Sinalização celular. Profa. Dra. Monica Akemi Sato

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1 Sinalização celular Profa. Dra. Monica Akemi Sato

2 Mensageiros Químicos Número de células Corpo Humano ~75 trilhões As células são especializadas na execução da função específica Ex: secreção ou contração. Para isso, precisam receber e transmitir sinais Comunicação entre células = Rápido + grande quantidade de informação Dois tipos de comunicação: sinais elétricos = variação Potencial de ação sinais químicos = Moléculas secretadas no LEC Células que recebem sinais Químicos ou elétricos = Células Alvo

3 COMUNICAÇÃO CÉLULA CÉLULA 3 SISTEMAS BÁSICOS DE COMUNICAÇÃO: 1) TRANSFERÊNCIA CITOPLASMÁTICA DIRETA DE SINAIS QUÍMICOS OU ELETRICOS 2) COMUNICAÇÃO LOCAL POR SINAIS QUÍMICOS QUE DIFUNDEM ATRAVÉS DO LEC 3) COMUNICAÇÃO A LONGA DISTÂNCIA DE SINAIS QUÍMICOS ATRAVÉS DO SANGUE.

4 1) TRANSFERÊNCIA CITOPLASMÁTICA DIRETA DE SINAIS QUÍMICOS OU ELETRICOS Junções Comunicantes Transferem sinais químicos e elétricos diretamente entre as células Canais protéicos que criam pontes citoplasmáticas entre células (conexinas) Conexinas quando abertas intercambiam moléculas pequenas. As células conectadas atuam como uma única célula com muitos núcleos As conexinas são o único meio pelo qual os sinais elétricos passam diretamente de uma célula para outra. ( músculo cardíaco e m. liso)

5 2) COMUNICAÇÃO LOCAL POR SINAIS QUÍMICOS QUE DIFUNDEM ATRAVÉS DO LEC (Substâncias Parácrinas e autócrinas) Sinais químicos difundem localmente entre células vizinhas Atingem as células alvo por difusão através do fluido intersticial Exemplos: Citocinas Eicosanóides (incluindo prostaglandinas) óxido nítrico (gás) Auto = no mesmo, próprio Para = do lado

6 Ácido Araquidônico: -pode atuar como 2 o mensageiro podendo ser convertido em uma variedade de mensageiros parácrinos Lípides parácrinos Leucotrienos: - asma e anafilaxia Prostaglandinas: -Inflammação, dor, febre Tromboxanos -coagulação sanguínea A cascada de ác. Araquidônico provoca mensageiros lipídicos

7 Mensageiro intercelular gasoso (NO) Síntese de NO em célula endotelial a partir de arginina pela ação da NO sintetase (NOS) A rápida difusão do gás causa relaxamento da fibra muscular lisa do vaso sg dilatação NOS ativada

8 3) COMUNICAÇÃO A LONGA DISTÂNCIA DE SINAIS QUÍMICOS ATRAVÉS DO SANGUE: Hormônios e Neurotransmissores Hormônios são secretados por glândulas endócrinas no sangue até célula alvo NEUROTRANSMISSOR: Sinal elétrico difunde pelo neurônio. Na terminação nervosa transforma-se em sinal químico que difunde para o espaço extracelular estreito, até a célula alvo

9 COMUNICAÇÃO DE LONGA DISTÂNCIA Neuro - Hormônios (NEUROPEPTÍDEOS) Neuro - hormônios: substâncias químicas Liberadas pelos neurônios ao sangue até célula alvo Um sinal elétrico viaja através de um neurônio até terminação onde se transforma num sinal químico secretado pelo neurônio QUE DIFUNDE PELO SANGUE ATÉ CÉLULA ALVO. Ex: vasopressina

10 Analogia ao processo de sinalização química/celular

11 Transdução: Transmissão do sinal de um lado da membrana para outro utilizando o receptor de membrana Uma forma de sinal é transformada em outra através de um transdutor de sinal No rádio (por ex) um transdutor transforma uma onda de rádio em ondas sonoras (+ amplificação)

12 MECANISMOS BÁSICOS DA SINALIZAÇÃO QUÍMICA

13 Amplificação do Sinal O estímulo inicial ativa o primeiro passo da cascata. Em cada passo, a molécula aitivada converte uma molécula inativa em ativa. O ligante extracelular liga-se ao receptor de membrana iniciando uma cascata de sinais Figure 6-7: Signal amplification que amplifica a mensagem

14 TRANSDUÇÃO BIOLÓGICA DE SINAIS Como o ligante consegue introduzir a mensagem dentro da célula? Moléculas Sinalizadoras se ligam a receptores da membrana ativação da proteína efetora O processo ativa 2 mensageiros ou ativa proteína quinase Regulam a resposta celular.

15 RECEPTORES DAS CÉLULAS ALVO

16 RECEPTORES DAS CÉLULAS ALVO RECEPTORES DE MEMBRANA RECEPTORES INTRACELULARES

17 RECEPTORES DE MEMBRANA Ligantes lipofóbicos não entram na célula receptor está na membrana celular. Resposta rápida

18 Classes de receptores de membranas: - Acoplados a Canais iônicos - Acoplados à Proteína G - Acoplados à tirosina quinase (enzima)

19 RECEPTORES ACOPLADOS À CANAIS IÔNICOS

20 CANAIS IÔNICOS LIGANDO DEPENDENTES Exemplo de canal receptor catiônico com abertura controlada por ACh

21 SINALIZAÇÃO POR CANAIS IÔNICOS Via de ativação mais rápida. O sinal abre ou fecha canais iônicos A permeabilidade da membrana se modifica O sinal elétrico formado altera proteínas sensíveis à voltagem gerando uma resposta celular. Potencial elétrico

22 RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G Tipos de Proteína G: Gs, Gi, Gq, Go

23

24 A B C D

25 Alvos da Proteína G

26 Proteínas Gs e Gi: segundos mensageiros

27 Proteína Gq: segundos mensageiros

28 RECEPTORES ACOPLADOS À TIROSINA QUINASE

29 O receptor é uma proteína transmembrana com atividade tirosina quinase (TC, dominio intracelular) que quando ativado ( pela fosforização) origina resposta celular

30 Receptores acoplados à tirosina quinase

31 RECEPTORES DAS CÉLULAS ALVO RECEPTORES INTRACELULARES: Móleculas Lipofílicas entram na célula. Geralmente ativam gene Resposta lenta

32 AÇÃO DOS HORMÔNIOS LIPOFÍLICOS Receptores localizados no citosol ou no núcleo A ativação do receptor geralmente ativa um gene estimulando o núcleo a produzir novo RNAm (transcrição) para síntese de novas proteínas

33 Receptores intracelulares

34

35 RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G sα

36 SISTEMA ADENILIL CICLASE ACOPLADO À PROT. G

37 2 sub unidades 4 AMPc PKA CREB = Proteína de ligação responsiva ao ATP,ATF = Fator de Ativação de Transcrição

38 Receptores acoplados a proteína G que pela ligação do sinal externo muda a conformação da proteína trimérica Gα+ βγ. As subunidades α são diferentes e específicas para ativar diversos 2 o mensageiros e ativação ou inibição de determinadas enzimas.

39 Sistema do AMPc H H MEMBRANA RECEPTOR ESTIMULATORIO Rs GDP / GTP Gs ATP AC GDP / GTP Gi Ri MEMBRANA RECEPTOR INIBITORIO AMPc Fosfodiesterase 5'-AMP AMPc Sub-unidades: Regulatória Catalítica PKA PTN PTN-PO 4 EFEITO HORMONAL

40 Cascata de sinalização de receptores acoplados à proteína Gq - SISTEMA FOSFOLIPASE C

41 Cascata de sinalização de receptores acoplados à proteína Gq - SISTEMA FOSFOLIPASE C

42 Cálcio como mensageiro intracelular Sinais provocadas pelo Cálcio ocorrem no citosol quando ele entra do extracelular ou é liberado das reservas intracelulares

43 Receptores integrinas Na porção extracelular das membranas as integrinas ligam-se a proteínas da matriz extracelular Dentro das células as integrinas se acoplam ao citoesqueleto através de proteínas de ligação A ligação ligante receptor provocaativação de enzimas intracelularesou alteração do citoesqueleto.

44 Segundos mensageiros Hormônio 1 Hormônio 2 Hormônio 3 Hormônio 4 Hormônio 5 Adenilciclase Guanilciclase Fosfolipase C Fosfolipase C Tirosinaquinase AMPc GMPc IP 3 DAG RAS PKA PKG Cálcio PKC RAF quinases PK-dependente da Calmodulina

45 Mecanismos de transdução de sinais

46 Modulação da resposta celular pelo ligante (Agonistas - Antagonistas Especificidade Competição Saturação

47 Síntese de prostanóides

48 PGs

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