICANTE TOXICIDADE INTOXICAÇÃO disponibilidade química biodisponibilidade sinais e sintomas Fases da intoxicação Moraes e col, 1991

3 1ª. Fase Exposição ao Xenobiótico Condições que afetam a disponibilidade: Dose ou concentração; Via de introdução no organismo; Duração ou freqüência de exposição; Susceptibilidade individual Propriedades físico-químicas: Solubilidade; Pressão de vapor; Tamanho da molécula; Grau de ionização;

4 2ª. Fase Toxicocinética Estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração dele no sangue, envolvendo os processos de absorção, distribuição e eliminação do agente, em função do tempo.

5 Toxicocinética Absorção; Distribuição; Biotransformação; Eliminação.

6 Toxicocinética O conhecimento da toxicocinética contribui para: - escolha do material biológico para ser analisado; - período de tempo para detecção do xenobiótico no material analisado; - determinação da melhor estratégia terapêutica; - avaliação do risco - parâmetros experimentais extrapolação dos dados.

7 Toxicocinética Exemplo: Cocaína e suas vias de introdução Respiratória (fumo) e intravenosa Efeitos intensos em 1-2 minutos e curta duração (30 min) Pico plasmático 1 a 2 minutos Aspiração intranasal Teores plasmáticos menores e manutenção do efeito por período de tempo maior que as vias respiratória e intravenosa - Pico plasmático - 30 minutos Oral 30 minutos iniciais - sem detecção plasmática - Pico plasmático em 90 minutos efeitos mais prolongados que as demais vias

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9 BIOTRANSFORMAÇÃO Cocaína N CH 3 Éster metil ecgonina O C O CH 3 (15-35%) OH N CH 3 C O O CH 3 O O C N H C O O CH 3 O O C Norcocaína (2-6%) N CH 3 O C OH OH Cocaína (3%) N CH 3 Ecgonina (1-8%) O C OH O O C Benzoilecgonina (15-50%)

10 Cocaína Eliminação

11 Cocaína - eliminação Escolha do material biológico para análise Sangue: benzoilecgonina - horas ou 1 dia no máximo Urina: benzoilecgonina - até 3 dias em média, mesmo se já tenha interrompido o uso Cabelo: cocaína inalterada - uso crônico ou mesmo exposições intermitentes

12 Absorção

13 Toxicocinética

14 Toxicocinética - Absorção

15 Absorção 1. Via gastrintestinal Tipos de transportes envolvidos: - transporte passivo; - filtração; - difusão facilitada; - transporte ativo.

16 Absorção 1. Via gastrintestinal 1.1. Influência do grau de dissociação: - Ácidos: ph=pka + log [ionizada] [ñ. ionizada] - Bases: ph=pka + log [ñ. ionizada] [ionizada]

17 1. Via gastrintestinal Absorção 1.1. Influência do grau de dissociação: ph Porção não ionizada (%) Ácido benzóico (pka=4) Anilina (pka=5) 2 99,0 0,1 3 90,0 1,0 5 10,0 50,0 7 0,1 99,0

18 1. Via gastrintestinal Absorção 1.2. Estado de plenitude / vacuidade gástrica 1.3. Tempo de permanência nas diferentes regiões cavidade bucal = minutos; esôfago = minutos; estômago = uma hora; intestino = 4 a 24 horas.

19 Absorção 1. Via gastrintestinal 1.4. Características do indivíduo exposto (idade): Nitratos - maior incidência de metemoglobinemia em crianças devido ao ph intestinal mais elevado: ph E.coli : Nitrato Nitrito

20 Absorção 1. Via gastrintestinal Eliminação pré-sistêmica ou efeito de primeira passagem Fenômeno de remoção do AT antes dele entrar na circulação sistêmica Ciclo entero-hepático Conjunto de mecanismos pelos quais os AT são transportados do plasma para o fígado, do fígado à bile, da bile ao duodeno onde então podem ser absorvidas.

21 2. Via dérmica Absorção Via dérmica - Depende de: hidratação, circulação local, pilosidade local, espessura da membrana, área exposta, presença de algum veículo (solvente orgânico, detergente); - grande dependência da lipossolubilidade da substância; - velocidade de absorção mais lenta do que por outras vias; - transporte transfolicular depende ainda do tamanho da molécula.

22 Absorção Via respiratória 3. Via respiratória 3.1. Material particulado no ar atmosférico - DEPENDE: tamanho da partícula introduzida. Tamanho das partículas retenção destino < 1 m alvéolos pulmonares 1 a 5 m traqueobronquiolar Absorção ou remoção com o muco através de movimentos ciliares ou fagocitose Remoção com o muco através de movimentos ciliares 5 m nasofaríngeo Eliminação por espirro

23 3. Via respiratória Absorção Via respiratória 3.1. Gases e substâncias voláteis - DEPENDE: basicamente da solubilidade da substância no sangue. * vapores e gases (hidro)solúveis: parcialmente retidos na fina camada de muco que recobre o trato respiratório.

24 Absorção Via respiratória 3. Via respiratória 3.1. Gases e substâncias voláteis - Coeficiente de partição sangue/ar substância Coef. part. sangue/ar Tempo de equilíbrio (min) Fator limitante clorofórmio 15 Superior a 60 respiração etileno 0,14 8 a 21 circulação

25 Distribuição

26 Distribuição Transporte dos xenobióticos absorvidos através do sangue para diversos tecidos; Inicialmente: órgãos altamente irrigados recebem mais xenobiótico. Ex. fígado. Após algum tempo: órgãos menos irrigados, podem acumular maior quantidade do xenobiótico, desde que possuam maior afinidade.

27 Distribuição Fatores que influenciam a distribuição: Propriedades físico-químicas do xenobiótico;

28 Distribuição 1. Influência do grau de dissociação:

29 Distribuição Fatores que influenciam a distribuição: Propriedades físico-químicas do xenobiótico; Diferenças na irrigação dos órgãos.

30 %Dose 80 sangue víscera músculos 40 adiposo 20 TIOPENTAL 10 IV Horas

31 Distribuição Fatores que influenciam a distribuição: Propriedades físico-químicas do xenobiótico; Diferenças na irrigação dos órgãos; Ligação a proteínas plasmáticas.

32 Distribuição Fatores que influenciam a distribuição: Ligação a proteínas plasmáticas Albumina: maior afinidade por fármacos ácidos; Lipoproteínas: afinidade por substâncias lipossolúveis de caráter básico; Alfa 1-glicoproteína ácida: afinidade por substâncias básicas; Eritrócitos: transporte de metais na forma orgânica.

33 Distribuição Armazenamento Principais locais de armazenamento - 1. Proteínas plasmáticas: albumina; α e β lipoproteínas,transferina 2. Fígado e rins como depósitos 3. Tecido ósseo 4. Tecido adiposo 5. Placenta 6. Leite materno 7. Cabelos

34 Distribuição Ligações ao tecido adiposo Baixa irrigação sanguínea Armazenamento de substâncias lipossolúveis por simples dissolução. Armazenamento sempre inativa o xenobiótico (não há receptores no tecido adiposo). Praguicidas clorados (DDT, aldrin) podem ficar armazenados por anos após a exposição. Regimes de emagrecimento rápido.

35 Distribuição Resumindo: Grande importância, pois condiciona a disponibilidade da substância. São distribuídas com maior facilidade substâncias mais lipossolúveis não-ionizadas (não encontram dificuldades para cruzar barreiras biológicas). A fração ligada a proteínas é mais facilmente transportada, contudo, somente a fração livre pode deixar a circulação e chegar aos tecidos.

36 Biotransformação

37 Biotransformação Cinética dos xenobióticos processo extremamente dependente das propriedades físico-químicas da substância.

38 Biotransformação Biotransformação toda alteração que ocorre na estrutura química da substância no organismo. Antigamente, a biotransformação era conhecida como detoxificação; Ocorre geralmente pela ação de enzimas inespecíficas. Aflatoxina Biotransformação hepática formação de epóxidos

39 TOXICOCINÉTICA - biotransformação CH 3 CH 3 CH 3 N O C O -CH 3 1 ou ph N O C OH 1 N O C O - CH 2 - CH 3 OH éster metilecgonina ecgonina OH éster etilecgonina OH ou p H 2 N CH 3 O C O -CH 3 1 ou ph N CH 3 C O OH 1 N CH 3 O C O - CH 2 - CH 3 H C N metilecgonidina 3 C O - C - O - C - cocaína O benzoilecgonina O cocaetileno O O -3 CH 3 N H O C O - CH 3 3 H N O C 1 OH 1 3 N H O - C - O O C O - CH 2 - CH 3 norcocaína O - C - O O - C - benzoilnorecgonina O norcocaetileno O - C - O Produtos de biotransformação, transesterificação e pirólise da cocaína encontrados em urina. 1- Carboxilesterases ; 2- Colinesterases ; 3- Citocromo P450 1 Chasin,AAM 1996

40 Biotransformação Para fins didáticos, a biotransformação é dividida em duas fases: Fase I: reações de oxidação, redução e hidrólise; Fase II: reações de conjugação ou síntese. O tipo de reação depende apenas da estrutura química do substrato e das enzimas atuantes.

41 Biotransformação Reações hepáticas: órgão que encerra alta concentração de enzimas; altamente irrigado, recebendo a maior parte dos nutrientes e substâncias endógenas que são absorvidos no intestino;

42 Reações hepáticas: Biotransformação Sistema citocromo P-450 Complexo enzimático formado por hemoproteínas, que apresenta subclasses (isoenzimas) que diferem principalmente quanto a especificidade de ação e quanto à cadeia polipeptídica.

43 Reações hepáticas: Biotransformação Sistema citocromo P-450 álcool aldeído Álcool desidrogenase aldeído ácido carboxílico desidrogenase

44 Biotransformação Fase II ou fase sintética Envolvem reações de síntese onde ocorre a conjugação do produto de biotransformação com substrato endógeno.

45 Biotransformação Fase II ou fase sintética 1. Conjugação glicurônica - processo mais freqüente, ocorrendo em grupamentos COOH, -OH, -SH ou NH 2. - geralmente mediado por enzima (transglicuronilase). - sempre aumenta a hidrossolubilidade do composto.

46 Excreção

47 Excreção Renal Filtração glomerular e secreção tubular passagem através de poros da membrana glomerular. Permitem a passagem de moléculas de PM < Da. A secreção tubular é favorecida quando a concentração no sangue é maior do que no túbulo. - Alta taxa de ligação a proteínas menor taxa de eliminação.

48 Secreção tubular Excreção Renal Favorecida quando a concentração no sangue é maior do que no túbulo. Filtrado glomerular Filtrado glomerular ph ácido ph ácido predomina a forma ñ-ionizada de ácidos fracos predomina a forma ionizada de bases fracas favorece a reabsorção favorece a eliminação

49 Excreção Renal Efeito do ph sobre a excreção renal Xenobiótico de caráter ácido: alcalinização do filtrado glomerular favorece a eliminação. Xenobiótico de caráter básico: alcalinização do filtrado glomerular favorece a reabsorção. HAc H + + Ac - BOH B + + OH -

50 Excreção Biliar Sistema porta fígado bile intestino fezes Sangue (distribuição)

51 Excreção Pulmonar Depende do gradiente de concentração e da solubilidade da substância no sangue (quanto maior a solubilidade no sangue, menor a taxa de excreção pela via pulmonar). Eliminação de gases é inversamente proporcional a absorção: baixo coeficiente de partição: etileno: excreção rápida. Limitação = circulação alto coeficiente de partição: clorofórmio: excreção lenta. Limitação = ventilação

52 Excreção outras vias Suor e saliva Substâncias que chegam as glândulas por serem lipofílicas podem ser arrastadas pelas secreções. Leite materno Rico em lipídeos (3-5% de gordura) e ph ~ 6,5 ph plasma=7,2