Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC: Parkinson (DP) e Alzheimer (DA)

Transcrição

1 degenerativos do SNC: Parkinson (DP) e Alzheimer (DA) Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior Farmacêutico Clínico-Industrial Doutor em Biotecnologia Jequié 2015

2 Distúrbios degenerativos: Perda progressiva e irreversível dos neurônios localizados em regiões específicas do cérebro Mais comuns: e Alzheimer (DA) Geralmente ocorrem nos estágios avançados da vida DP (1% da população acima de 65 anos) DA (10% da população acima de 65 anos). Tratamento sintomático 2

3 Vulnerabilidade seletiva e estratégias de neuroproteção Genética Mutações genéticas predispõem a distúrbios neurodegenerativos Casos geneticamente determinados para essas doenças não são comuns 3

4 Vulnerabilidade seletiva e estratégias de neuroproteção Fatores ambientais Agentes infecciosos Toxinas ambientais Lesões cerebrais adquiridas 4

5 Vulnerabilidade seletiva e estratégias de neuroproteção Excitotocicidade Excesso de glutamato no cérebro Abertura de canais de cálcio Receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) Comum no AVE e traumatismo craniano 5

6 Vulnerabilidade seletiva e estratégias de neuroproteção Metabolismo energético e envelhecimento Diminuem o bloqueio do NMDA pelo Mg Anormalidade no metabolismo energético Diminuição do metabolismo energético mitocondrial dos neurônios dopaminérgicos Estresse oxidativo Formação de compostos reativos do oxigênio O metabolismo pela MAO gera radicais livres 6

7 Manifestações clínicas Bradicinesia (lentidão e pobreza nos movimentos) Rigidez muscular Tremor em repouso Desequilíbrio postural Causa mais comum é a idiopática Paralisia agitada Achados patológicos Perda de neurônio dopaminérgico pigmentados na substância negra 7

8 O envelhecimento gera perda de neurônio contendo dopamina Na DP essa perda pode chegar a 80% Sem tratamento a DP em 5 a 10 anos progride para um estado de rigidez e acinesia Perda da capacidade do auto cuidado Morte por causas secundárias Pneumonia por aspiração Embolia pulmonar 8

9 Tratamento adequado eleva a expectativa de vida Outras causas de Parkinsonismo Antagonistas dopaminérgicos AVE Antipsicóticos Antieméticos 9

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11 Fisiopatologia Perda dos neurônios da parte compactada da substância negra Reduções superiores a 80% da concentração de dopamina 11

12 Terminações dopaminérgicas 12

13 Metabolismo da levodopa 13

14 SNpc: Parte compactada da substância negra 14

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16 Tratamento Levodopa Precursor da dopamina Pró-fármaco Meia vida de 1 a 3h Compete com alimento na absorção Atravessa a BHE Associado a carbidopa (inibidor do DAA periférico)» Aumenta significativamente a biodisponibilidade cerebral 16

17 Tratamento Levodopa Flutuações nas concentrações plasmáticas geram alternância de efeitos» Fenômeno liga/desliga Propostas farmacotécnicas para resolver o problema?? Excesso de dopamina pode causar aumento de radicais livres (metabolismo pela MAO) Uso quando os sintomas da DP causam limitações funcionais 17

18 Tratamento Levodopa Podem causar alucinações» Uso de antipsicóticos (antagonistas D2)» Piora dos sintomas de DP» Uso de antipsicóticos atípicos Pode causar hipotensão ortostática Arritmias cardíacas (ação nos receptores alfa e beta) Inibidores inespecíficos da MAO podem ocasionar crise hipertensivas» Suspender o uso 14 dias antes do início da levodopa 18

19 Tratamento Levodopa Inibidores inespecíficos da MAO podem ocasionar crise hipertensivas» Suspender o uso 14 dias antes do início da levodopa Interrupção súbita pode desencadear síndrome neuroléptica maligna 19

20 Tratamento Agonistas da dopamina Não dependem de conversões enzimática Meia vida maior que a levodopa (comodidade posológica) Não forma radicais livres associado ao metabolismo da dopamina Disponíveis» Bromocriptina» Pergolida» Ropinirol» Pramipexol 20

21 Tratamento Bromocriptina Agonita total D2 e Agonista parcial D1 Pergolida Agonista D1 e D2 Ropinirol e pramipexol Agonistas D2 seletivos Todos possuem boa biodisponibilidade oral 21

22 Tratamento Agonistas da dopamina Reduz a liberação da dopamina por ação présináptica Duração de ação variando entre 8 a 24horas Eficazes para o tratamento de pacientes com efeito liga/desliga da levodopa Causam alucinações, confusão mental e hipotensão ortostática 22

23 Tratamento Agonistas da dopamina Bromocriptina e pergolida» Hipotensão grave» Náuseas e fadiga» Doença cardíaca valvar Ropinol e pramipexol» Sonolência» Mais bem tolerados 23

24 Tratamento Pacientes jovens Agonistas da dopamina Pacientes idosos Carbidopa/Levodopa 24

25 Tratamento Inibidores da COMT Tolcapona Entacapona Inibem o metabolismo periférico e central da dopamina Prolonga o efeito da levodopa Tolcapona pode causar hepatotoxicidade fatal» Uso monitorado Usados associados à carbidopa/levodopa 25

26 Tratamento Inibidores seletivos da MAO-B MAO-A e MAO-B estão presentes no intestino MAO-B é a isoforma constante no cérebro Selegilina: Inibidor irreversível da MAO-B» Não inibe o metabolismo periférico» Pode ser associada à levodopa» Acima de 10mg/dia perde a seletividade» Pode causar neuroproteção (retarda o metabolismo da dopamina)» Seus metabólitos podem causar ansiedade e insônia 26

27 Tratamento Antagonistas dos receptores muscarínicos Muito utilizado antes da descoberta da levodopa Usado atualmente como coadjunvante na fase inicial Efeitos colaterais anticolinérgicos Representantes» Triefenidil» Benzitropina» Difenidramina 27

28 Tratamento Amantadina Antiviral usado como profilático e tratamento da Influenza A Possui atividade antiparkinsoniana ainda não bem explicada Possui atividade anticolinérgica Efeito brando e usado nas fases iniciais Dose de 100mg 2 vezes ao dia é bem tolerada Coenzima Q10 é um antioxidante que pode retardar a evolução da doença. 28

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31 Doença de Alzheimer (DA) Inicio gradativo, e de progressão inexorável Manifestação clínica inicial Redução da memória de curto prazo Não há fraqueza motora Diagnóstico clínico Conceitua-se como síndrome da deficiência colinérgica. 31

32 Doença de Alzheimer (DA) Caracteriza-se pela atrofia acentuada do córtex cerebral e perda dos neurônios corticais e subcorticais A deficiência de acetilcolina é marcante e desproporcional Atrofia e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais Hipótese colinérgica: Anticolinérgicos podem induzir um estado confusional semelhante à DA 32

33 Doença de Alzheimer (DA) Estratégias de tratamento Melhora da função colinérgica do cérebro Precursores da ACh (fosfatidilcolina e cloridrato de colina)» Sem sucesso clínico Inibidores da AChE» Fisioestigmina: inibidor irreversível» Fisioestigmina tem meia vida curta e causa hiperatividade colinérgica 33

34 Doença de Alzheimer (DA) Estratégias de tratamento Inibidores da AChE Tacrina» Potente inibidor da AChE de ação central» Tacrina + lecitina produz efeitos significativos na memória» 33% apresentam distúrnios no Tgi» 50% tem aumento das transaminases hepáticas» Uso limitado 34

35 Doença de Alzheimer (DA) Estratégias de tratamento Inibidores da AChE Donepezila» Inibidor seletivo da ACHE central sem muitos efeitos periféricos» Boa resposta na DA» Meia vida longa» Dose única diária 35

36 Doença de Alzheimer (DA) Estratégias de tratamento Inibidores da AChE Rivastigmina e galantamina» Duas doses diárias» Boa resposta na DA» Menores incidências de efeitos colaterais» Não causam toxicidade hepática 36