Classificando as crises epilépticas para a programação terapêutica Farmacocinética dos fármacos antiepilépticos... 35

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1 Índice Parte 1 - Bases para a terapêutica com fármacos antiepilépticos Classificando as crises epilépticas para a programação terapêutica Classificação das Crises Epilépticas (1981) Classificação das Síndromes Epilépticas (1989) Classificação das crises epilépticas e epilepsias (2001) Classificação das crises epilépticas e epilepsias (2010) Relatório da Comissão de Classificação da ILAE sobre classificação e terminologia das epilepsias (2013) Farmacocinética dos fármacos antiepilépticos Farmacologia, farmacocinética e farmacodinâmica Farmacocinética: absorção, distribuição e eliminação Conceito de biodisponibilidade - Área sob a curva Distribuição - Conceito de volume de distribuição Importância de conhecer o volume de distribuição dos agentes antiepilépticos Ligação a proteínas plasmáticas Eliminação - Depuração renal Implicações do conceito de meia-vida de eliminação Biotransformação Arenos óxidos e síndrome da hipersensibilidade a anticonvulsivantes e malformações fetais Indução enzimática Inibição enzimática Farmacocinéticas linear e não linear Tolerância Toxicidade Metabolismo dos fármacos antiepilépticos ao longo da vida Níveis séricos - Conceito de faixa terapêutica Momento para a coleta das amostras Evolução da terapêutica medicamentosa das epilepsias Parte 2 - O período empírico. Os fármacos antiepilépticos tradicionais Fenobarbital. Um fármaco efetivo mais de um século após sua descoberta Mecanismo de ação Dados farmacocinéticos Interações medicamentosas Eficácia Tolerabilidade Teratogenicidade Retirada de fenobarbital... 63

2 Única ingesta Indicações de fenobarbital Custo Fenitoína. Explorando a estrutura molecular dos barbitúricos Estrutura química Mecanismos de ação Uso clínico Farmacocinética Interações medicamentosas Efeitos adversos Efeitos relacionados à dose Efeitos relacionados à administração Reações idiossincrásicas Efeitos tardios ou efeitos adversos crônicos Reações hematológicas e deficiência de folato Distúrbios endocrinológicos Distúrbios imunológicos Atrofia cerebelar Efeitos sobre a atividade elétrica cerebral Uso em mulheres Fosfenitoína Carbamazepina. O desenvolvimento a partir dos psicotrópicos Estrutura química Mecanismo de ação Absorção e via de administração Distribuição em vários tecidos Metabólito ativo Metabolismo e excreção Eliminação (meia-vida) Depuração plasmática Interação de fármacos Espectro de atividade e indicações primárias Dose e frequência Preparação usual Outras formulações Monitoração de níveis séricos e concentrações terapêuticas Reações adversas importantes Valproato. O amplo espectro de um solvente Estrutura química Mecanismos de ação... 81

3 Uso clínico Formas de administração Distribuição Metabolismo Dosagem de níveis séricos Interações medicamentosas Efeitos adversos Efeitos relacionados à dose Reações idiossincrásicas Benzodiazepínicos. A importância no tratamento agudo de crises epilépticas Estrutura química Mecanismos de ação Efeitos em modelos animais Efeitos em seres humanos Fármacocinética e formas de administração Dosificação de níveis plasmáticos Interações farmacológicas Tolerabilidade Tolerância Uso clínico Situações especiais Parte 3 - Explorando os princípios farmacocinéticos e farmacodinâmicos O desenvolvimento de novas estruturas moleculares Pontos de atuação Neurotrofinas, adenosina e NPY - Anticonvulsivantes endógenos? Via de sinalização celular - Novos alvos intracelulares? Ácido gama-aminobutírico e glutamato - Objetos de ação dos anticonvulsivantes exógenos Bloqueio de canais de sódio e cálcio explica tudo? Os fármacos antiepilépticos desenvolvidos a partir de modificações moleculares de compostos com reconhecida eficácia Oxcarbazepina. Grandes diferenças após pequena alteração molecular Mecanismos de ação Farmacocinética Monoterapia Politerapia Tolerabilidade Outros potenciais efeitos adversos Uso clínico

4 Parte 4 - Os fármacos antiepilépticos com novas estruturas moleculares Lamotrigina. A ação extendida de um bloqueador de canais Estrutura química Mecanismos de ação Farmacocinética Interação medicamentosa Uso clínico Exacerbação de crises Formas de administração Dosagem de níveis séricos Vigabatrina. Potencialização gabaérgica mediante inibição enzimática irreversível Estrutura química Mecanismos de ação Uso clínico Níveis séricos Farmacocinética Interações medicamentosas Efeitos adversos Topiramato. Os múltiplos mecanismos de ação de um derivado sulfamato Farmacologia Mecanismos de ação Farmacocinética Interação medicamentosa Eficácia clínica Epilepsia de início recente Estado de mal epiléptico Segurança e tolerabilidade Conduta ante os efeitos adversos Outras indicações Apresentações e doses Prevenção da epilepsia em populações de risco Gabapentina. Uma molécula não metabolizada Estrutura química Mecanismo de ação Ação em modelos animais Uso clínico Farmacocinética Formas de administração Efeitos adversos Carcinogênese e mutagênese Teratogenicidade Reprodução

5 Pregabalina. Sucedendo a gabapentina com maior eficácia em crises parciais Mecanismos de ação Ação em modelos animais Farmacocinética Eficácia Metodologia Resultados Efeitos adversos Vantagens Indicações Posologia Precauções Lacosamida. Um bloqueador de canal de sódio com perfil farmacocinético próximo ao ideal Estrutura química Mecanismos de ação Indicações Apresentações Doses Ampolas Doses em pacientes com insuficiência renal Doses em pacientes com insuficiência hepática Farmacocinética Interações medicamentosas Efeitos secundários Precauções Levetiracetam. Perfil farmacocinético próximo ao ideal em um fármaco de amplo espectro Farmacologia Farmacocinética Interações farmacodinâmicas Indicações Doses e administração Efeitos adversos Fatores positivos a considerar Usos promissores (não autorizados) em situações especiais e síndromes específicas Parte 5 - A eficácia em algumas situações Dietas cetogênicas e outras alternativas terapêuticas Dietas cetogênicas Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) Imunoglobulinas Piridoxina (vitamina B6) Sultiame Acetazolamida Brometos Piracetam

6 Parte 6 - A programação terapêutica Quando iniciar o tratamento com fármacos antiepilépticos? Tratamento da primeira crise não provocada: diferenças regionais Aspectos que influenciam a decisão de iniciar o tratamento Não existem evidências de que crises atraiam crises! Recorrência após a primeira crise em crianças Recorrência em crianças Fármacos antiepilépticos modificam a recorrência em crianças? Risco de recorrência após a primeira crise Risco associado a fármacos antiepilépticos Critérios para iniciar o tratamento com fármacos antiepilépticos Estratégias medicamentosas nas epilepsias parciais: papel dos diagnósticos sindrômico e subsindrômico Epidemiologia do controle das crises epilépticas nas epilepsias parciais Desencadeantes de crises: conhecidos e desconhecidos, evitáveis e inevitáveis Princípios básicos de farmacocinética para o uso adequado de fármacos antiepilépticos e planejamento da dosagem Níveis séricos: quando solicitar e como interpretar? Conduta prática das epilepsias parciais Quando mesmo assim as crises persistem refratárias ao tratamento medicamentoso Quando interromper o tratamento Questões pungentes e respostas disponíveis O tratamento em condições especiais Uso de fármacos antiepilépticos na gestação e lactação Anticoncepcionais e fármacos antiepilépticos Uso de fármacos antiepilépticos na insuficiência renal Uso de fármacos antiepilépticos na insuficiência hepática Uso de fármacos antiepilépticos em indivíduos idosos Epilepsias refratárias O que é epilepsia refratária? Quantos pacientes têm epilepsia refratária? Quais são as epilepsias refratárias? O que é pseudorefratariedade? Qual é a história natural das epilepsias refratárias? Mecanismos envolvidos na refratariedade Alteração dos sítios de ação dos fármacos antiepilépticos Proteínas transportadoras de múltiplos fármacos antiepilépticos Outras hipóteses