Carlos Lopes, Sílvia Marques e Sónia Gomes

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1 Carlos Lopes, Sílvia Marques e Sónia Gomes Farmacologia Molecular e Celular Mestrado em Bioquímica 15 de Maio de 2012

2 INTRODUÇÃO DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÓNICA (DPOC) DOENÇA RESPIRATÓRIA CRÓNICA CARACTERIZADA PELA PROGRESSIVA E EM GRANDE PARTE IRREVERSÍVEL OBSTRUÇÃO DAS VIAS AÉREAS Características da DPOC Bronquite crónica Enfisema

3 INTRODUÇÃO DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÓNICA (DPOC) DOENÇA RESPIRATÓRIA CRÓNICA CARACTERIZADA PELA PROGRESSIVA E EM GRANDE PARTE IRREVERSÍVEL OBSTRUÇÃO DAS VIAS AÉREAS Características da DPOC Bronquite crónica Enfisema

4 INTRODUÇÃO ESPIROMETRIA Volume expirado Normal Restrição Obstrução 1 seg Tempo / s Tabela 1. Classificação GOLD da gravidade da DPOC baseada em VEF 1 pós-broncodilatador. VEF 1 : volume expiratório forçado num segundo; CVF: capacidade vital forçada; Insuficiência respiratória: pressão arterial de oxigénio (PaO 2 ) inferior a 8,0 kpa (60 mmhg) com ou sem pressão arterial de CO 2 (PaCO 2 ) maior que 6,7 kpa (50 mmhg), enquanto respiração ao nível do mar.

5 INTRODUÇÃO EPIDEMIOLOGIA Uma das principais causas de morbilidade e mortalidade mundiais 65 Milhões de pessoas DPOC moderada a severa Homens = Mulheres Consumo tabaco Risco exposição poluição ª PRINCIPAL CAUSA DE MORTE (90% PAÍSES POUCO DESENVOLVIDOS) MAIS DE 3 MILHÕES DE MORTES (5% ÓBITOS NO MUNDO) 3ª CAUSA DE MORTE EM TODO O MUNDO

6 INTRODUÇÃO FACTORES DE RISCO Exposição ambiental Susceptibilidade individual O Mais Significante Factor de Risco

7 INTRODUÇÃO FACTORES DE RISCO Exposição ambiental Exposição ambiental Susceptibilidade individual HERANÇA MULTIGÉNICA DA DOENÇA ASSOCIAÇÃO ENTRE POLIMORFISMOS GENÉTICOS E SUSCEPTIBILIDADE À DPOC MUTAÇÕES NO GENE DA SERPINA DEFICIÊNCIA NA PROTEASE DA SERINA ANTITRIPSINA α-1 ENFISEMA GRAVE INFECÇÕES VIRAIS INFECÇÕES DO TRATO RESPIRATÓRIO E DESNUTRIÇÃO

8 INTRODUÇÃO ANTIBIOTERAPIA SINTOMAS Etiologia infecciosa Tosse Expectoração Dispneia Exacerbações 50% têm causa bacteriana MANIFESTAÇÕES Aumento do volume da expectoração Aumento da intensidade da dispneia Mudança do aspecto da expectoração para purulento ESCOLHA VASTO ESPECTRO DE ANTIBIÓTICOS PODE SER APLICADO NA DPOC Antibioterapia Depende do agente bacteriano Gravidade da DPOC Circunstâncias clínicas Presença de co-morbilidades

9 INTRODUÇÃO FISIOPATOLOGIA DA DPOC Polimorfismos genéticos

10 INTRODUÇÃO FISIOPATOLOGIA DA DPOC DPOC Componente Neuronal Componente Imunológica 1. Receptores Muscarínicos 1. Resposta Imune Inata 2. Receptores Adrenérgicos Neutrófilos Macrófagos Eosinófilos Mastócitos Células Dendríticas Células Epiteliais 3. Receptores da Adenosina 2. Resposta Imune Adaptativa Linfócitos T Linfócitos B Mediadores Inflamatórios

11 INTRODUÇÃO COMPONENTE NEURONAL Broncoconstrição; Tosse; Secreção de muco. CNS Gânglio Torácico e Cervical Superior β 2 Receptores Adrenérgicos Receptores Muscarínicos Contracção Muscular α 1/2 ADRENALINA Dilatação das vias aéreas; Constrição dos vasos sanguíneos; Inibição da secreção glandular.

12 INTRODUÇÃO COMPONENTE NEURONAL Adenosina ADENOSINE? Contracção Efeitos Directos na Musculatura Lisa A 1 A 2A A 2B G i PDE AMP AC camp Ca 2+ Contracção

13 INTRODUÇÃO COMPONENTE IMUNOLÓGICA A INFLAMAÇÃO DESEMPENHA UM PAPEL CRUCIAL NA PATOGÉNESE DA DPOC

14 INTRODUÇÃO COMPONENTE IMUNOLÓGICA

15 INTRODUÇÃO DPOC VS ASMA DISTINÇÃO CHAVE vs PRESENÇA OU AUSÊNCIA DE REVERSIBILIDADE DPOC Neutrofílica, células CD8+ Maioritariamente irreversível Não responsivos ao tratamento anti-inflamatório Redução da função pulmonar acelerada Interacção com partículas, gases nocivos ou fumo do tabaco ASMA Eosinofílica, células CD4+ Maioritariamente reversível Resposta a corticosteróides inalados Função pulmonar normal ou um pouco acelerada Interacção alergénios no ambiente Barnes, 2004

16 TRATAMENTO DA DPOC TERAPÊUTICA FARMACOLÓGICA Prevenir e controlar os sintomas Melhorar a tolerância ao exercício Melhorar o estado de saúde Prevenir e tratar as exacerbações Prevenir e tratar as complicações Reduzir a mortalidade Minimizar efeitos colaterais do tratamento

17 TRATAMENTO DA DPOC TERAPÊUTICA FARMACOLÓGICA Prevenir e controlar os sintomas Melhorar a tolerância ao exercício NENHUMA DA MEDICAÇÃO ACTUALMENTE EXISTENTE MOSTROU SER Melhorar o estado de saúde CAPAZ DE ALTERAR O DECLÍNIO PROGRESSIVO DA FUNÇÃO PULMONAR, CARACTERÍSTICO Prevenir e tratar DA DPOC. as exacerbações Prevenir e tratar as complicações Reduzir a mortalidade Minimizar efeitos colaterais do tratamento

18 TRATAMENTO DA DPOC INTERVENÇÃO DIRECTA FARMACOTERAPIA ESTRATÉGIAS Cessação tabágica Oxigenoterapia de longa duração BRONCODILATADORES

19 TRATAMENTO DA DPOC BRONCODILATADORES OS BRONCODILATADORES SÃO FUNDAMENTAIS NA GESTÃO DOS SINTOMAS DA DPOC Acção curta Resgate de sintomas BRONCODILATADORES Acção longa Terapia de manutenção Aumentam o VEF 1 ou modificam outras variáveis espirométricas, geralmente por acção no tónus da musculatura das vias aéreas. Via de administração INALATÓRIA Eficácia Segurança Compromisso

20 TRATAMENTO DA DPOC AGONISTAS β 2 -ADRENÉRGICOS β 2 -AR MECANISMO DE ACÇÃO SABAS (eg salbutamol) LABAS (eg formoterol e salmeterol) ULTRA-LABAS Objectivo: Dose diária única Apresentam uma duração de acção que permanece durante pelo menos 24 horas!!! Ultra-LABAs Indacaterol Olodaterol Vilanterol LAS AZD3199 Agonistas de receptores β 2 parciais ou totais

21 TRATAMENTO DA DPOC AGENTES ANTI-MUSCARÍNICOS DE LONGA ACÇÃO M 3 R MECANISMO DE ACÇÃO LAMAS (eg Brometo de tiotrópio) Objectivo: Melhoramento do perfil risco-beneficio! Boa selectividade Inalatórios Efeito no local de acção Dissociação lenta Dose única diária Rapidamente metabolizados x Redução de efeitos secundários Aumento do índice terapêutico ULTRA-LAMAS Ultra-LAMAs Propriedades anti-inflamatórias Aclidinio Glicopirrónio GSK TD4208 CHF5407 QAT370 BEA2180BR RBx343E48F0

22 TRATAMENTO DA DPOC NOVOS FÁRMACOS DE XANTINA TRATAMENTO DE DOENÇAS PULMONARES DESDE O INÍCIO DO SÉCULO XX ESTREITA MARGEM TERAPÊUTICA E DIVERSAS INTERACÇÕES FÁRMACO/FÁRMACO EFEITOS TERAPÊUTICOS Relaxamento do músculo liso brônquico; Redução da libertação de mediadores inflamatórios mastocitários; Melhoria da contractilidade do diafragma; Estimulação dos centros respiratórios medulares. MELHOR EFICÁCIA E MENOS EFEITOS ADVERSOS Mecanismo de acção? Doxofilina Hansel et al, 2004

23 TRATAMENTO DA DPOC INIBIDORES DAS FOSFODIESTERASES PDE INIBIDORES PDE4 Resolvem: Problema do cumprimento dos fármacos inalatórios Células próinflamatórias Músculo liso vias aéreas Falta de disponibilidade de um fármaco anti-inflamatório eficaz Teofilina (inibidor fraco e não selectivo - <10%); Roflumilaste (inibição de 30-60%) Melhoria no VEF 1 pré e pós-broncodilatador Diminuição da inflamação em torno das vias aéreas Inibidores PDE4 orais Efeitos secundários gastrointestinais intoleráveis, náuseas e vómitos! Variante 5 das PDE4D Chave fisiológica reguladora dos níveis de camp induzidos pelo receptor β 2 -adrenérgico Inibidores específicos PDE4B e PDE7 Aplicação tópica de inibidores PDE4 (eg GSK e SCH900182) INIBIDORES PDE3 Relaxamento do músculo liso das vias aéreas

24 TRATAMENTO DA DPOC TERAPIA COMBINADA Usada em doentes com: Persistência dos sintomas Controlo inadequado dos distúrbios respiratórios Vantagens Melhorar o desenvolvimento e comprometimento do doente pelo programa clínico Diminuir dose de agentes individuais Reduzir os efeitos adversos Simplificar os regimes de medicação Terapia Combinada LABAs LAMAs Xantinas Inibidores PDE Inibidores Corticosteróides Dupla ICS + agonistas β 2 inibição da libertação e proliferação de CXCL8 e CCL11 das células do músculo liso Tripla LABAs + LAMAs + PDE4/ICS apresentam um forte potencial no tratamento de doenças respiratórias

25 TRATAMENTO DA DPOC TERAPIA COMBINADA DUPLA Inibidores duais PDE3/PDE4 (eg RPL554) Broncodilatação Actividade anti-inflamatória Potencial toxicidade cardiovascular da inibição PDE3 Inibidores PDE3 inalatórios

26 TRATAMENTO DA DPOC TERAPIA COMBINADA DUPLA Agonista β 2 + Anti-muscarínico Diminui a libertação de ACh pela modulação da neurotransmissão colinérgica através de receptores β 2 pré-juncionais Redução do efeito broncoconstritor da ACh Amplificação do relaxamento do músculo liso brônquico induzido pelo antagonista muscarínico

27 TRATAMENTO DA DPOC NOVAS CLASSES DE BRONCODILATADORES Estratégias de intervenção directa na DPOC Melhorar formulações já existentes Desenvolver novos alvos terapêuticos Receptor para a PGE2 4 (EP4) Relaxamento via PGE2; PGE2 possuem propriedades antiinflamatórias. Peptídeo natriurético tipo B (BNP) Broncodilatador in vivo ; Relaxamento in vitro; Reduz a resposta colinérgica e histaminérgica. Receptores do sabor amargo (TAS2Rs) Relaxamento; Dilatação com uma eficácia três vezes superior à dos β-agonistas.

28 TRATAMENTO DA DPOC NOVAS CLASSES DE BRONCODILATADORES Estratégias de intervenção directa na DPOC Melhorar formulações já existentes Desenvolver novos alvos terapêuticos Análogo do VIP (Ro ) Relaxamento de longa duração dependente da concentração in vitro Inibidores da Rho cinase Broncoconstrição inibe a fosfatase da miosina, promovendo a contracção sob condições de baixo [Ca2+]i.

29 TRATAMENTO DA DPOC NOVAS CLASSES DE BRONCODILATADORES Estratégias de intervenção directa na DPOC Melhorar formulações já existentes Desenvolver novos alvos terapêuticos Receptor para a PGE2 4 (EP4) Peptídeo natriurético tipo B (BNP) Análogo do VIP (Ro ) Relaxamento via PGE2; PGE2 possuem propriedades antiinflamatórias. Broncodilatador in vivo ; Relaxamento in vitro; Reduz a resposta colinérgica e histaminérgica. Relaxamento de longa duração dependente da concentração in vitro Receptores do sabor amargo (TAS2Rs) Relaxamento; Dilatação com uma eficácia três vezes superior à dos β-agonistas. Inibidores da Rho cinase Broncoconstrição inibe a fosfatase da miosina, promovendo a contracção sob condições de baixo [Ca2+]i.

30 TRATAMENTO DA DPOC INTERVENÇÃO INDIRECTA Uma melhor compreensão dos processos inflamatórios e destrutivos na fisiopatologia da DPOC permite a identificação de novos alvos terapêuticos Processo inflamatório inibido em diferentes estadios da via de sinalização em que se encontra envolvido Estratégias de intervenção indirecta na DPOC Anti- proteases Inibidores de citocinas Inibição do receptor CXC (Quimiocinas) Inibidor do TGF-β Inibição do NF-kB AZ (inibidor selectivo das MMP) X enfisema X espessamento das vias aéreas Inflamação sistémica da doença ADZ8309 (antagonista oral CXCR1/2) X inflamação de neutrófilos no Homem SD-280 (inibidor do TGF-β) X fibrose das vias respiratórias Regulação da expressão de quimiocinas, citoquinas e MMP

31 TRATAMENTO DA DPOC INTERVENÇÃO INDIRECTA Estratégias de intervenção indirecta na DPOC Inibidores das PI3Ks Activação PPARS Stress oxidativo Inibidores da MAP quinase p38 Células estaminais mesenquimais alogénicas Restaurar a sensibilidade esteróide Rosiglitazone SB (agonistas PPAR) N-acetilcisteína (anti-oxidante) NRF2 GSK GSK (inibidor da MAPK p38) Potencial para regenerar o tecido alveolar X Recrutamento de neutrófilos e activação Propriedades imunomoduladoras X TGF-β X fibrose (factor de transcrição anti-ox.) ACTIVAÇÃO SIRT1 Reduz a hipersecreção brônquica Previne o declínio do VEF 1 Regulação da expressão de proteínas envolvidas Ajuda a reduzir o nº de na inflamação exacerbações

32 Combinações Duplas e Triplas CONCLUSÃO DPOC Componente Neuronal Componente Imunológica Intervenção Directa Intervenção Indirecta Agonistas β 2 -Adrenérgicos Inibidores de enzimas, citocinas, factores de transcrição; Stress Oxidativo; Agentes Anticolinérgicos Novos Fármacos de Xantina Inibidores PDE Investigação mais pormenorizada dos mecanismos associados à DPOC Novas Classes de Boncodilatadores Cessação tabágica Intervenção + importante Broncodilatadores de longa acção Fármacos + eficazes

33 Carlos Lopes, Sílvia Marques e Sónia Gomes Farmacologia Molecular e Celular Mestrado em Bioquímica 15 de Maio de 2012