Introdução à Farmacologia do SNC. Farmacologia II Filipe Dalla

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1 Introdução à Farmacologia do SNC Farmacologia II Filipe Dalla

2 Introdução à Farmacologia das drogas do SNC

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4 Potencial de Membrana Todas as células possuem potencial de membrana: Potencial de membrana é a diferença de potencial elétrico entre a parte interna e externa da membrana plasmá9ca. Se existe uma diferença de CONCENTRAÇÃO através da membrana, e se existe UM CANAL para este íon, ele se difundirá até abngir um equilíbrio. A CÉLULA TAMBÉM PERMITE QUE OS OUTROS ÍONS COMO O Na + E Cl - TAMBÉM SE DIFUNDAM. PARA CADA ÍON EXISTE UM POTENCIAL DE EQUILÍBRIO E K = - 85mV E Na = +65mV E Cl = - 90mV E Ca =120mV

5 Na + K + Potencial de Membrana A CÉLULA EM REPOUSO É 100 X MAIS PERMEÁVEL AO K, SEUS CANAIS SÃO MAIS NUMEROSOS Na + Na + K + K + 2K + ATP 3Na + O Na + fica 10x mais concentrado do lado de fora O K + fica 35x mais concentrado do lado de dentro

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7 Introdução à Farmacologia das drogas do SNC O conjunto de todas as a9vidades desempenhadas pelo SN é baseada na a9vidade coordenada de bilhões de neurônios Dispostos em cadeias celulares de transmissão e processamento Impulsos nervosos: POTENCIAIS DE AÇÃO Variações de permeabilidade iônica da Membrana PlasmáBca

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9 AS CÉLULAS EXCITÁVEIS SÃO CAPAZES DE PERMITIR VARIAÇÃO RÁPIDAS NO SEU POTENCIAL DE MEMBRANA ISTO É POSSIVEL PELA PRESENÇA DE OUTROS CANAIS IÔNICOS NA MEMBRANA DESSAS CÉLULAS

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13 Introdução à Farmacologia das drogas do SNC LOCAL DE AÇÃO Receptores específicos Transmissão sinápbca

14 A SINAPSE syn juntos hapis unir Uma sinapse é um ponto no qual um neurônio encontra sua célula alvo (outro neurônio ou uma célula não neuronal). músculo cardíaco Elétricas músculo liso Sinapses células não excitáveis Químicas

15 SINAPSE QUÍMICA Elementos pré- sináp9cos Membrana pré- sinápbca Botões sinápbcos Vesículas sinápbcas Neuro- transmissores Fenda sináp9ca Elementos pós- sináp9cos Membrana pós- sinápbca Receptores

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18 EVENTOS DA NEUROTRANSMISSÃO SINÁPTICA

19 EVENTOS DA NEUROTRANSMISSÃO SINÁPTICA 1. Chegada do eshmulo na célula pré- sinápbca 2. Abertura dos canais de cálcio na membrana pré- sinápbca 3. Liberação dos neurotransmissores por exocitose na fenda sinápbca 4. Ligação dos neurotransmissores nos receptores na membrana pós- sinápbca 5. Remoção dos neurotransmissores

20 Quando o NT se liga ao receptor na membrana da célula pós- sinápbca é gerado: POTENCIAL PÓS SINÁPTICO INIBITÓRIO: PPSI QUANDO A CÉLULA ALVO É INIBIDA OU HIPERPOLARIZADA EXCITATÓRIO: PPSE QUANDO A CÉLULA ALVO É EXCITADA OU DESPOLARIZADA

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23 Célula excitável Despolarização: Influxo de cábons (Na + ) difusão simples Excitação do SNC Dor, frio, calor (Ex.: pimenta capsaicina) membrana celular passa a apresentar potencial inverso daquele encontrado nas condições de repouso da célula: Mais cargas posibvas no interior da célula e mais cargas negabvas no seu exterior. O potencial de membrana neste período: posibvo (algo em torno de +45 mv) Repolarizacão Repouso

24 Hiperpolarização: Influxo de ânions (Cl - ) Depressão do SNC Célula excitável Anestésicos, relaxantes musculares, álcool membrana celular passa a apresentar potencial mais forte daquele encontrado nas condições de repouso da célula: Mais cargas negabvas ainda no interior da célula Relaxantes musculares causam sonolência (carisoprodol Tandrilax) mas legislação não proíbe de dirigir após seu uso.

25 NEUROTRANSMISSOR - GABA

26 Introdução à Farmacologia das drogas do SNC Os receptores dos Neurotransmissores Membranas neuronais: 2 Bpos de canais Mecanismo de abertura/ fechamento Regulados por voltagem Regulados por ligantes

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29 Regulação celular via camp Metabolismo energético Divisão e diferenciação celular Transporte de íons proteínas contráteis no músculo liso EX: A liberação de camp devido a ativação dos receptores β Adrenérgico ativa proteína quinase Que faz com que aumente a lipólise; reduz a síntese de glicogênio e aumenta a degradação de glicogênico (convertido em glicose para abastecer contração muscular).

30 Locais de ação de drogas PraBcamente todas as drogas que atuam no SNC produzem seus efeitos ao modificar alguma etapa na transmissão sinápbca química. Pré sinápbcas Síntese, armazenamento, metabolismo, liberação de NT e degradação/recaptação. Pós sinápbcas: Receptor, canais iônicos, sistemas efetores

31 Introdução à Farmacologia das drogas do SNC Primeiras que foram descobertas Compostos mais amplamente ublizados LICITA X ILÍCITA úlbmos 30 anos: Avanços metodológicos Ação de droga a nível celular Canais iônicos Importância: Local de ação Compreensão da fisiologia do SNC (agonistas e antagonistas) Hipóteses fisiopatológicas (acabsia por anbpsicóbcos/ neurolépbcos - Haldol)

32 Local de ação drogas do SNC Modificação em alguma etapa da transmissão sináp9ca química Sele9vidade: NEUROFÁRMACOS interferem no processo de síntese, armazenamento, recaptação intraneuronal e intravesicular, biotransformação e liberação de neurotransmissores. NT diferem por grupos de neurônios e estão segregados em sistemas neuronais que executam funções amplamente dis9ntas no SNC Esta segregação proporciona uma poderosa abordagem farmacológica para análise da função do SNC e tratamento de condições patológicas

33 Funcionalmente o SNC Coordena os movimentos homeostábcos mantendo o equilíbrio interno de vários sistemas e regulando as funções vegetabvas Inicia, sustenta e interrompe comportamentos (alimentares, defensivos, sexuais) Possibilita funções caracterísbcas: raciocínio, julgamento, comunicação Para executar isso: Recebe informações de nervos periféricos Amplifica, filtra, decodifica, recodifica, analisa, sintebza, memoriza e reelabora Programa reações conscientes ou não

34 A organização morfofuncional do SNC Os sistemas neuronais podem ser classificados, em relação à sua estrutura de funcionamento: SISTEMAS HIERÁRQUICOS: SISTEMAS DIFUSOS (ou não- específicos):

35 A organização morfofuncional do SNC Sistemas hierárquicos: Percepção sensorial e controle motor Fibras mielinizadas (50m/s) Tipos celulares: NEURÔNIOS DE PROJEÇÃO PA rápidos e excitatórios Corpos celulares grandes e axônios longos com colaterais Levar informações ao longo de um trajeto específico CIRCUITO LOCAL: PA lento e inibitório Papel modulatório (Bpo feedback) Uma lesão em qualquer elo incapacita o sistema

36 A organização morfofuncional do SNC Sistemas difusos: Funções globais: sono, vigília, atenção, apebte, cognição Fibras não- mielinizadas (0,5m/s) Tipos celulares organizados em núcleos pequenos Axônios muito ramificados e apresentando alargamentos axonais (varicosidades) Neurotransmissores: NA, AD, DA, 5- HT, HA Uma lesão não incapacita o sistema

37 Os neurotransmissores do SNC GABA: É o mais importante NT inibitório das vias supra- espinhais do SNC Usado por 40% dos neurônios e 20-30% sinapses neuronais do SNC SinteBzado: glutamato Função: regular o tônus basal e responsividade neural cerebral Ação fisiológica 2 receptores: GABA A /GABA B

38 Os neurotransmissores do SNC GLICINA: É um neurotransmissor inibitório Interneurônios e motoneurônios espinhais Receptor ionotrópico Estricnina: bloqueio dos receptores de glicina - aumento da transmissão de sinais nervosos.

39 Os neurotransmissores do SNC Glutamato e Aspartato São neurotransmissores excitatórios Processamento de informações sensoriais, regulação da abvidade neuronal, sinaptogênese, plasbcidade sinápbca, memória e aprendizado. Fisiopatologia: Parkinson, Alzheimer, Epilepsia Receptores: Metabotrópicos (8); IONOTRÓPICOS (3) POS- SINÁPTICOS

40 Neurotransmissores centrais NDMA: N-metil D-Aspartato

41 Os neurotransmissores do SNC ACETILCOLINA Neurotransmissor clássico do SNP Primeiro idenbficado como NT central Síntese: aceblcoa e colina Sistema extremamente difuso e inerva a maioria das regiões cerebrais ( dos sistemas monoaminérgicos - poucos núcleos, projeções várias regiões) Receptores: M1- M5 (metabotrópicos) Mais abundante no SNC é o M1 Associado a memória, fenômenos cognibvos, controle central do equilíbrio hidrossalino CompromeBmento das vias colinérgicas centrais: Alzheimer, Parkinson...

42 Os neurotransmissores do SNC Catecolaminas Dopamina, NA, e AD Término da ação sinápbca: metabolização (MAO e COMT) e recaptação (anbdepressivos e cocaína) Síntese (Brosina captada é um processo acoplado ao seu uso: estabilidade da concentração Aumento da abvidade nervosa: aumento da síntese (feedforward) Auto- inibição: redução da síntese auto- receptores (feedback)

43 L-tirosina L-tirosina NA DOPA DOPAMINA NA NA Captação 2 Extra neuronal Captação 1 Neuronal Recaptação neuronal: Carreadores específicos transportam ativamente as catecolaminas para o interior dos neurônios, mesmo contra um gradiente de concentração (sódio dependente)

44 Dopamina O sistema dopaminérgico é mais circunscrito Receptores heterogêneos: D1- D5 Fenômenos comportamentais e motores Esquizofrenia: hiperabvidade Parkinson: deficiência DA

45 4 projeções principais da produção de DA CATECOLAMINAS: DA É um sistema muito circunscrito Receptores: 5 Bpos Disponibilidade da DA e receptor Funções fisiológicas: comportamento e motor

46 4 projeções principais da produção de DA Via nigroestriatal (75% de DA cerebral controle motor) Via mesolímbica (afeto, emoções, sintomas positivos) Via mesocortical (emoção, recompensa, sintomas negativos) Via tuberoinfundibular (secreção hormonal de prolactina)

47 Os neurotransmissores do SNC NORADRENALINA Localização: locus coeruleus Função Fisiológicas: integração funcional de várias regiões cerebrais às informações externas e vicerais produzidas; estados afetvos/humor; PA;analgesia.

48 Receptores: TODOS metabotrópicos Locus coeruleus: alfa 1 hiperpolarização Outros locais: aumento da esbmulação excitatória: alfa 1, 2 e beta 1

49 Neurotransmissores centrais Serotonina (5- HT) Grande distribuição de fibras pelo SNC a parbr dos núcleos da rafe

50 Neurotransmissores centrais Serotonina Grande distribuição de fibras pelo SNC a parbr dos núcleos da rafe SinteBzada localmente a parbr triptofano (essencial) 7 famílias de receptores difusamente Respostas: apebte, termorregulação, liberação hormonal, alucinações, sono/ vigília, dor, ansiedade Manipulação farmacológica da recaptação da 5- HT: importante estratégia no tratamento da depressão, ainda o carreador da 5- HT é o síbo de ação de diversos neurotóxicos como MDMA - ecstasy

51 De maneira geral, as drogas psicotrópicas agem facilitando (despolarização), ou inibindo (hiperpolarização) a neurotransmissão central

52 AnBdepressivos AnsiolíBcos AnBpsicóBcos Hipnoanalgésicos Favorecem a neurotransmissão serotoninérgica Farorecem a neurotransmissão GABAérgica Dificultam a neurotransmissão dopaminérgica ABvam as Vias Descendentes Inibitórias ou Bloqueiam as Vias Ascendentes da Dor

53 Agentes anbdepressivos: Sinônimos: BmolépBcos Definição: que aliviam os sintomas depressivos. Ex: inib. da monoamina oxidase e anbdep. tricíclicos. EsBmulantes psicomotores: Sinônimo: psicoesbmulantes Definição: drogas que produzem vigília e euforia Ex: anfetamina, cocaína e cafeína. Drogas psicomimébcas: Sinônimos: alucinógenos, drogas psicodislépbcas. Definição: drogas que causam distúrbios da percepção (aluc. Visuais) e do comportamento. Ex: dimeblamida do ác lisérgico (LSD), mescalina e fenciclidina.

54 Fixação Quais os principais NT s do SNC? Separe os inibitórios e os excitatórios. Comente a despolarização e a hiperpolarização. Cite algumas ações funcionais do SNC. Quais os dois Bpos de receptores conhecidos? Explique como funcionam e a diferença entre eles.