Farmacologia. FARMACOCINÉTICA Vias de administração Absorção Distribuição
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1 Farmacologia FARMACOCINÉTICA Vias de administração Absorção Distribuição
2 Dose da droga administrada Formas de veiculação dos fármacos e vias de administração ABSORÇÃO Concentração da droga na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO ELIMINAÇÃO Droga nos tecidos de distribuição FARMACO -CINÉTICA Concentração da droga no local de ação Droga metabolizada ou excretada Efeito farmacológico Resposta clínica FARMACODINÂMICA Toxicidade Eficácia
3 RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA DROGA ORGANISMO FARMACOCINÉTICA Vias de administração Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação FARMACODINÂMICA Local de ação Mecanismo de ação Efeitos Concentração no local do receptor
4 A intensidade do efeito farmacológico está relacionada à concentração do fármaco no plasma e, conseqüentemente, no órgão-alvo Após uma dose de um fármaco, os níveis plasmáticos aumentam e começam a aparecer os efeitos Depois, com a queda dos níveis plasmáticos, os efeitos começam a diminuir Tempo
5 Via de administração e forma farmacêutica Dose Intervalo de dosagem Duração Alcançar e manter concentrações suficientes do medicamento no plasma, e assim, no órgão/tecido/célula alvo onde ocorre o processo patológico
6 FATORES QUE DETERMINAM A ESCOLHA DA VIA Tipo de ação desejada Rapidez de ação desejada Natureza química do medicamento Forma farmacêutica forma final de como um medicamento se apresenta: comprimido, cápsula, injetáveis, xarope, suspensão, pomada, etc
7 Administração Absorção e distribuição Eliminação Oral ou retal intestino Sistema porta Sistema biliar fígado Metabólitos rins urina fezes Percutânea pele Intravenosa Plasma Mama, glândulas sudoríparas Leite, suor Intramuscular músculo Intratecal cérebro placenta Inalação pulmão feto Ar expirado Principais vias de administração e eliminação de fármacos
8 Vias de Administração CLASSIFICAÇÃO ENTERAIS PARENTERAIS TÓPICA INALATÓRIA
9 Via Oral 75% dos fármacos são absorvidos em 1 a 3 horas Fatores que alteram a absorção: Forma farmacêutica empregada Concentração Velocidade esvaziamento gástrico Solubilidade em lípideos (Difusão passiva) Presença de alimentos Motilidade intestinal Metabolismo de primeira passagem
10 VIA ORAL - VANTAGENS Auto-administração, econômica, fácil Confortável, Indolor Possibilidade de remover o medicamento Efeitos locais e sistêmicos Formas farmacêuticas: cápsulas, comprimidos, drágeas, etc...
11 Para que qualquer fármaco possa ser absorvido deve antes ser dissolvido. Forma farmacêutica cápsula comprimido drágeas desintegração grânulos desagregação pó dissolução solução absorção corrente sanguínea
12 Formas de liberação convencional ou imediata: a liberação do princípio ativo acontece geralmente de uma maneira rápida. Formas de liberação controlada: liberação do fármaco de uma forma contínua e pré-estabelecida durante um período pré-determinado de tempo. [Fármaco] sangue Níveis plasmáticos alcançados Liberação convencional Liberação controlada tempo
13 Comprimidos ou cápsulas com revestimento gastro-resistente ou entérico -resistente Resistem às secrecões ácidas do estômago, degradando-se no intestino delgado; usados para: proteger fármacos que se alteram pelos sucos gástricos proteger a mucosa gástrica de fármacos irritantes
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15 VIA ORAL - DESVANTAGENS absorção variável (ineficiente) período de latência médio a longo ação dos sucos digestivos Interação com alimentos pacientes não colaboradores (inconscientes) sabor Fenômeno de primeira passagem ph do trato gastrintestinal
16 Metabolismo de primeira passagem Diminuição da concentração do fármaco absorvido antes de seu acesso à circulação sistêmica arterial Ex. nitrovasodilatadores
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18 Via sublingual outras vias enterais VANTAGENS Fácil acesso e aplicação a substância deve estar em contato com a mucosa Circulação sistêmica evita metabolização hepática Latência curta efeito rápido e intenso - emergência Formas farmacêuticas: comprimidos, pastilhas, soluções, aerossóis DESVANTAGENS Área pequena de absorção Pacientes inconscientes Irritação da mucosa Dificuldade em pediatria
19 Via retal outras vias enterais Alternativa à via oral Para produção de efeito local Formas farmacêuticas: supositórios e enemas VANTAGENS Circulação sistêmica: evita parcialmente metabolização de primeira passagem Pacientes não colaboradores (semi-conscientes, vômitos) Impossibilidade da via oral ou da via parenteral
20 VIA RETAL - DESVANTAGENS Lesão da mucosa Incômodo expulsão Absorção irregular e incompleta níveis plasmáticos inadequados
21 Absorção vias parenterais
22 Esquema representando a diferença entre as via intramuscular, subcutânea, endovenosa e intradérmica, em relação ao ângulo apresentado pela agulha durante a administração
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24 Administração Intravenosa Diretamente na corrente sanguínea Métodos de administração Direta em bôlus (< 1mL/ min) ou lenta (2-5 min). Infusão: Curta (30 a 60 min) Contínua (24 horas)
25 Vantagens Efeito farmacológico imediato Controle exato da dose Admite grandes volumes Permite substâncias com ph diferente da neutralidade Desvantagens Efeito farmacológico imediato Material esterilizado - contaminação Pessoal competente erro técnico Irritação no local da aplicação Facilidade de intoxicação Acidente tromboembólico
26 VIA ENDOVENOSA - COMPLICAÇÕES Flebites, tromboflebites, acidentes embólicos Infecções Extravasamento Necrose Sobrecarga circulatória Reações alérgicas
27 Intramuscular Fármacos não absorvíveis por via oral Absorção relacionada com o tipo de substância: soluções aquosas absorção rápida, solução oleosa absorção lenta (preparados liberação prolongada) Absorção depende do fluxo sanguíneo difusão tecidual Sitio de administração: músculos deltóide, glúteo e vasto lateral Pessoal treinado e assepsia local
28 VIA INTRA-MUSCULAR VANTAGENS Efeito rápido com segurança Via de depósito ou efeitos sustentados Fácil aplicação DESVANTAGENS Dolorosa Substâncias irritantes ou com ph diferente alguns fármacos precipitam no ph muscular Não suporta grandes volumes RECOMENDAÇÕES Calor/ massagens - absorção; gelo - absorção Posição da agulha: perpendicular ao músculo Escolha do bizel
29 VIA INTRA-MUSCULAR - RISCOS Trauma ou compressão acidental de nervos Injeção acidental em veia ou artéria Lesão do músculo por soluções irritantes Abcessos
30 VIA SUBCUTÂNEA Auto-administração Fácil acesso Absorção mais lenta que por via IM, geralmente constante e completa Ações locais e sistêmicas Substâncias não irritantes (terminais nervosos) Vacinas, hormônios, testes com alérgenos
31 VIA INTRATECAL -Injeção no espaço subaracnóide através de uma agulha de punção lombar diretamente no líquido cérebroraquidiano -Pessoal especializado -Riscos de intoxicação, contaminação -Ação direta no SNC -Quimioterápicos, antimicrobianos, analgésicos opióides
32 Absorção via cutânea. Ação local. Absorção sistêmica Formas de liberação controlada Patches estrógeno (evita metabolismo pré-sistêmico, liberação cte, fármaco lipossolúvel, alto custo) Inseticidas organosforados Barreira lipofílica a camada córnea é responsável pela resistência à difusão passiva. Velocidade lenta
33 Mucosas Uso local: rinofaríngea, conjuntiva, uretral, vaginal Uso sistêmico: via nasal - hormônio anti-diurético, calcitonina, hormônio liberador gonadotrofinas, insulina VIA VAGINAL Preparações higiênicas femininas Contraceptivos Antimicrobianos Drogas para induzir trabalho de parto Formas farmacêuticas: Supositórios, gel, pomadas, soluções, emulsões
34 Absorção Via Respiratória Gases e anestésicos voláteis: Absorção rápida Aerosóis (líquidos/pós): Efeitos locais Técnica empregada Tamanho das partículas Glicocorticóides e broncodilatadaores: altas concentrações nos pumões menos efeitos colaterais sistêmicos
35 ABSORÇÃO: passagem da droga do seu local de aplicação até a corrente sangüínea
36 A ação de qualquer fármaco exige uma concentração adequada do mesmo no líquido que banha o tecido-alvo. Os dois processos fundamentais que determinam a concentração de um fármaco em dado momento e em qualquer região do corpo são: Translocação das moléculas do fármaco (absorção e distribuição); Transformação química (metabolização).
37 Translocação das moléculas de drogas As moléculas de fármacos movem-se de duas maneiras pelo corpo: Por transferência através de fluxo de massa (na corrente sanguínea); Por transferência difusional (molécula por molécula, por curtas distâncias).
38 A natureza química da droga não tem nenhum efeito na sua transferência por fluxo de massa, dependendo somente do sistema cardiovascular. As características difusionais diferem muito entre as diferentes drogas em função da natureza química das mesmas. O movimento entre os compartimentos envolve a penetração de barreiras de difusão não-aquosa, que determina onde e por quanto tempo a droga irá permanecer no organismo após a sua administração.
39 ABSORÇÃO: passagem da droga do seu local de aplicação até a circulação sistêmica (corrente sangüínea) DISTRIBUIÇÃO: é a passagem da droga do sangue e outros fluidos a todos os tecidos. FATORES QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO LIGADOS AO MEDICAMENTO Lipossolubilidade Peso molecular Grau de ionização Concentração Formas farmacêuticas LIGADOS AO ORGANISMO Vias de administração: vascularização do local, superfície de absorção e permeabilidade capilar Ligação às proteínas plasmáticas (albumina)
40 Fatores que influenciam a Absorção de Fármacos FATORES Absorção Absorção Concentração Maior Menor Peso molecular Pequeno Grande Solubilidade Lipossolúvel Hidrossolúvel Forma farmacêutica Líquida Sólida Dissolução sólidos Grande Pequena Área absortiva Grande Pequena Espessura membrana Menor Maior Circulação local Grande Pequena Condições Patológicas Inflamação, queimadura Edema, Choque
41 Para atravessar as barreiras celulares (mucosa gastrointestinal, túbulo renal, barreira hematoencefálica, placenta) é necessário que as drogas atravessem membranas lipídicas A capacidade de atravessar barreiras hidrofóbicas de difusão, de maneira passiva, é fortemente determinada pela Lipossolubilidade. A velocidade de difusão de uma substância depende também, de seu tamanho molecular, sendo o coeficiente de difusão para pequenas moléculas inversamente proporcional à raiz quadrada do peso molecular.
42 As barreiras entre os compartimentos aquosos do corpo são constituídas de membranas celulares
43 O movimento das moléculas através das barreiras celulares
44 O movimento das moléculas de drogas através das barreiras celulares. Transporte por membranas celulares: 1. Por difusão direta através dos lipídeos (depende da área, gradiente de concentração, coeficiente de permeabilidade = lipossolubilidade) Gradiente eletroquímico
45 Difusão lipídica - Substâncias não polares (ou na forma não ionizada) penetram as membranas celulares livremente por difusão mais facilmente Coeficiente de permeabilidade = número moléculas cruzam a membrana / unidade área e tempo Dois fatores físico-químicos contribuem para Permeabilidade: Coeficiente de partição SOLUBILIDADE (para a substância distribuída entre a fase da membrana e o ambiente aquoso); Coeficiente de difusão DIFUSIBILIDADE (medida da mobilidade das moléculas no interior do lipídio)
46 Lipossolubilidade Coeficiente de partição óleo/água CP = quantidade dissolvida em óleo quantidade dissolvida em água Exprime a lipossolubilidade da droga CP > lipossolubilidade > absorção
47 Grau de ionização ácidos fracos Fração ionizada A - ou BH + bases fracas Fração não ionizada AH ou B Dissociação influenciada pelo ph do meio e valor de pk da droga, assim, o ph determina se as moléculas estarão ionizadas ou não droga não ionizada + lipossolúvel > absorção os ácidos fracos se ionizam em ph alcalino as bases fracas se ionizam em ph ácido
48 Um fármaco atravessa membranas mais facilmente quando na forma não-ionizada. Ácido: forma HA não-ionizada pode permear membranas e A - não. Base fraca: forma não-ionizada B atravessa a membrana celular, mas não a forma BH +. As formas ionizadas (BH + ou A - ) possuem lipossolubilidade muito baixa, sendo praticamente incapazes de atravessar as membranas, exceto quando existe um mecanismo de transporte específico.
49 pka da droga x ph do meio Meio ácido Droga ácida HA H + + A - H + H + H + H + H + H + H + H + H + Droga básica BH + B + H + H + H + H + H + H + H + H + H + H + Meio básico HA H + + A - OH - OH - OH - OH - OH - OH - BH + B + H + OH - OH - OH - OH - OH - OH -
50 pk a (constante de dissociação) é a medida da força da interação de um composto com um próton. Quanto mais baixo o valor do pk a de um fármaco mais forte é o ácido. Inversamente, quanto mais alto o pk a, mais forte a base.
51 Equação de Henderson - Hasselbalch Relação entre formas não ionizada e ionizada em cada ph. Droga de origem ácida ph - pka = log [íons] [mol] HA H + + A - Droga de origem básica ph - pka = log [mol] [íons] BH + B + H +
52 O movimento das moléculas de drogas através das barreiras celulares Transporte por membranas celulares: 2. Por difusão através de poros aquosos que atravessam o lipídio As aquaporinas Família de proteínas com 6-segmentos transmembranares Importantes no transporte de CO 2 e bloqueada por reagentes a base de Hg Altamente expressa em eritrócitos e células do túbulo proximal renal, entre outros.
53 O movimento das moléculas de drogas através das barreiras celulares Transporte por membranas celulares: 3. Por combinação com proteína transportadora (Fe no estômago; L-DOPA na BHE; transporte renal de ânions/cátions diversos) Transporte mediado por transportadores. Muitas membranas celulares possuem mecanismos de transporte especializados, que regulam a entrada e a saída de moléculas fisiologicamente importantes como carboidratos, aminoácidos, neurotransmissores e íons de metais. Molécula transportadora = PROTEÍNA TRANSMEMBRANA.
54 Transporte mediado por proteínas Quanto ao gasto de energia DIFUSÃO PASSIVA OU TRANSPORTE PASSIVO: sem gasto de energia, por gradiente eletroquímico; TRANSPORTE ATIVO: com gasto de energia, como a gerada pela hidrólise do ATP Quanto ao tipo de transporte Transportadores de 1 única substância Transportadores de 2 ou mais substâncias no mesmo sentido Transportadores de 2 ou mais substâncias em sentidos opostos Do ponto de vista farmacocinético, o transporte de fármacos mediado por transportadores é importante nos seguintes locais: Túbulo renal, Trato biliar, Barreira hematoencefálica (BHE) e Trato gastrointestinal
55 4. Por pinocitose (insulina no SNC; toxina botulínica no estômago) Além destes processos que controlam o transporte de moléculas de fármacos através das barreiras entre diferentes compartimentos aquosos, dois outros fatores exercem importante influência na absorção, distribuição e eliminação de drogas: ligação às proteínas plasmáticas; distribuição no tecido adiposo e em outros tecidos do corpo.
56 Ligação das drogas a proteínas plasmáticas e teciduais Livre (exerce ação e produz efeito Sangue: droga ligada a proteínas plasmáticas (reversibilidade, reserva de droga) circulação Tecidos reservatório droga + proteína droga droga + proteína A extensa ligação às proteínas torna lenta a eliminação da droga. Drogas ácidas + albumina (proteína plasmática mais importantes) (warfarina, AINE, sulfonamidas) Drogas básicas + beta-globulinas / glicoproteínas ácidas (antidepressivos tricíclicos, clorpromazina)
57 Local de Administração Absorção Tecidos (Receptores) Ação Sangue Fármaco ligado às proteínas plasmáticas Fármaco Livre Fígado Metabo lismo Rins Excreção
58 A quantidade de fármaco que se liga a proteínas plasmáticas depende de três fatores: A concentração de fármaco livre; Sua afinidade pelos sítios de ligação; A concentração da proteína. Fração livre de algumas drogas aumenta com: Hipoalbuminemia (cirrose, distúrbios renais, desnutrição grave e uremia) Envelhecimento ( capacidade de ligação) Gestação (hemodiluição) Competição entre fármacos
59 Fármaco Livre + Proteína Complexo Fármaco-Proteína Com ação farmacológica Farmacologicamente Inerte Alta proporção de ligação do fármaco (por ex. 90%) às proteínas plasmáticas, não significa que somente 10% do fármaco circulante terão acesso aos tecidos, pois quando parte da fração livre abandona o plasma, proporção correspondente se desliga das proteínas. O complexo Fármaco-proteína age como reservatório temporário.
60 Administração de anti-inflamatório (AINE) a Paciente em tratamento com anticoagulante Sangue Anticoagulante ligado às PP Anticoagulante livre AINE ligado às PP Anticoagulante oral livre Efeitos tóxicos HEMORRAGIAS
61 circulação droga lipossolúvel Geralmente pouco importante: Tecido adiposo reservatório droga Coeficiente de partição da maioria das drogas é médio para baixo Tecido adiposo como reservatório de drogas Fluxo sanguíneo ao tecido adiposo é pequeno Ex.: anestésico geral tiopental Atinge o SNC rapidamente (pelo alto fluxo sanguíneo no cérebro) Atinge outros tecidos ( concentração plasmática) Início anestesia é rápido e requer suplementação de dose Captação pelo tecido adiposo (funciona como reservatório para manutenção da anestesia)
62 Biodisponibilidade Dose Destruição TG Destruição TI Circulação arterial Não absorção Metabolização hepática É a fração do fármaco administrado que atinge a circulação sistêmica ARTERIAL.
63 Biodisponibilidade É expressa como a fração do fármaco administrado que tem acesso a circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada. Quantidade de fármaco disponível no organismo para utilização. Absorção adequada não garante biodisponibilidade, (alguns fármacos são biotransformados no fígado, antes de atingirem a circulação geral = metabolismo de primeira passagem). Afeta diretamente resposta clínica, escolha de doses e vias de administração.
64 Biodisponibilidade A biodisponibilidade compreende dois aspectos distintos e importantíssimos: velocidade e intensidade. O estudo da biodisponibilidade consiste em uma avaliação das características quantitativas e cinéticas de um medicamento administrado a um organismo
65 Fatores que Interferem na Biodisponibilidade 1) Metabolismo hepático de primeira passagem; 2) Solubilidade do fármaco; 3) Instabilidade química; 4) Natureza da formulação do medicamento;
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67 Absorção Gastrointestinal Interação com alimentos
68 Bioequivalência é o aspecto no qual comparamos a biodisponibilidade de dois medicamentos, isto é, como ambos se comportam no organismo em termos de disponibilidade para exercer sua ação terapêutica. Caso ambos tenham C max e T max semelhantes, ou seja, AUC equiparáveis, são considerados bioequivalentes. Assim tem-se um medicamento genérico, caso tenha passado pela prova da bioequivalência, sendo sua biodisponibilidade semelhante àquela do medicamento padrão ou de referência.
69 MEDIDA DA BIODISPONIBILIDADE Área Sob a Curva Conceito: É a fração da dose que se encontra no compartimento circulatório após administração da medicação. Calculada a partir da comparação da área sobre a curva da concentração sanguinea (ASC) com referência ao tempo da dosagem (iv) comparado com outras rotas de administração Mede: disponibilidade sistêmica do fármaco Cálculo: Integração ponto a ponto da curva de concentração plasmática em função do tempo.
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71 Janela terapêutica algumas considerações Faixa de concentração útil na qual o fármaco é terapeuticamente benéfico. A janela terapêutica pode variar de indíviduo para indíviduo; Fármacos com baixa velocidade de eliminação podem acumular rapidamente até um nível tóxico. Nesses casos pode-se administrar uma dose alta no início e seguir com doses muito pequenas Fármacos com janelas terapêuticas muito estreitas podem demandar doses menores e mais frequentes ou um método diferente de administração;
72 Muito tóxico, muitos efeitos colaterais Janela terapêutica Muito pouco para ser eficaz Representação esquemática da janela terapêutica. Doses orais sucessivas são administradas nos pontos X. Doses muitas altas levam a um plateau acima da janela terapêutica, enquanto que doses muitas baixas dão origem a um plateau abaixo da janela terapêutica.
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74 Distribuição é a passagem/translocação da droga do sangue para outros fluidos ou tecidos.
75 Primeira fase + rápida cérebro fígado coração rins Corrente sanguínea pele Segunda fase > Massa corporal músculo vísceras gordura
76 A Velocidade e Extensão de Distribuição Dependem Propriedades físico-químicas das drogas: Fármacos lipossolúveis atravessam FACILMENTE a membrana endotelial e quanto MAIOR a taxa de perfusão MAIOR é a velocidade de distribuição. Fármacos polares e de alto peso molecular DIFICILMENTE atravessam a membrana endotelial e a velocidade de distribuição é limitada pela taxa de difusão. Fluxo sanguíneo tecidual Ligação às proteínas plasmáticas Características da membrana de transporte
77 A água corporal total compreende cerca de 50 a 70% do peso corporal, sendo menor nas mulheres. Líquido Extracelular: Plasma sanguíneo (4,5% do peso corporal); Líquido intersticial (16%); Linfa (1,2%). Líquido Intracelular: (30 a 40%) É a soma do conteúdo de líquido de todas as células do corpo. Líquido transcelular (2,5%) inclui o LCR, intra-ocular, peritoneal, pleural e sinovial, bem como secreções digestivas.
78 ÓRGÃOS MÚSCULO LISO VASCULAR droga ENDOTÉLIO Fluxo sanguíneo ENDOTÉLIO ÓRGÃOS Endotélio vascular = junções gap permitem a passagem de pequenas moléculas SNC e placenta = endotélio contínuo!!!
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82 Barreira Hematoencefálica Consiste de uma camada contínua de células endoteliais unidas por zônulas de oclusão. Torna o cérebro inacessível a muitas drogas de ação sistêmica, incluindo agentes antineoplásicos e alguns antibióticos, como aminoglicosídeos, cuja lipossolubilidade é insuficiente para permitir sua penetração na BHE A BHE pode ter a sua integridade rompida pela inflamação, na forma de meningite, possibilitando a entrada, no cérebro, de substâncias normalmente impermeantes, o que possibilita o uso sistêmico da penicilina no tratamento da meningite bacteriana
domingo, 10 de abril de 2011 FARMACOCINÉTICA
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