Farmacologia dos inibidores da secreção gástrica, procinéticos e antieméticos

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1 Farmacologia dos inibidores da secreção gástrica, procinéticos e antieméticos Professor Cleverton Lima 2014

2 Objetivos da aula Discutir as principais classes de fármacos disponíveis e suas principais indicações; Relação entre estrutura e atividade biológica; Mecanismos de ação;

3 Fisiologia do TGI Estômago Início da digestão de proteínas; Continuação da digestão de carboidratos; Secreção do suco gástrico. Água, HCl, Sais Inorgânicos, Enzimas. ph = 2,0

4 Fisiologia do TGI Estômago Muco; Bicarbonato; ph = 7,0.

5 Fisiologia da Secreção Gástrica

6 Doenças Ácido-Pépticas Doença por refluxo gastroesofágico; Doenças Ulcerosa Péptica: 1. Infecção por Helicobacter pylori; 2. Úlceras relacionadas com AINES; 3. Ulceras relacionas com estresse; 4. Síndrome de Zollinger-Ellison;

7 Farmacoterapia Classes Terapêuticas Fármacos que inibem a secreção ácida: - Antagonistas dos receptores H 2; - Inibidores da bomba de prótons; Fármacos que neutralizam o ácido: Antiácidos; Fármacos citoprotetores: - Análogos da prostaglandina; - Bismuto; - Sucrafalto.

8 Inibidores da Secreção Ácida Antagonistas H 2

9 Inibidores da Secreção Ácida Mecanismo de Ação Antagonistas H 2 Inibem a secreção de ácido pela competição reversível com os receptores H2 presentes na membrana basolateral das células parietais; Inibe a secreção ácida induzida pela histamina e gastrina. Reduz a secreção ácida induzida pela acetilcolina Reduz o volume gástrico e a secreção de pepsina.

10 Inibidores da Secreção Ácida Antagonistas H 2 Relação Estrutura X Atividade

11 Inibidores da Secreção Ácida Antagonistas H 2 Farmacocinética:

12 Inibidores da Secreção Ácida Inibidores da bomba de prótons São os mais eficazes supressores da secreção ácida gástrica e os mais empregados Inibem a produção de ácido clorídrico e, portanto, aumentam o ph do estômago que atinge valores de 5.0. Vantagens: - inibição mais potente da secreção - posologia 1X dia - poucos efeitos colaterais Desvantagem: - interação com absorção de outros fármacos

13 Inibidores da Secreção Ácida Mecanismo de Ação Inibidores da bomba de prótons Inibição Irreversível da H +, K + ATPase. Inibem a secreção ácida tanto basal quanto estimulada. Representantes: -Omeprazol -Lansoprazol -Pantoprazol -Raberprazol -Esomeprazol

14 Inibidores da Secreção Ácida Mecanismo de Ação Inibidores da bomba de prótons

15 Inibidores da Secreção Ácida Inibidores da bomba de prótons Mecanismo de Ação Dentro dos canalículos, devido ao alto conteúdo ácido, o fármaco é modificado estruturalmente, sendo convertido na sua forma ativa sulfenamida, seguindo a ligação aos resíduos de cisteína da bomba de próton.

16 Inibidores da Secreção Ácida Inibidores da bomba de prótons Preparações Intravenosas (sal sódico): Pantoprazol mais estável em meio ácido: 80 mg 1h efeito Antagonistas H2 são preferidos

17 Inibidores da Secreção Ácida Inibidores da bomba de prótons Farmacocinética: Metabolismo Hepático CYP2C19 e CYP3A4 Efeitos Adversos -Reduz absorção de vitamina B12; - Hipergastrinemia; - Hipersecreção de rebote;

18 Inibidores da Secreção Ácida Indicação Clínica - Terapia do refluxo gastroesofágico - Úlcera Péptica: - Úlceras relacionadas com estresse ou AINES - Infecção por Helicobacter pylori

19 4- ANTIÁCIDOS Outros fármacos

20 Farmacologia dos antieméticos Motilidade gastrintestinal; Sistema nervoso entérico (SNE); Colinérgicos; Dopaminérgico; Histaminérgico; Serotoninérgico; Êmese

21 Farmacologia dos antieméticos Náuseas e vômitos: Êmese Pré-ejeção Relaxamento gástrico e retroperistalse; Ânsia de vômito Ação rítmica de músculos respiratórios; Ejeção Contração vigorosa dos músculos abdominais e relaxamento do esfíncter esofágico; Vômito: Mesencéfalo-tronco cerebral (Medula ou bulbo)

22 Farmacologia dos antieméticos e procinéticos Êmese

23 Farmacologia dos antieméticos Êmese Náuseas e vômitos pós-operatório; Cinetose (Alterações vestibulococleares); Quimioterapia;

24 Farmacologia dos antieméticos Anti-eméticos

25 Farmacologia dos antieméticos Antagonistas do receptor 5-HT3

26 Farmacologia dos antieméticos Antagonistas do receptor 5-HT3 Representantes: Ondansetrona, Granisetron, Dolasetron. Mecanismo de ação: inibem o receptor 5-HT3 periféricos das vias aferentes vagais, e centrais na zona de gatilho quimiorreceptora.

27 Farmacologia dos antieméticos Antagonistas do receptor 5-HT3 Uso clínico: Quimioterapia, náusea e vômitos pós-operatória, náusea por irritação do TGI; Efeitos colaterais: tontura, cefaléia, constipação (aumento do tempo de trânsito intestinal), tontura, disrritmias, prolongamento do intervalo QT..

28 Farmacologia dos antieméticos Antagonistas do receptor H1 Os receptores H1são constituídos por proteínas integrais transmembrana com sete hélices alfa, e pertencem à família dos receptores rodopsina like acoplados à proteína ligada ao nucleotídeo guanina (proteína G), especificamente a Gq ou Gq/11; A proteína G é responsável pela transdução do sinal na célula através da ativação de mediadores intracelulares. No caso dos receptores histamínicos, a proteína G ativa a fosfolipase C, que hidroliza o fosfaditilinositol em diacilglicerol e inositol trifosfato que, por sua vez, ativam a fosfoquinase, auxiliam na fosforilação de proteínas e ativam canais de Ca++ do retículo endoplasmático levando a diversas alterações na atividade e metabolismo celular. Os receptores H1 são expressos nas membranas celulares da musculatura lisa, endotélio, miocárdio e SNC. A liberação endógena de histamina segue o ritmo circadiano e auxilia a manutenção do estado de vigília.

29 Farmacologia dos antieméticos Antagonistas do receptor H1 Mecanismo de ação: antagonista competitivo reversível dos receptores histamínicos H1, também apresentam importante atividade antimuscarínica, antiserotoninérgica e discreto efeito de anestésico local. Uso clínico: antialérgico (rinite, asma), tratamento de prurido por urticária, profilaxia ou tratamento de náuseas e vômitos, especialmente nos casos desencadeado por estímulos vestibulococleares (seu efeito anticolinérgico inibe a ação da acetilcolina como neurotransmissor no n. vestibulococlear) ou por opióide. Efeitos colaterais: Sedação: a ativação dos receptores histamínicos mantém o estado de alerta do SNC por estimular o fechamento dos canais de K+, mantendo o potencial de membrana mais próximo do seu limiar de despolarização. Os anti-histamícos, especialmente os de 1a geração, inibem esse processo e levam à sedação. Xerostomia, retenção urinária e visão borrada: efeito antimuscarínico dos antihistamínicos; Hipotensão ortostática: possível bloqueio alfa adrenérgico.

30 Farmacologia dos antieméticos Antagonistas do receptor H1

31 Farmacologia dos antieméticos Anticolinérgicos

32 Farmacologia dos antieméticos Antagonistas Dopaminérgicos Representantes: - Benzamidas: Domperidona e Metoclopramida; - Butirofenos: Haloperidol; - Fenotiazinas: Clorpromazina e Flufenazina. Mecanismo de Ação: Inibição dos receptores D2 da zona de gatilho quimiorreceptora, ação prócinéticos e aumento da pressão do esfincter esofágico inferior.

33 Farmacologia dos antieméticos Antagonistas Dopaminérgicos Efeitos colaterais: Sintomas extrapiramidais, porém possuem alto índice terapêutico, portanto seguros. Prolongamento do QT por alterações nos canais iônicos (K+) miocárdicos ocasionando alterações de repolarização ventriculares com possível taquicardia ventricular polimórfica. Pacientes com outros fatores de risco para prolongamento do QT devem ser observados ECG continuamente (sexo feminino, idoso, alteração eletrolítica prévia, bradicardia, insuficiência cardíaca, síndromes do QT longo). Droperidol bloqueia receptores alfa adrenérgicos e pode ocasionar quedas nos níveis pressóricos e redução do fluxo sangüíneo cerebral, sem alteração na taxa metabólica cerebral. Haloperidol não causa efeitos alfa adrenérgicos. Fenotiazídicos: Síndrome neuroléptica maligna (homem jovem, desidratação): hipertermia, hipertonia de musculo esquelético, instabilidade autonômica, flutuação do nível de consciência. * Não causam depressão ventilatoria.

34 Farmacologia dos antieméticos Uso clínico

35 Farmacologia dos antieméticos Outros Antieméticos Agonistas CB1: Dronabinol (Marinol) Corticosteróides: Eficaz no tratamento do vômito induzido por opióide; Benzodiazepinas Antagonistas NK1 Propofol: Redução da liberação de serotonina na zona do gatilho

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