Sinalização Celular. Por que sinalizar?

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1 Comunicação Celular

2 Sinalização Celular Por que sinalizar?

3 Sinalização Celular Quando sinalizar?

4 Sinalização Celular Como sinalizar?

5 Sinalização Celular Onde sinalizar?

6 Relevância Biológica Alteração no Metabolismo (Ex: Gliconeogênese) Alteração no padrão de expressão gênica (Ex: Diferenciação Celular) Alterações Estruturais (Ex: Contração Muscular) Manutenção do Estado Funcional (Ex: Fatores de Sobrevida) Migração (Ex: Diapedese) Regulação da Divisão Celular (Ex: Controle de Populações Celulares) Fertilização (Ex: Ativação do Metabolismo do Gameta Feminino) Desenvolvimento (Ex: Morfogênese) Ação de Medicamentos (Ex: Interação à Fármaco x Alvo Molecular)

7 Formas de Sinalização Formas de Sinalização Celular Dependente de Contato Parácrina Autócrina Sináptica Endócrina ex: Integrinas e Selectinas ex: Junções Comunicantes UFPB

8 Formas de Sinalização Formas de Sinalização Celular Dependente de Contato Parácrina Autócrina Sináptica Endócrina ex: Histamina, Citocinas

9 Formas de Sinalização Formas de Sinalização Celular Dependente de Contato Parácrina Autócrina Sináptica Endócrina ex: IL-2

10 Formas de Sinalização Formas de Sinalização Celular Dependente de Contato Autócrina Parácrina Sináptica Endócrina

11 Formas de Sinalização Formas de Sinalização Celular Dependente de Contato Parácrina Autócrina Sináptica Endócrina

12 Sinalização Celular Quem responde ao estímulo?

13 Especificidade

14 As respostas são sempre as mesmas para um mesmo sinal?

15 Especialização e Resposta Celular

16 Uma coisa de cada vez Tudo ao mesmo tempo agora

17 Sinais Múltiplos UFPB

18 Receptores Celulares

19 Receptores Celulares Receptores de Superfície Celular Receptores Intracelulares

20 Receptores Intracelulares Fatores de Transcrição. Domínio de ligação ao Ligante. Proteína Inibitória. Domínio de Ligação ao DNA. Domínio de Ativação da Transcrição Receptores intracelulares

21 ex: Cortisol e Testosterona Receptores Intracelulares

22 Receptores de Superfície Ligante Receptores Proteínas da Cascata Segundo Mensageiros Proteínas Alvo Resposta Celular

23 Via de Transdução de Sinal Recepção Transdução Resposta

24 Amplificação do Sinal Proteínas da Cascata de Sinalização Segundo Mensageiros

25 Segundo Mensageiros Íons. Cálcio Carboidratos. Trifosfato de Inositol (IP3) Lipídeos. Diacilglicerol (DAG). Ceramida. Eicosanóides (Prostaciclinas, tromboxanos, leucotrienos e lipoxonas) Nucleotídeos Cíclicos. AMPc. GMPc

26 Velocidade da Resposta Resposta Imediata (alteração da função protéica) Resposta Lenta (alteração da expressão gênica)

27 Dessensibilização Internalização do Receptor Down-Regulation do Receptor Inativação do Receptor Inativação de Proteínas da Via de Sinalização Presença de Proteínas Inibitórias

28

29 Receptores de Superfície

30 Receptores Acoplados à Canais Iônicos

31 Receptores Acoplados à Proteína G A Maior família de receptores de superfície 7 domínios α-hélice transmembrana Células olfatórias = 500 a 1000 receptores acoplados à PTN G distintos

32 Ativação da Proteína G Proteína G Proteína Integral Trimérica Difosfato e Trifosfato de Guanosina Ativação Ligação do Ligante ao Receptor Interação do Receptor com a PTN G Troca de GDP por GTP na subunidade α Dissociação de Gα e Gβγ Difusão das subunidades no plano da membrana Ativação dos alvos moleculares UFPB

33 Inativação da Proteína G Gα = GTPase

34 Alvos Moleculares da Proteína G Canais Iônicos. Canais de Potássio em células musculares cardíacas Enzimas. Ciclase de Adenilil (Adenilato Ciclase). Converte ATP em AMPc. Fosfolipase C. Fosfatidilinositol à Diacilglicerol (DAG) + Inositol 1, 4, 5-Trifosfato (IP 3 )

35 Canais Iônicos Regulados pela Proteína G Acetilcolina (Ligante) Gβγ promove a abertura dos canais de K +. Diminuição da Amplitude da Contração

36 Ativação da Ciclase de Adenilil Adenilil Ciclase. Proteína Integral Transmembrana Fosfodiesterase AMPc - Segundo Mensageiro

37 Ativação da Proteína Cinase A Proteína Cinase A (PKA) Ativada pelo AMPc Subunidades Regulatórias e Subunidades Catalíticas Fosforilação do CREB. Transcrição Gênica UFPB

38 Ativação da Fosfolipase C IP 3 DAG [Ca 2+ ] citosol Proteína Cinase C (PKC) Complexo Ca2+-Calmodulina

39 Ca 2+ e Resposta Celular Complexo Ca 2+ -Calmodulina (Ativação de Cinases e Fosfatases) Proteínas Cinases Dependentes de Cálcio CaM Cinase - Serina-Treonina Cinases. Cinase da Cadeia Leve da Miosina (Contração Musculatura Lisa). Fosforilase Cinase (Degradação do Glicogênio) UFPB

40 Respostas Celulares RESPOSTAS CELULARES MEDIADAS POR FOSFOLIPÍDEO DE INOSITOL TECIDO-ALVO MOLÉCULA SINALIZADORA RESPOSTA PRINCIPAL FÍGADO VASOPRESINA DEGRADAÇÃO DE GLICOGÊNIO PÂNCREAS ACETILCOLINA SECREÇÃO DE AMILASE MÚSCULO LISO ACETILCOLINA CONTRAÇÃO PLAQUETAS TROMBINA AGREGAÇÃO DBM UFPB

41 Receptores Associados a Enzimas Receptores Tirosina-Cinase Receptores Associados à Tirosina-Cinase Receptores Tipo Tirosina-Fosfatase Receptores Serina-Treonina-Cinase Receptores Guanilil-Ciclase Receptores Histidina-Cinase

42 Receptores Tirosina-Cinase Ligantes Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) Fator de Crescimento Derivado de Plaqueta (PDGF) Fator de Crescimento de Fibroblastos (FGF) Fator de Crescimento Neuronal (NGF) Fator Estimulador de Colônia de Macrófagos (M-CSF) Insulina

43 Receptores Tirosina-Cinase

44 Ativação dos Receptores Tirosina-Cinase Dimerização Autofosforilação Recrutamento e Ativação de Proteínas Citoplasmáticas

45 Ativação da Proteína Ras Ras. Proteína Integral da Membrana. GTPase Monomérica. Resposta Proliferativa e Diferenciação Celular. Mutação em diversos tumores humanos (~ 30%)

46 Ativação da Proteína Ras

47 Ativação da Proteína Ras Raf Mek MAPK Erk JNK p38 Erk

48 Domínio SH2

49 Domínio SH2

50 Receptores Associados a Tirosina-Cinase Família de Receptores da Citocina PROTEÍNAS SINALIZADORAS QUE ATUAM EM RECEPTORES DA FAMÍLIA DAS CITOCINAS LIGANTE INTERFERON-γ INTERFERON-α PROLACTINA GH ERITROPOEITINA ALGUMAS RESPOSTA ATIVAÇÃO DE MACRÓFAGOS RESISTÊNCIA CELULAR À INFECÇÃO VIRAL ESTIMULA A PRODUÇÃO DE LEITE ESTÍMULO AO CRESCIMENTO VIA IGF-1 ESTIMULA A PRODUÇÃO DE ERITRÓCITOS

51 Receptores Associados a Tirosina-Cinase Via de Sinalização JAK-STAT Dimerização Fosforilação Cruzada Fosforilação do Receptor Recrutamento da STAT Fosforilação da STAT Dimerização da STAT Ativação da Expressão Gênica. JAK (Janus kinase). STAT (signal transducers and activators of transcription)

52 Receptores com Atividade Fosfatase Protótipo: Receptor CD45. Domínios D1 = Atividade Fosfatase D2 = Dobramento e Recrutamento do Substrato

53 Receptores com Atividade Fosfatase Protótipo: Receptor CD45

54 Interconectividade

55 Interconectividade

56 Interconectividade Ativação de Linfócito T UFPB

57 Dúvidas?

58 Cerveja!

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