Profa. Dra. Milena Araújo Tonon. Turma Farmácia- 4º Termo

Transcrição

1 Profa. Dra. Milena Araújo Tonon Turma Farmácia- 4º Termo

2 O que é a distribuição dos fármacos? Passagem de uma droga livre (farmacologicamente ativa) da corrente circulatória para os tecidos A extensão da distribuição depende: Irrigação dos tecidos, Ligação a proteínas plasmáticas, Permeabilidade através das membranas As principais características das drogas que atravessam a barreira são: Drogas apolares, Moléculas pequenas, Lipossolúveis, Elevado coeficiente de partição óleo/água

3 Excreção (eliminação)

4 As drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo através da urina, na forma inalterada ou como metabólitos polares pelo processo de excreção As substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas suficientemente pelo rim As drogas lipofílicas são metabolizadas, em sua maioria, em produtos mais polares, que são, então, excretados na urina

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6 Excreção Rim: órgão mais importante para a excreção de fármacos e seus metabólitos Pulmão:ocorre somente com substâncias gasosas ou altamente voláteis Ex. anestésicos gerais gasosos Fezes: substâncias ingeridas via oral e que não foram absorvidas Secreções externas: saliva, lágrima, secreção nasal, suor, leite materno

7 Excreção renal Taxa de eliminação dos fármacos depende: Do equilíbrio das taxas de filtração do fármaco (Filtração glomerular) Da secreção tubular ativa: túbulo proximal (Excreção tubular ativa) Reabsorção tubular passiva do fármaco a partir da luz tubular (distal) e transportados de volta ao sangue (Reabsorção tubular passiva)

8 As unidades anatômicas funcionais do rim são os néfrons. O néfron é a unidade morfofuncional ou a unidade produtora de urina do rim. Cada rim contém cerca de 1 milhão de néfrons. O néfron é formado por dois componentes principais: Corpúsculo Renal: cápsula Glomerular (de Bowman); Glomérulo (rede de capilares sangüíneos enovelados dentro da cápsula glomerular) Túbulo Renal: Túbulo contorcido proximal; Alça do Néfron (de Henle); Túbulo contorcido distal; túbulo coletor.

9 O sangue arterial passa em primeiro lugar pelos glomérulos que filtram parte do plasma. Muitas substâncias também são secretadas nos túbulos proximais. A maior parte da água é reabsorvida ao longo do néfron (túbulos proximais, distais e coletores) Várias substâncias também podem ser reabsorvidas pelo epitélio tubular e liberadas no líquido intersticial renal e, a seguir, no plasma.

10 CÁPSULA DE BOWMAN Filtração de todas as substâncias de baixo peso molecular ALÇA DE HENLE Reabsorção de água TÚBULO PROXIMAL mais efetivo na eliminação de fármacos Secreção ativa de algumas drogas eletrolíticas fracas, especialmente ácidos e bases (carreadores específicos). Reabsorção de água TÚBULO DISTAL Excreção passiva e reabsorção de drogas lipossolúveis. Reabsorção de água TUBOS COLETORES Reabsorção de água URINA

11 Clearance é a taxa de eliminação, normalizada com a concentração de um fármaco A concentração da droga em fluidos biológicos (sangue ou plasma) após a depuração renal ou, ainda, metabolização hepática na unidade de tempo - ml/min ou ml/min/kg [Cl total = Cl rim + Cl hep + Cl outros ] É importante para estabelecer a dose da droga em tratamento de longo prazo.

12 Menor concentração da droga básica no plasma quando urina está ácida Excreção maior da droga básica quando a urina está ácida Urina ph alto: maior eliminação droga ácida

13 Excreção biliar e circulação entero-hepática As células do fígado transferem diversas substâncias do sangue para a bile por transporte semelhante ao do túbulo renal. Os conjugados de diversos fármacos hidrofílicos (principalmente glicuronídeos) concentram-se na bile e são levados ao intestino. O glicuronídeo é geralmente hidrolisado liberando o fármaco livre que pode ser reabsorvido. O efeito consequente é criar um reservatório do fármaco recirculante além de prolongar a ação do mesmo. Ex. Digoxina, morfina, cloranfenicol, etinilestradiol,

14 Biotransformação (metabolização)

15 As características lipofílicas dos fármacos que promovem sua passagem pelas membranas biológicas e acesso subsequente ao seu local de ação dificultam sua excreção do corpo. Moléculas lipofílicas (apolares) Moléculas hidrofílicas (polares)

16 Fígado é o principal local de metabolização dos fármacos Outros órgãos com capacidade metabólica importante: trato digestivo, rins e pulmões. No interior da célula, a maior parte da atividade do metabolismo dos fármacos ocorre no retículo endoplasmático e no citosol, embora também possa ocorrer nas mitocôndrias, no invólucro nuclear e na membrana plasmática. Enzimas de fase I : principalmente no retículo Enzimas de fase II: principalmente no citosol

17 Fase I: Funcionalização Fase II: Conjugação

18 Biotransformação Fase I e II Metabólitos inativos :excreção renal facilitada Metabólitos farmacologicamente ativos (maior, menor ou igual atividade) PRÓ-DROGAS (droga inativa e o metabólito ativo) Metabólitos tóxicos

19 Reações de Fase I: Funcionalização Redução Hidrólise Oxidação Geralmente levam a perda da atividade farmacológica Metabólitos inativos ou com menor atividade biológica Resultam em produtos, em geral, mais reativos quimicamente e, portanto, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a droga original Pró-drogas: Droga farmacologicamente inativa ex. - Enalapril Enalaprilato Azatioprina Mercaptopurina metabolização ATIVA

20 Reações de Fase II: Conjugação Formação de ligação covalente entre o grupo funcional do fármaco ou do metabólito de fase I com o ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou acetatos endógenos. Os metabólitos formados são altamente polares, mais hidrossolúveis, em geral inativos e rapidamente excretados na urina e fezes. Exceção: conjugado ativo morfina (analgésico mais potente que a morfina) metabólito 6 glicuronídeo da morfina

21 Família Citocromo P450 Cerca de 100 enzimas conhecidas 50 com atividade no ser humano 17 famílias e várias subfamílias Família (40% semelhança) CYP1 CYP2 CYP3 Subfamília (55% semelhança) CYP2A CYP2B Isoforma CYP2A6 CYP2B1

22 Proporção de drogas metabolizadas pelas principais enzimas do citrocromo P450 CYP3A4 e CYP3A5 estão envolvidas no metabolismo de cerca de 50% dos fármacos CYP 2=família D= subfam. 6= gene específico

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24 Reações de Fase I: Oxidação Sistema Microssomal Hepático Citocromo P450 Principal catalisador das reações de biotransformação + O 2 + Substrato Substrato oxidado + P450 regenerado + H 2 O

25 Enzimas funcionam como terminal oxidase em uma cadeia de transferência de elétrons com múltiplos componentes que introduz um único átomo de oxigênio molecular ao substrato, com o outro átomo sendo incorporado na água.

26 Reações Oxidativas (microssomal)

27 Reações Oxidativas (microssomal)

28 Reações Oxidativas (enzimas não microssomais) Enzima citoplasmática solúvel: desidrogenase alcoólica

29 Reações de hidrólise

30 Reações de hidrólise

31 Reações de redução

32 Reações de Fase II: Conjugação Glicuronidação AcetilCoA Acetilação Sulfatação Glicuronidação

33 Glicuronidação - Reação de conjugação mais importante em termos quantitativos - Única reação de fase II catalisada por enzimas microssomais - Enzimas encontradas no fígado, nos rins, no intestino, no cérebro e na pele -Enzima catalisadora: UDP-glicuroniltransferase

34 Glicuronidação bile beta-glicuronidase (bactérias) intestino Ciclo enterohepático: efeito prolongado pelo retardo na eliminação Ex. Morfina e

35 Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos Entrada no fígado Inibição enzimática Indução enzimática Fatores genéticos Idade Doença Interações metabólicas entre os fármacos

36 Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos Entrada no Fígado Principal local de metabolização dos fármacos - Ligação a proteínas plasmáticas e a reservatórios teciduais; - Estados patológicos: - uremia, ligação à albumina - Inflamação, estresse e neoplasia malígna, glicoproteína ácida - insuficiência cardíaca e lesão hepática: retardam o metabolismo

37 Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos Inibição Enzimática Competição pelo mesmo local ativo de uma enzima: Diminuição da metabolização de um dos fármacos Aumento da concentração plasmática do fármaco com menor metabolização Efeito farmacológico exagerado e prolongado e assim aumento da probabilidade de toxicidade farmacológica

38 Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos Indução Enzimática A exposição a certos fármacos (rifampicina e etanol) e a poluentes ambientais (benzopireno, inseticida DDT) associa-se a novo aumento da síntese da proteína do citocromo P Maior velocidade de biotransformação - Menor disponibilidade do fármaco original da toxicidade Ex.: paracetamol (metabólitos de Fase I mutio Tóxicos)

39 Estimulação do metabolismo hepático pelo benzopireno em ratos

40 Exemplos de Interações metabólicas - Antibióticos macrolídios (eritromicina, clarimicina) e antifúngicos azóis (cetoconazol, itraconazol) : inibem a eliminação de inúmeras drogas por competição pela CYP3A4 - Barbitúricos e Rifampicina : potentes indutores de CYP3A4 aumento significativo na depuração de corticóides, ciclosporina, anticoncepcionais orais, quinidina, diazepam, varfarina, digoxina, clorpromazina, dexorrubicina, estradiol, warfarina e fenitoína.

41 Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos Variação Genética Todas as principais deficiências na atividade metabolizadora de fármacos são herdadas como traços autossômicos recessivos. Ex. Variação alélicas na CYP2C9 que metaboliza fármacos como varfarina (anticoagulante) e fenitoína (antiepilético) reduz as atividades catalíticas. Assim a dose desses fármacos deve ser diminuída lembrando que ambos possuem baixo índice terapêutico

42 Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos Idade - Recém-nascidos (prematuros): a partir da 2 a. semana: maturação gradual das enzimas de fase I e II - Idosos: redução massa hepática; da atividade enzimática e do fluxo sanguíneo hepático - taxa retardada de metabolismo das drogas

43 Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos Doença - Lesões hepáticas (hepatite, hepatopatia alcoólica, infiltração gordurosa no fígado, cirrose biliar e hepatocarcinomas): redução da biotransformação - Diminuições no fluxo sanguíneo do fígado (insuficiência cardíaca ou bloqueio -adrenérgico): afetam a velocidade de biotransformação hepática