Do agonismo inverso à Farmacologia Paradoxal

Transcrição

1 Do agonismo inverso à Farmacologia Paradoxal Luís Santos, Nilma Harilal e Ricardo Viais Farmacologia Molecular e Celular Mestrado em Bioquímica 5 de Junho de 2012

2 O que é a Farmacologia Paradoxal? Observações de que a administração crónica de certos fármacos revelava um efeito biológico contrário ao originada pela administração aguda dos mesmos. Poderemos recorrer a este Kpo de abordagem no desenvolvimento de novas terapêukcas?

3 O que é a Farmacologia Paradoxal? PhD Richard A. Bond University of Huston

4 O que é a Farmacologia Paradoxal? Can exacerbakng a disease make use of the body s compensatory and redundant mechanisms to achieve a beneficial long- term response? (Bond, 2001) PhD Richard A. Bond University of Huston We exercise, we diet, we save money and we discipline, all to a degree of short- term discomfort for a longer- term gain. Perhaps medicine in general, and pharmacology specially, should examine a strategy that works in so many other areas of our live? (Bond, 2001)

5 Agonismo, Antagonismo e Agonismo Inverso Agonista Afinidade para o Receptor Eficácia: Resposta Farmacológica Antagonista Afinidade para o Receptor Eficácia

6 Agonismo, Antagonismo e Agonismo Inverso Estado consktukvamente ackvo Sinalização celular na ausência de Ligação de Agonista Receptores δ opióides acoplados à proteína G

7 Agonismo, Antagonismo e Agonismo Inverso 2 Kpos de antagonistas compekkvos: SEM acqvidade intrínseca AcKvidade intrínseca NEGATIVA Receptores δ opióides acoplados à proteína G Antagonistas Nega-vos Agonistas Inversos

8 Agonismo, Antagonismo e Agonismo Inverso Pesquisa Bibliográfica em 106 arkgos: avaliação da acqvidade de 380 antagonistas em 73 receptores acoplados à proteína G 85% dos compostos Qnham propriedades de agonista inverso

9 Antagonismo vs Agonismo Inverso Não produz qualquer efeito na ausência de agonista Capaz de reduzir a eficácia para valores abaixo da baseline Capaz de desackvar receptores consktukvamente ackvos na ausência de agonista

10 Agonista vs Agonista Inverso: Efeitos Crónicos e Agudos Tipo de Administração Agonistas Agonistas inversos Aguda Aumento da Sinalização Redução da Sinalização Crónica Dessensibilização?Aumento da Sinalização?

11 Insuficiência Cardíaca CongesKva: um exemplo Paradoxal

12 Fisiologia Cardíaca Débito Cardíaco = Frequência X Volume Sistólico Disparo de fibras simpákcas Libertação Noradrenalina AcKvação receptores adrenérgicos β 1 Efeito Inotrópico PosiKvo Efeito Cronotrópico PosiKvo

13 Fisiologia Cardíaca Disparo de fibras parassimpákcas Libertação de AceKlcolina AcKvação receptores muscarínicos M 2 Efeito Cronotrópico NegaKvo

14 Insuficiência Cardíaca ü Síndrome que consiste na incapacidade do coração dar resposta às necessidades circulatórias do organismo. ü Pode ser aguda ou congesqva. ü Enfarte CAUSAS ü Hipertensão SINTOMAS ü Taquicardia ü Rápida Fadiga ü Falta de ar, edema pulmonar ü Cardiomegalia

15 Insuficiência Cardíaca: Mecanismos Compensatórios Mecanismos Compensatórios provocados pela Insuficiência Cardíaca CongesQva (ICG) Hipertrofia Miocárdica Aumentos sistema angiotensina- aldosterona Aumento disparo SN simpákco

16 Insuficiência Cardíaca: Mecanismos Compensatórios Aumento disparo SN simpákco Curto Prazo Longo Prazo ü Aumento do Poder ContrácKl ü Diminuição da Densidade de Receptores β 1 ü Dessensibilização Diminuição Capacidade ContrácKl

17 Insuficiência Cardíaca: Tratamento com agonistas- β Administração de agentes inotrópicos posikvos que actuam ao nível da via de sinalização dos receptores β- adrenérgicos: ü Agonistas β ü Inibidores das Fosfodiesterases do Kpo 3 (PDE3) CURTO Prazo ü Alívio dos Sintomas ü Aumento da ContracKlidade LONGO Prazo ü Aumento da Mortalidade e Morbilidade

18 Insuficiência Cardíaca: Tratamento com agonistas- β (exemplos) ü Curto Prazo à Performance cardíaca melhorada ü Após 96 horas 32% da melhoria é perdida Xamoterol A longo prazo: ü Desenvolvimento de Tolerância ü Aumento Mortalidade Pirbuterol e Prenalterol Administração de agonistas- β: ü Úteis numa crise aguda ü Nefastos a longo prazo

19 Insuficiência Cardíaca: Tratamento com bloqueadores- β Tradicionalmente, uqlização de bloqueadores- β altamente contraindicada para tratamento da Insuficiência Cardíaca Finn Waagstein (1975) 1º estudo clínico envolvendo bloqueadores- β 6 indivíduos (proctolol) + 1 indivíduo (alprenolol) 6 a 12 meses Melhoria da Função Cardíaca e Diminuição do tamanho do Coração Swedberg (1998) Ensaios clínicos em grande escala Melhoria das Funções Ventriculares e da Mortalidade a longo Prazo 1997 Aprovação pela FDA do primeiro bloqueador- β para tratamento da Insuficiência Cardíaca CongesQva Carvedilol

20 Tratamento com bloqueadores- β Agonistas Inversos vs Antagonistas Bloqueadores- β Agonistas Inversos Ex. carvedilol, metoprolol e bisoprolol Antagonistas Neutros Ex. bucindolol Redução da Mortalidade e N.º de Hospitalizações a longo prazo Sem efeitos clínicos relevantes Prevenção da Hipertrofia do Miocárdio

21 Asma: Procura de novas terapias paradoxais 235 milhões de pessoas Doença crónica mais comum em crianças

22 Asma: Procura de novas terapias paradoxais Inflamação e obstrucção recorrente e reversível das vias aéreas Hiper- reackvidade brônquica ü Ar frio ü Irritantes químicos Resposta a esumulos irritantes ü Exercício ü Poluentes atmosféricos ü Alergénios

23 Asma: Como, onde e porquê?

24 Asma: Como, onde e porquê? Reacção Imunológica mediada por IgE Ligação alergénio a células dendríqcas/linfócitos T CD4+ Formação de linfócitos Th0 - > Th2 helper Libertação de citocinas

25 Asma: Como, onde e porquê? Reacção Imunológica mediada por IgE Libertação de citocinas Produção de IgE AcQvação de eosinófilos Expressão de receptores IgE em mastócitos e eosinófilos

26 Asma: Como, onde e porquê? Reacção Imunológica mediada por IgE Libertação de citocinas AcQvação de eosinófilos Produção de IgE Expressão de receptores IgE em mastócitos e eosinófilos Libertação de mediadores histamina, leucotrienos, prostaglandinas Contracção do músculo liso - broncoconstricção

27 Asma: Tratamento convencional Broncodilatadores AnQ- inflamatórios Receptores Adrenérgicos (SN SimpáKco) Receptores Colinérgicos (SN ParassimpáQco) α β1 e β2

28 Asma: Tratamento convencional Broncodilatadores Receptores Adrenérgicos (SN SimpáKco) β2 ü Relaxamento Agonistas

29 Asma: Tratamento convencional Broncodilatadores Receptores Adrenérgicos (SN SimpáKco) Δt β2 ü Relaxamento Efeito contrário: Hiper- reacqvidade brônquica Agonistas

30 Asma: Mecanismo relaxante AcQvação da proteína G Aumento do camp AcQvação de PK- dependentes de camp Inibição de canais de Ca 2+ Diminuição [Ca 2+ ] RELAXAMENTO Inibição da cinase da cadeia leve de miosina

31 Asma: Tratamento convencional Broncodilatadores Receptores Adrenérgicos (SN SimpáKco) ü SABA short acqng β2- adrenoreceptor agonists ü LABA e ultra- LABA long acqng β-adrenoreceptor agonists Δt β2 ü Relaxamento Efeito contrário: Hiper- reacqvidade brônquica Agonistas

32 Asma: Procura de novas terapias paradoxais Bloqueadores-β Nadolol Bisoprolol Aguardar aprovação da FDA Diminuição da sinalização a curto- prazo Aumento a longo- prazo Actuação em vias não- canónicas Via das MAP- cinases (βarrestina)

33 Asma: Procura de novas terapias paradoxais Bloqueadores-β Actuação em vias não- canónicas Via das MAP- cinases (βarrestina)

34 Conclusões Efeitos a CURTO PRAZO Efeitos a LONGO PRAZO Actuação em vias não canónicas Mecanismos compensatórios Alteração da expressão de receptores Estudo dos mecanismos envolvidos e ensaios clínicos de longa duração

35 Do Agonismo Inverso à Farmacologia Paradoxal DAQUI A 38 DIAS!!