No Brasil, a esquizofrenia ocupa 30% dos leitos psiquiátricos hospitalares; Ocupa 2ºlugar das primeiras consultas psiquiátricas ambulatoriais;

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1 Curso - Psicologia Disciplina: Psicofarmacologia Resumo Aula 7- Psicofármacos e Esquizofrenia Esquizofrenia Uma das mais graves doenças neuropsiquiátricas e atinge 1% da população mundial; No Brasil, a esquizofrenia ocupa 30% dos leitos psiquiátricos hospitalares; Ocupa 2ºlugar das primeiras consultas psiquiátricas ambulatoriais; Drogas neurolépticas ou antipsicóticos se estabeleceram como tratamento primário para todos os estágios da doença Taxa de resposta 60 a 80% Tipo particular de psicose (transtorno mental causado por alguma disfunção inerente ao cérebro); Afeta geralmente no final da adolescência ou início da vida adulta; A expectativa da vida do esquizofrênico pode ser 20 a 30 anos mais curta do que a da população geral Não apenas devido a suicídio (Nos EUA 25-50% tentam e 10% conseguem); Doença cardiovascular prematura, fatores genéticos, estilo de vida, tratamento prolongado com antipsicóticos Incidência alta de obesidade e diabetes Transtorno que deve durar pelo menos 6 meses ou mais; Incluindo 1 mês de delírios, alucinações (na forma de vozes), fala desorganizada, comportamento catatônico, etc; Sintomas são divididos em positivos (Refletem geralmente o excesso das funções normais) e negativos (Reduções das funções normais)

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3 Circuitos Cerebrais e dimensões dos Sintomas na Esquizofrenia

4 Cada área do cérebro tem neurotransmissores, receptores que regulam funções cerebrais;

5 Neurotransmissores e Circuitos na Esquizofrenia Base biológica da esquizofrenia permanece desconhecida; Dopamina exerce papel proeminente nas hipóteses sobre esquizofrenia;

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7 Vias Dopaminérgicas e Regiões Cerebrais-Chave

8 Via mesolímbica e a hipótese dopaminérgica dos sintomas positivos da Esquizofrenia Hipótese Dopaminérgica da Esquizofrenia A hiperatividade da via mesolímbica dopaminérgica: Sintomas positivos da psicose agressividade

9 Vias mesocorticais e a hipótese dopaminérgica mesocortical para sintomas negativos da Esquizofrenia Papel exato da via dopaminérgica mesocortical é incerto; Muitos pesquisadores acham alguns sintomas negativos se devem a déficit da dopamina nessa via Estado deficitário comportamental sugerido pelos sintomas negativos: Indica Esgotamento dos sintomas neuronais devido a hiperatividade excitotóxica das vias glutamatérgicos Glutamato Isso acarreta um dilema terapêutico: Como aumentar a dopamina na via mesocortical e ao mesmo tempo diminuir sua atividade na via mesolímbica? Atualmente tem papel chave em novas substâncias psicofarmacológicas para futuros tratamentos da esquizofrenia; Impacto do funcionamento deficiente dos sintomas glutamatérgicos sobre os sistemas dopaminérgicos;

10 Vias-Chave do glutamato no cérebro e a hipótese de hipofunção dos receptores NMDA na Esquizofrenia Glutamato é neurotransmissor excitatório capaz excitar praticamente todos os neurônios do cérebro: Interruptor-mestre Via glutamatérgica age como freio para a via dopaminérgica mesolímbica Através interneurônio GABA (inibitório) Inibição da liberação de dopamina na via mesolímbica

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12 Hipofunção dos Receptores NMDA e sintomas negativos Esquizofrenia

13 Hipótese Neurodegenerativa da Esquizofrenia Estudos de neuroimagem dos cérebros esquizofrênicos: Sugere processo neurodegenerativo com perda progressiva de função neuronal Processos neurodegenerativos foram propostos: - Programação genética anormal da apoptose; - Degeneração de neurônios importantes; - Exposição pré-natal à toxinas; - Infecções ou desnutrição; - Excitotoxicidade;

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15 Fármacos Antipsicóticos Fármacos neurolépticos ou tranquilizantes maiores; Não são curativos e nem eliminam o transtorno crônico do pensamento: Diminui a Frequência e a intensidade das alucinações e ilusões O que torna um antipsicótico típico convencional? Primeiras drogas comprovadas como capazes de tratar esquizofrenia; Possui afinidade ao receptor D2 da dopamina: Inibidor competitivo via dopaminérgica mesolímbica Causam neurolepsia afetiva; retardo psicomotor, tranquilização emocional e indiferença Eficácia antipsicótica, mas contém efeitos colaterais: Diminui Sintomas positivos, mas bloqueia sistema de recompensa e prazer assim o Paciente fica apático, sem motivação, sem interesse social

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17 Antipsicóticos também bloqueiam receptores D2 na via dopaminérgica mesocortical

18 Sintomas Extrapiramidais e Discinesia Tardia Quando os receptores D2 são bloqueados na via dopaminérgica nigroestriada Pior ainda quando são bloqueados cronicamente

19 Elevação da Prolactina Receptores D2 na via dopaminérgica tuberoinfundibular também são bloqueados por antipsicóticos típicos; Faz elevar a concentração plasmática de prolactina: Secreção mamária e à amenorréia Dilema do Bloqueio dos Receptores D2 em todas as vias dopaminérgicas Delírios e alucinações são reduzidos ao se bloquearem os receptores D2 mesolímbicos;

20 Dilema do Bloqueio dos Receptores D2 em todas as vias dopaminérgicas A dúvida farmacológica aqui é o que fazer quando se deseja reduzir a dopamina na via dopaminérgica mesolímbica para tratar os sintomas positivos e simultaneamente aumentar a dopamina da via dopaminérgica mesocortical para tratar os sintomas negativos, deixando ainda inalterado o tônus muscular dopaminérgico nas vias nigroestriada e tuberoinfundibular, para evitar os efeitos colaterais?

21 Outras propriedades farmacológicas dos antipsicóticos típicos Bloqueio geralmente indesejado dos receptores de histamina-1: Causando ganho de peso e sonolência Bloqueio dos receptores α-1 adrenérgicos: Provocando efeitos cardiovasculares como hipotensão e sonolência O que torna um antipsicótico atípico? A partir de uma perspectiva clínica: Poucos efeitos extrapiramidais Ponto-de-vista farmacológico: Antagonistas da dopamina e serotonina; Antagonistas de D2 com dissociação rápida; Agonistas parciais de D2;

22 Agonistas parciais de serotonina; Receptores 5HT1A e 5HT2A têm ações opostas na regulação da liberação de dopamina Alguns receptores de serotonina têm grande influência sobre a liberação de dopamina

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24 Antipsicóticos atípicos reduzem os sintomas negativos em comparação com os típicos; Antipsicóticos Atípicos

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27 Clozapina (Leponex): Padrão ouro de eficácia na esquizofrenia; Age como antagonista da serotonina; Pois a clozapina pode demonstrar maior eficácia do que outros antipsicóticos atípicos; Único capaz de reduzir o risco de suicídio;

28 Tratamento Sintomas positivos: Antipsicóticos típicos; Se tudo falhar, pode-se considerar o uso de doses altas de primeira ou de segunda linha; Uma combinação como a potencialização de um tratamento de primeira linha com estabilizador de humor; Polifarmácia com dois antispicóticos (atípico e típico); Sintomas agressivos: Tanto antipsicóticos típicos ou atípicos podem reduzir esses sintomas; Sintomas negativos: Antipsicótico atípicos; Associar com antidepressivos para potencializar o antipsicótico atípico;

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