Sinalização celular: Como as células se comunicam. Profa. Dra. Livia M. A. Tenuta

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1 Sinalização celular: Como as células se comunicam Profa. Dra. Livia M. A. Tenuta

2 Foto corpo humano Sinais fisiológicos: elétricos químicos 75 trilhões de células

3 Tópicos a serem abordados Meios de comunicação celular Características e mecanismos comunicação celular moleculares da Tipos de transdutores de sinais e sua ação 1) Canais iônicos 2) Integrinas 3) Receptores enzimáticos 4) Receptores acoplados a proteínas G Regulação das vias de sinalização celular

4 1. Transferência direta de sinais elétricos e químicos através de junções comunicantes entre células adjacentes Comunicação celular 2. Comunicação local por substâncias químicas que se difundem no meio extracelular 3. Comunicação à longa distância pela combinação de sinais elétricos nervosas e sinais sangue transportados químicos por transportados células no

5 Meios de comunicação celular Junções comunicantes Íons Pequenas moléculas Aminoácidos, ATP, AMPc Sinais elétricos passam diretamente

6 Meios de comunicação celular Músculo cardíaco, fígado, neurônios do cérebro, pâncreas, ovário, tireóide

7 Meios de comunicação celular Sinais autócrinos e parácrinos Receptor

8 Figura Roitt Picada de inseto

9 Substâncias autócrinas/parácrinas Neuromoduladores Citocinas Eicosanóides: prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos

10 Meios de comunicação celular Hormônios Célulaalvo

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12 Meios de comunicação celular Neurotransmissor Neurônio Sinal elétrico

13 Comunicação pelo sistema neuroendócrino a) Sinalização neuronal: sinais elétricos são gerados e conduzidos e então neurotransmissores são liberados. b) Sistema endócrino: hormônios são secretados na corrente sanguínea e levados ao tecido alvo.

14 Meios de comunicação celular Neuro-hormônio Neurônio Sinal elétrico

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16 Citocinas Desenvolvimento celular Diferenciação celular Resposta imunológica

17 Citocinas x hormônios Hormônios produzidos por glândulas especializadas armazenados e eventualmente liberados Citocinas atuam em espectro mais amplo de células alvo sintetizadas sob demanda

18 Características gerais da sinalização celular 1. o sinal (molécula sinalizadora) interage com um receptor 2. o receptor ativa mecanismos celulares, produzindo um segundo sinal ou uma mudança na atividade de uma proteína celular 3. a atividade metabólica da célula alvo se altera 4. o evento de transdução cessa e a célula retorna ao seu estado pré-estímulo

19 Especificidade Efeito

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22 Amplificação Cascata Sinal + Enzima Enzima 2 Enzima 2 Enzima Enzima

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24 500 a receptores na membrana de uma célula!

25 Quatro classes de receptores de membrana Meio externo Meio interno Canais iônicos Integrinas Receptores enzimáticos Receptores ligados a proteína G

26 1 Canais iônicos

27 1 Canais iônicos

28 Acetilcolina

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30 Leucina Resíduos polares 2 acetilcolina Fechado Aberto

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34 Quatro classes de receptores de membrana Meio externo Meio interno Canais iônicos Integrinas Receptores enzimáticos Receptores ligados a proteína G

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36 2 Integrinas Meio externo Meio interno

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42 Amplificação Cascata Sinal + Enzima Enzima 2 Enzima 2 Enzima Enzima

43 Ca ++, AMPc, GMPc, IP3, DAG

44 Quatro classes de receptores de membrana Meio externo Meio interno Canais iônicos Integrinas Receptores enzimáticos Receptores ligados a proteína G

45 3 Receptores enzimáticos

46 3 Receptores enzimáticos Receptores com atividade de tirosina-quinase Tirosina

47 Efeitos metabólicos incorporação de glicose (músculo e fígado) síntese de glicogênio (fígado e músculo) síntese de ácidos graxos (fígado) Insulina Alvos: MÚSCULO, FÍGADO, TEC. ADIPOSO degradação do glicogênio (fígado e músculo) glicólise, produção de acetil-coa (fígado e músculo) síntese de triacilgliceróis (tecido adiposo)

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50 Não consegue inativar a glicogênio sintase

51 3 Receptores enzimáticos Receptores com atividade de guanilil ciclase

52 Ação do cgmp segundo mensageiro Rim e intestino: Mudanças no transporte iônico e retenção de água Cérebro: Desenvolvimento Funcionamento no adulto Coração: Relaxamento (reduz a força de contração do músculo cardíaco, pelo estímulo da bomba de extrusão de Ca Ca )

53 Guanilil ciclase Receptor do fator atrial natriurético Receptor da guanilina (peptídeo intestinal) e endotoxina Guanilil ciclases de membrana Guanilil ciclase ativada por NO solúvel

54 Liberado pelas células do átrio do coração quando ele está aumentado distendido pelo volume de sangue Rim: ativa guanilil ciclase nas células dos ductos coletores Fator atrial natriurético Aumento da excreção de Na + >>> aumento excreção de água Musculatura lisa dos vasos sanguíneos: Relaxamento (vasodilatação) >>> aumento do fluxo sanguíneo >>> diminuição da pressão arterial

55 Guanilil ciclase Receptor do fator atrial natriurético Receptor da guanilina (peptídeo intestinal) e endotoxina Guanilil ciclases de membrana Guanilil ciclase ativada por NO solúvel

56 Tratamento de angina: nitrovasodilatadores

57 Degradação do cgmp Fosfodiesterase Converte cgmp a 5 -GMP Várias isoformas Sildenafil (Viagra)

58 Quatro classes de receptores de membrana Meio externo Meio interno Canais iônicos Integrinas Receptores enzimáticos Receptores ligados a proteína G

59 Receptores ligados a proteínas G 3 componentes essenciais: Receptor de transmembrana membrana com 7 segmentos Proteína G (proteína que se liga a nucleotídeo de guanosina) Enzima na membrana que gera um segundo mensageiro intracelular

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61 Epinefrina (adrenalina)

62 Proteína G Adenilil ciclase Receptor serpentina

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65 Adrenalina ativa a glicogênio fosforilase Fosforilase a 2 glicoses Forma ativa = a Forma menos ativa = b [glicose] Fosforilase a fosfatase 2 Pi Fosforilase b

66 Adrenalina ativa a glicogênio fosforilase Fosforilase a Forma ativa = a Forma menos ativa = b Fosforilase b quinase [glicose] Fosforilase b

67 Fosforilase b quinase é ativada pela proteína quinase dependente de camp (PKA)

68 Proteína G Adenilil ciclase Receptor serpentina

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71 Algumas enzimas reguladas pela fosforilação dependente de camp (PKA) Enzima Glicogênio sintase Fosforilase b quinase Piruvato quinase Lipase sensível a hormônio Histona H1 Histona H2B Via metabólica Síntese de glicogênio Degradação do glicogênio Glicólise Mobilização de triacilgliceróis e oxidação de ácidos graxos Condensação do DNA Condensação do DNA

72 Degradação do camp Metilxantinas (cafeína; teofilina chá)

73 Alguns sinais que utilizam camp como segundo mensageiro celular ACTH Dopamina Adrenalina Hormônio folículo-estimulante (FSH) Glucagon Paratormônio Prostaglandina E1, E2 Somatostatina Hormônio tireóideo estimulante (TSH) Histamina (H2)

74 Fosfolipase C: - atua num fosfolipídeo de membrana (fosfatidil-inositol 4,5 bifosfato). Diacilglicerol. IP 3 Segundos mensageiros

75 Fosfolipase C: - atua num fosfolipídeo de membrana (fosfatidil-inositol 4,5 bifosfato). Diacilglicerol. IP 3 Segundos mensageiros IP 3

76 Fosfolipase C: - atua num fosfolipídeo de membrana (fosfatidil-inositol 4,5 bifosfato). Diacilglicerol. IP 3 Segundos mensageiros IP 3

77 Alguns sinais que atuam através de fosfolipase C e IP 3 Acetilcolina (muscarínico M1) Angiogenina Angiotensina II Auxina Peptídeo liberador de gastrina Hormônio liberador de gonadotrofina Histamina (H1) Luz Oxitocina Fator de crescimento derivado de plaquetas Vasopressina

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79 Calmodulina

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81 Algumas proteínas reguladas por Ca ++ e calmodulina Adenilil ciclase (cérebro) Proteínas quinase dependendes de Ca ++ / calmodulina Fosfodiesterase do camp Quinases de cadeia leve de miosina Quinase de NAD + Sintase de óxido nítrico ATPase de Ca ++ (bomba de Ca ++ )

82 Figura 5-39 Silverthorn

83 Figura 5-39 Silverthorn

84 Enzimas amplificadoras Enzima amplificadora Localização celular Ativada por Converte Em Adenilil ciclase Membrana Receptor ligado a proteína G ATP camp Guanilil ciclase Membrana Receptor enzimático GTP cgmp Citosol Óxido nítrico (NO) Fosfolipase C Membrana Receptor ligado a proteína G Fosfolipídeos de membrana IP 3 e DAG

85 Segundo mensageiro Tipo Segundo mensageiro Ação Efeito Íon Ca 2+ Liga-se à calmodulina Liga-se a outras proteínas Altera atividade enzimática Exocitose, contração muscular, movimento citoesquelético Nucleotídeos camp Ativa proteínas quinases Fosforila proteínas (PKA) Liga-se a canais iônicos Altera abertura de canais cgmp Ativa proteínas quinases (PKC) Liga-se a canais iônicos Fosforila proteínas Altera abertura de canais Derivados de lipídeos IP 3 Libera Ca 2+ de reservas intracelulares Efeitos do Ca 2+ Diacilglicerol Ativa PKC Fosforila proteínas

86 Regulação das vias de sinalização Especificidade

87 Agonistas x antagonistas

88 Agonistas x antagonistas Nicotina: agonista do receptor da acetilcolina Estrogênios dos anticoncepcionais: agonistas do estrógeno, com maior estabilidade Tamoxifeno: antagonista do receptor do estrógeno

89 Tratamento do câncer de mama - antagonista do receptor do estrógeno Tamoxifeno

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92 Regulação positiva e negativa Saturação pode acontecer com enzimas, transportadores e receptores Regulação negativa: Decréscimo no número de receptores Decréscimo na afinidade de associação Regulação positiva: Produção de novos receptores

93 Bibliografia utilizada Lehninger, A.L.; Nelson, D.L.; Cox, M.M. Princípios de Bioquímica. 2.ed. São Paulo, Sarvier, 2000 Alberts, B. et al. Biologia Molecular da Célula. 3.ed. Porto Alegre, Artes Médicas, 1997 Silverthorn, D.U. Fisiologia humana uma abordagem integrada. São Paulo, Manole, 2003

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