FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA ASMA

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1 FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA ASMA Prof. Hélder Mauad ASMA Clinicamente caracteriza-se por: Episódios recorrentes de tosse Dispnéia Sensação de constrição no tórax Sibilos 1

2 ASMA LEVE Os sintomas só aparecem em certas ocasiões: Após a exposição à alérgenos ou certos poluentes Em consequência do exercício físico ou após infecção viral de vias aéreas superiores ASMA GRAVE Estão associadas a ataques frequentes de dispnéia com sibilos (sobretudo à noite) Ocorre limitação crônica da atividade 2

3 TERAPIA DA ASMA ASMA Agentes de alívio à curto prazo Agentes de controle à longo prazo 3

4 VOLUME EXPIRATÓRIO FORÇADO EM 1 SEGUNDO (VEF 1 ) 4

5 5

6 MODELO IMUNOLÓGICO CLÁSSICO 6

7 MECANISMO DE RESPOSTA À IRRITANTES INALADOS FARMACOLOGIA BÁSICA ASMA FÁRMACOS DE ALÍVIO ou broncodilatadores FÁRMACOS DE CONTROLE ou antiinflamatórios AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS CORTICOSTERÓIDES INALADOS * Fármacos mais utilizados 7

8 Considerações Gerais Medicamentos podem ser administrados aos asmáticos por três vias: Oral Por injeção Por inalação 8

9 Considerações Gerais Justificativas para o uso: Beta-agonistas por via inalatória tem maior eficácia e rapidez de ação para alívio dos sintomas Corticosteróides inalados têm melhor relação eficácia/efeitos adversos Principal dificuldade: Nº crescente de dispositivos e preparações causam dificuldade para os não-especialistas Dispositivo Ideal Pequena deposição na orofaringe Ser simples Portátil Durável Baixo custo 9

10 Deposição do Aerossol Impactação: Partícula em movimento que encontra uma barreira (ex: orofaringe, bifurcação da via aérea) Sedimentação: Deposição da partícula suspensa dentro da via aérea durante a sustentação da respiração Carga eletrostática: Atração do aerossol por superfícies como espaçadores Tipos de Dispositivos Nebulizadores Jato Ultra-sônicos Inaladores pressurizados com doses medidas (Nebulímetros pressurizados, sprays ou bombinhas) com ou sem espaçador acoplado Inaladores de pó seco (aerolizer, turbohaler, acuhaler ou diskus, e pulvival) 10

11 Nebulímetros Pressurizados (NEPs) Dispositivos mais usados Droga fica armazenada em seu reservatório sob alta pressão Com técnica adequada: 10% da droga se deposita nos pulmões 80% na orofaringe absorvida pelo trato GI Aumento dos efeitos adversos dos corticosteróides, tanto locais quanto sistêmicos Técnica que exige coordenação para o correto uso Nebulímetros Pressurizados (NEPs) Técnica correta: 1. Agitar vigorosamente 2. Retirar a tampa 3. Situar a dois dedos da boca em posição vertical com bocal para baixo 4. Expirar até o final 5. Iniciar a respiração lenta e acionar 6. Manter inspiração até capacidade pulmonar total 7. Sustentar a respiração por 10 segundos 8. Soltar o ar 9. Repetir após seg 11

12 12

13 Nebulímetros Pressurizados (NEPs) Espaçadores Funções: Eliminar a necessidade de coordenar o disparo com a inalação do aerossol Remoção seletiva de partículas não-respiráveis Reduzem a velocidade dos sprays e a impactação na orofaringe Diminui o impacto do freon frio na orofaringe e o gosto amargo de algumas preparações 13

14 NEP com espaçador de grande volume Espaçadores Produto final: Aerossol mais fino,mais lento e mais respirável 14

15 Espaçadores Deposição da droga NEP sem espaçador NEP com espaçador 15

16 Espaçadores Indicações Facilitar a técnica de uso Crianças e idosos Reduzir a tosse em pacientes com vias aéreas hipersensíveis Possibilitar uso de nebulímetros nas crises de asma em substituição aos nebulizadores de jato Reduzir a deposição orofaríngea dos corticóides Espaçadores 16

17 Inaladores de pó seco Atuam pela respiração, sem a necessidade de sincronismo inalação-disparo Dependente da criação de fluxo turbulento (30 120L/min) Inaladores de pó seco Problemas: Umidade com aglomeração do pó Eficácia reduzida se o paciente expira no dispositivo antes de inspirar Alguns necessitam de altos fluxos inspiratórios Aditivos podem gerar tosse e irritação Paciente pode não perceber que fez a inalação 17

18 Inaladores de pó seco Instruções: 1. Remova a tampa do IPS 2. Carregar a dose conforme as instruções de cada dispositivo 3. Inserir a peça bucal na boca e cerrar firmemente os lábios em torno 4. Inalar rapidamente 5. Sustentar a respiração por 10s OBS: Se houver corticóide na composição, lavar a boca após o uso Inaladores de pó seco Tipos: 1. Turbuhaler 2. Diskhaler 3. Aerolizer 4. Acuhaler (diskus) 5. Pulvinal 18

19 Inaladores de pó seco 19

20 FARMACOLOGIA BÁSICA ASMA FÁRMACOS DE ALÍVIO ou broncodilatadores FÁRMACOS DE CONTROLE ou antiinflamatórios AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS CORTICOSTERÓIDES INALADOS * Fármacos mais utilizados 20

21 1 - AGENTES SIMPATICOMIMÉTICOS farmacologia básica AÇÕES FARMACOLÓGICAS: Relaxam o músculo liso das vias aéreas Inibem a liberação de algumas substâncias broncoconstritoras dos mastócitos Podem inibir o extravasamento microvascular e aumentar o transporte mucociliar ( atividade ciliar ou afetando a composição das secreções mucosas) Não há inervação simpática significativa para o músculo liso das vias aéreas, mas existem receptores adrenérgicos Efeitos Adversos: Taquicardia e tremores da musculatura esquelética 21

22 FÁRMACOS UTILIZADOS OUTROS: Adrenalina Efedrina farmacologia básica FÁRMACOS UTILIZADOS: ADRENALINA: broncodilatador eficaz e de ação rápida por via SC ou inalada (microaerossol em aplicador pressurizado) Obtêm-se broncodilatação máxima 15 min. após a inalação (duração de minutos) Desvantagens: atua em adrenoceptores β 1 e β 2 taquicardia, arritmias e agravamento da angina de peito. Atualmente é raramente prescrita. 22

23 farmacologia básica EFEDRINA: Introduzida na medicina ocidental em 1924 Tem maior duração de ação que a adrenalina Pode ser administrada por VO Efeitos centrais mais pronunciados e potência muito menor Atualmente é raramente utilizado no tto. da asma ISOPROTERENOL: Potente broncodilatador Inalado na forma de microaerossol pressurizado Produz broncodilatação máxima em 5 min. (duração da ação: min.) Reino Unido: observou-se taxa de mortalidade da asma. Em 1960 foi atribuída arritmias cardíacas pelo uso de altas doses. Ainda há controvérsia. AGONISTAS β 2 -SELETIVOS: Atualmente são amplamente utilizados no tto. da asma São eficazes após inalação (< toxicidade sistêmica) ou VO Apresentam longa duração e boa seletividade β 2 farmacologia básica FÁRMACOS: ALBUTEROL 1,2,3, LEVALBUTEROL 2, BITOLTEROL 2, TERBUTALINA 1,2,4, METAPROTERENOL 1,2 e PIRBUTEROL 1 Broncodilatação máxima é obtida em 30 min. (duração da ação: 3-4 h.) EFEITOS ADVERSOS: tremor da musculatura esquelética, nervosismo e fraqueza. NOVA GERAÇÃO DE FÁRMACOS F de AÇÃO A PROLONGADA: SALMETEROL e FORMOTEROL. São seletivos para adrenoceptores β 2 Duração de ação: 12 h ou mais. ( lipossolubilidade, fixação à moleculas de ancoragem na vizinhança dos adrenoreceptores = funciona como depósito de liberação lenta) Podem interagir com corticosteróides inalados = MELHORAM O CONTROLE DA ASMA 1 Apresentação na forma de inaladores dosimetrados 2 Podem ser diluídos em salina para nebulizador manual 3 Apresentação em comprimidos 4 Utilizado po via SC na asma grave 23

24 TOXICIDADE DOS AGONISTAS DOS ADRENOCEPTORES β 2: Não está estabelecida a possibilidade de TAQUIFILAXIA, ARRITMIAS CARDÍACAS E HIPOXEMIA destes fármacos no tto. da asma. farmacologia Alguns básica estudos mostram pequena alteração na respostas broncodilatadora à estimulação dos adrenoceptores β em ttos. prolongados. Outros estudos mostraram perda na capacidade do tto. para inibir a resposta à certos estímulos (exercício físico, metacolina, estimulação antigênica). Há preocupação quanto à toxicidade miocárdica dos propelentes à base de FREON contido em todos os aplicadores dosimetrados disponíveis. Os inaladores desprovidos de FLUOROCARBONETOS irão substituir as preparações existentes. (Podem sensibilizar o coração aos efeitos tóxicos das catecolaminas somente em doses). Outros experimentos mostraram que a PaO 2 pode diminuir após a administração de agonistas β somente se a relação ventilação/perfusão do pulmão se agravar. Este efeito é habitualmente discreto e pode ocorrer com qualquer fármaco broncodilatador. Deve ser observada a PaO 2 inicial do paciente. Os temores que o uso crônico de inaladores β-agonistas pudesse a morbidade e mortalidade não foi confirmado. Em geral são SEGUROS E EFICAZES quando administrados em doses que evitam a ocorrência de efeitos adversos sistêmicos. 2 - METILXANTINAS farmacologia básica FÁRMACOS: Teofilina Teobromina Cafeína 24

25 farmacologia básica Fármacos importantes: TEOFILINA (Aminofilina), TEOBROMINA e CAFEÍNA. Principal fonte: bebidas (chás, chocolate, café, respectivamente). TEOFILINA: deixou de ser usada após a melhoria da eficácia dos agonistas β e dos agentes antiinflamatórios inalados. $$$: baixo custo. Vantagem econômica. Produtos metabólicos: xantinas parcialmente desmetiladas excretadas na urina. 25

26 MECANISMO DE AÇÃO DAS XANTINAS: TEOFILINA: (mecanismos ainda não estabelecidos) Produz broncodilatação direta Apresenta ações antiinflamatórias nas vias aéreas [através da inibição dos receptores de ADENOSINA farmacologia básica Estes receptores modulam a atividade da adenilil ciclase Promovem broncoconstrição Induzem a liberação de histamina pelos mastócitos das vias aéreas) In vitro: metilxantinas inibem a diversos membros da famílias das FOSFODIESTERASES. camp PDE4 = Isoforma mais diretamente envolvida nas vias aéreas Foram desenvolvidos inibidores seletivos da PDE4 = são mais eficazes no tto. das DPOCs EMPROFILINA não bloqueia receptores da adenosina e é mais potente que a teofilina para inibir a broncoconstrição FARMACODINÂMICA DAS METILXANTINAS: SNC: Doses baixas e moderadas: (CAFEÍNA) causa leve estímulo cortical com aumento do estado de vigília e eliminação da fadiga. farmacologia básica 1 xc de café = 100 mg Indivíduos extremamente sensíveis causa nervosismo e insônia Pacientes asmático causa leve broncodilatação Doses muito altas: estimulação medular e convulsões, podendo levar à morte. Tto. Da asma com altas doses de teofilina = EFEITOS COLATERAIS = nervosismo e tremor. 26

27 EFEITOS CARDIOVASCULARES: Metilxantinas exercem efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos diretos sobre o coração: farmacologia básica Baixas concentrações Liberação aumentada de catecolaminas produzidas pela inibição dos receptores pré-sinápticos de adenosina Concentrações mais elevadas (> 10 µmol/l) Concentrações muito elevadas (>100 µmol/l) Grandes doses Aumento do influxo de Ca +2 decido ao aumento de camp decorrente da inibição da fosfodiesterase Ocorre comprometimento do sequestro de Ca +2 pelo retículo sarcoplasmático Na maioria das pessoas, a administração parenteral provoca taquicardia sinusal e DC Relaxam o músculo liso vascular (exceto cerebrais, onde provocam contração). Consumo habitual promove leve RPT e da PA (devido a liberação de catecolaminas) EFEITOS SOBRE O TGI: Estimulam a secreção de ácido e das enzimas digestivas (inclusive o café descafeinado) farmacologia básica EFEITO SOBRE OS RINS: Metilxantinas são diuréticos fracos Podem causar FG e reabsorção de sódio EFEITOS SOBRE O MÚSCULO M LISO: Relaxamento do m. liso (broncodilatação) = principal indicação terapêutica na asma Não se observa TOLERÂNCIA, mas os efeitos sobre o SNC pode limitar a dose Em determinadas concentrações, inibem a liberação de histamina induzida por antígenos 27

28 EFEITOS SOBRE O MÚSCULO ESQUELÉTICO: Intensificam as contrações do músculo esquelético isolado in vitro Exerce potentes efeitos na melhora da contratilidade farmacologia básica Age também na reversão da fadiga do diafragma em pacientes com DPOCs crônica Além de um efeito sobre o Centro Respiratório, este mecanismo pode ser o responsável pela melhora da resposta ventilatória à hipóxia e na diminuição da dispnéia USO CLÍNICO DAS METILXANTINAS TEOFILINA é broncodilatador mais eficaz. Alivia a obstrução do fluxo de ar na asma aguda Diminui a gravidade dos sintomas e o tempo perdido tanto no trabalho como na escola em pacientes com asma crônica Só deve ser utilizada se houver métodos disponíveis para determinar os níveis sangüíneos do fármaco Possui uma estreita janela terapêutica Efeitos tóxicos Sofre depuração hepática No controle à longo prazo da asma, pode ser precrita como único medicamento de manutenção ou adicionada à corticosteróides inalados 28

29 3 AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS farmacologia básica Folhas de Datura stramonium tem sido utilizadas no tto. da asma há centenas de anos. O interesse por estes fármacos aumentou com a demonstração da importância do nervo vago nas respostas broncoespásticas MECANISMO DE AÇÃO: Os antagonistas muscarínicos inibem competitivamente a ação da Ach nos receptores muscarínicos Nas vias aéreas, a Ach é liberada pelos nervos vagos Bloqueiam a contração do músculo liso e as secreções de muco decorrentes do estímulo vagal A participação das vias parassimpáticas nas respostas broncoespásticas parece variar entre indivíduos (pode indicar a participação de outros mecanismos) USO CLÍNICO DOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS: São broncodilatadores eficazes A adm. de Atropina (IV) causa broncodilatação em baixas doses (< que a necessária para promover taquicardia) Brometo de IPRATRÓPIO: derivado quaternário, mais seletivo que a atropina, utilizado por via inalatória, pode alcançar altas doses nas vias aéreas. TIOTRÓPIO: fármaco em estudo para o tto. Da DPOC. Ação prolongada (~24 h) 29

30 4 CORTICOSTERÓIDES farmacologia básica Budesonida MECANISMO DE AÇÃO DOS CORTICOSTERÓIDES: São utilizados no tto. da asma desde 1950 O sucesso no tto. da asma acredita-se ser devido a sua ampla eficácia ANTIINFLAMATÓRIA: Parte de sua ação deve-se a inibição da produção de citocinas inflamatórias NÃO relaxam diretamente o músculo liso das vias aéreas, porém quando usado regularmente: Reduzem a reatividade brônquica Frequência de exacerbações da asma Ações: - Potenciam os efeitos dos agonistas dos receptores β - (AÇÃO MAIS IMPORTANTE): inibição da inflamação linfocítica e eosinofílica da mucosa das vias aéreas asmáticas. 30

31 USO CLÍNICO DOS COSTICOSTERÓIDES: Os estudos mostram que os corticosteróides melhoram todos os índices de controle da asma: Gravidade dos sintomas Teste de calibre das vias aéreas e reatividade brônquica frequência das exacerbações e qualidade de vida Corticóides orais e parenterais são reservados para pacientes que necessitam de tto. urgente A terapia regular com fármacos de controle é mantida com fármacos na forma de aerossol. Diminuem os efeitos adversos sistêmicos Pode ocorrer o desenvolvimento de candidíase orofaríngea = O PACIENTE DEVE GARGAREJAR ÁGUA E CUSPIR APÓS CADA INALAÇÃO Os corticóides inalados não são curativos. As manifestações da asma reaparecem dentro de poucas semanas após a interrupção da terapia. EFEITOS COLATERAIS DOS CORTICOSTERÓIDES: IDES: Os efeitos dependerão de fatores como: dose diária, frequência e forma de administração da droga INALATÓRIOS: disfonia e candidíase orofaríngea EM ADULTOS: hipertensão intra-ocular, glaucoma de ângulo aberto, cataratas, osteoporose; EM CRIANÇAS: doses superiores a 400 µg de beclometasona ou equivalente podem suprimir adrenal e causar atraso do crescimento; USUÁRIOS CRÔNICOS: retenção hídrica, osteoporose, hiperglicemia, obesidade, imunossupressão, hipertensão arterial, diabetes e psicose. 31

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33 5 CROMOMILA E NEDOCROMIL farmacologia básica Quando administrados na forma de aerossóis INIBEM efetivamente a asma induzida por ANTÍGENOS e por EXERCÍCIO FÍSICO. Uso CRÔNICO diminui levemente o nível global de reatividade brônquica NÃO exercem efeito sobre o tônus do músculo liso das vias aéreas Útil se administrados profilaticamente MECANISMO DE AÇÃO DA CROMOLINA E DO NEDOCROMIL: Promovem uma alteração na função dos canais de cloreto tardios na membrana celular, inibindo a ação celular. Inibição da resposta precoce ao estímulo antigênico dos mastócitos Nos eosinófilos promove a inibição da resposta inflamatória à inalação de alérgenos USO CLÍNICO DA CROMOLINA E DO NEDOCROMIL: À curto prazo, o pré-tratamento bloqueia a broncoconstrição causada pela INALAÇÃO DE ALÉRGENOS, EXERCÍCIO FÍSICO, USO DA ASPIRINA e POR UMA VARIEDADE DE CAUSAS DE ASMA OCUPACIONAL CROMALINA: Pode ser útil para administração pouco antes do EXERC. FÍSICO ou de exposição inevitável a determinados ALÉRGENOS Quando administrados de modo regular em pacientes com asma perene, reduzem a gravidade dos sintomas e a necessidade de medicações broncodilatadoras Não são eficazes como os corticosteróides Para se avaliar se o paciente responde à este tto. = PROVA TERAPÊUTICA (4 semanas) 33

34 EFEITOS ADVERSOS: em virtude de sua pouca absorção, estes efeitos são insignificantes: IRRITAÇÃO DE GARGANTA, TOSE, BOCA SECA, SENSAÇÃO DE CONSTRIÇÃO DO TÓRAX e SIBILOS 6 INIBIDORES DA VIA DOS LEUCOTRIENOS farmacologia básica Participam de muitas doenças inflamatórias São sintetizados por uma variedade de células inflamatórias nas vias aéreas: EOSINÓFILOS, MASTÓCITOS, MACRÓFAGOS e BASÓFILOS. Leucotrieno B 4 é um potente quimioatraente dos neutrófilos LTC 4 e LTD 4 exercem vários efeitos na asma: BRONCOCONSTRIÇÃO, AUMENTO DA REATIVIDADE BRÔNQUICA, EDEMA DA MUCOSA e HIPERSECREÇÃO DE MUCO Os leucotrienos desempenham importante papel na asma induzida pela aspirina 34

35 FÁRMACOS INIBIDORES DA VIA DOS LEUCOTRIENOS ANTAGONISTAS DO RECEPTOR LTD 4 (mais prescritos) EFICAZES NAS RESPOSTAS DAS VIAS AÉREAS AO EXERCÍCIO FÍSICO E À ESTIMULAÇÃO ANTIGÊNICA INIBIDOR DA 5-LIPOXIGENASE Todos se mostraram eficazes nos estudos ambulatoriais, se administrados de modo regular Seus efeitos sobre os SINTOMAS DA ASMA, O CALIBRE DAS VIAS AÉREAS, A REATIVIDADE BRÔNQUICA e a INFLAMAÇÃO DAS VIAS AÉREAS são menos acentuados que os dos corticóides inalados São igualmente eficazes na redução da FREQUÊNCIA DE EXACERBAÇÕES GRANDE VANTAGEM para crianças: podem ser adm. por VO 35

36 7 OUTROS FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA ASMA farmacologia básica ANTICORPOS MONOCLONAIS ANTI-IgE OMALIZUMAB (Mab anti-ige) BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO NIFEDIPINA E VERAPAMIL DOADORES DE ÓXIDO NÍTRICO 36

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