FARMACODINÂMICA RECEPTORES E SEGUNDOS MENSAGEIROS
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- Linda Henriques Borges
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1 FARMACODINÂMICA RECEPTORES E SEGUNDOS MENSAGEIROS
2 FARMACODINÂMICA Avalia os efeitos biológicos e terapêuticos das drogas e seus mecanismos de ação. Além de pesquisar os efeitos tóxicos; adversos; tecidos atingidos e sistema metabólico.
3 FARMACODINÂMICA Estudo das interações fundamentais ou moleculares entre drogas e constituintes do corpo, as quais por uma série de eventos, resultam numa resposta farmacológica.
4 Tipos de ações a das drogas Classificação segundo Krantz e Carr 1- Estimulação: provocam aumento da atividade das células atingidas. Ex: cafeína aumenta atividade cerebral
5 Classificação segundo Krantz e Carr 2- Depressão: provoca diminuição da atividade da célula atingida pela droga. Ex: barbituricos deprimem o S N
6 Classificação segundo Krantz e Carr 3- Irritação: A droga atua sobre a nutrição, crescimento e morfologia dos tecidos vivos. Ex: Purgativos: irritam as células da mucos intestinal, estimulando o peristaltismo e provocando a evacuação.
7 Classificação segundo Krantz e Carr 4- Antiinfecção: Destinam-se a destruição ou neutralização de organismos patógenos, do tipo bactérias, fungos e vírus.. Ex: Antibióticos - Azitromicina
8 Classificação segundo Krantz e Carr 5- Reposição: Terapia de substituição hormônios naturais ou sintéticos no tratamento de doenças de insuficiência. Ex: T3 e T4.
9 As drogas não criam funções dos órgãos ou sistemas sobre as quais atuam, elas apenas modificam as funções preexistentes.
10 Fatores determinantes das ações a e efeitos das drogas A- Da administração - vias; dose e regime posológico; F. F.; fatores farmacêuticos de produção
11 Fatores determinantes das ações a e B- Da disposição -distribuição; metabolização; excreção C- Farmacodinâmicos - [ ] da droga; efeitos competitivos; interação droga-receptor; mecanismo de ação; toxicologia; efeito sobre a química corpórea. feitos das drogas
12 Fatores determinantes das ações a e feitos das drogas D- Fatores clínicos -Variáveis ambientais; falta de precisão no diagnósticos; efeito psicológico; doença simultânea; recaídas; interações entre as drogas; erros nos ensaios clínicos das drogas.
13 Fatores determinantes das ações a e feitos das drogas D- Fatores Fisiológicos - raça; sexo; idade; peso e superfície corporal; posição do corpo; ph urinário; taxa fluxo urinário; farmacogenética; gravidez; menopausa; estado de nutrição; estado patológico; velocidade de fluxo sanguíneo; cronofarmacologia; efeitos placebos e inesperados
14 Os efeitos da maioria das drogas resulta da sua interação com componentes macromoleculares do organismo * Alto grau especificidade - antiparasitários * Capacidade inibir a contração músculo esquelético - curares Criou-se o termo RECEPTOR
15 RECEPTOR Componente do organismo com o qual o agente químico deve interagir para produzir seus efeitos.
16 PROTEÍNAS Compõem a classe mais importante de receptores de drogas * Proteínas Alvo * Especificidade Recíproca * Locais Moleculares Favoráveis
17 PRINCIPAIS ALVOS PROTEICOS PARA AÇÃO A DE DROGAS * Canais Iônicos * Enzimas * Moléculas Transportadoras * Receptores (receptores para ligantes reguladores endógenos)
18 CANAIS IÔNICOS * Ação indireta sobre o canal ÍONS ÍONS G Operados pelo Ligante Envolvendo Proteína G
19 CANAIS IÔNICOS * Ação direta sobre o canal Bloqueadoras Moduladoras
20 ENZIMAS
21 ENZIMAS * Competitivos - Droga = substrato análogo Ligação com a enzima REVERSÍVEL IRREVERSÍVEL
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23 ENZIMAS * Alostéricos (não-competitivos) - Substrato Falso DD DβH DOPA DA NA MetilDOPA MetilDA MetilNA Falso NT
24 ENZIMAS * Alostéricos (não-competitivos) - Pró-Drogas DD DβH Enalapril Enalaprilato
25 PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS * Moléculas Polares * Bloqueio do Sistema de Transporte Transporte normal ou Transporte bloqueado
26 RECEPTORES * Trazem sinais de fora para dentro da célula levando à modificações intracelulares, por exemplo, a formação de segundos mensageiros Funções : - acoplamento ao ligante apropriado (domínio de ligação) - propagação do sinal regulador na célula alvo (domínio efetor) Propagação do sinal: - interação do receptor com proteína efetora (sistema receptor-efetor) - ptna efetora : promover a síntese ou liberação de uma outra molécula reguladora intracelular : Segundo mensageiro
27 Famílias de Receptores * TIPO 1: para NT rápidos - IONOTRÓPICOS - receptores localizados na membrana - acoplados diretamente a um canal iônico Ex.: Receptor Nicotínico da ACh
28
29 Estrutura do Receptor Nicotínico da ACh
30 Famílias de Receptores * TIPO 2: LIGADOS À PROTEÍNA G - METABOTRÓPICOS - localizados na membrana - ligados à proteína G - efetor: enzima ou canal (acoplados) - para hormônios e transmissores lentos - efeito intermediário Ex.: Receptor Muscarínico da ACh
31 Receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares através de uma proteína G
32 Sistemas efetores acoplados a proteína G 1- Adenilato ciclase - AMPc 2- Fosfolipase C - fosfato de inositol 4- Fosfolipase A 2 - ácido araquidônico 4- Canais iônicos
33 GTP e GDP = nucleotídeos de guanina Ligação de guanina a unidade α catalisa a conversão a GTP
34 SISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA G AGONISTA * Sistema AC/AMPc AGONISTA R G S GDP GTP βγ α ADENILATO CICLASE GTP α GTP GDP AMPc (+) ATP PROTEÍNA FOSFORILAÇÃO PKA OBS: Proteína G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase campc catalisa fosforilização de serina a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais
35 AGONISTA * Sistema PLC/IP3 AGONISTA R G S GTP GDP βγ α FOSFOLIPASE C FOSFOLIPASE C GTP α DAG PKC IP 3 GTP GDP Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ X (+) Ca 2+ Ca 2+ IP 3 2+ Ca Ca 2+ PKC Ca 2+ DAG = diacetilglicerol IP3 = inositol trifosfato Inativação por desfosforilização
36 Sistemas efetores acoplados a proteína G Regulação de canais iônicos : controlando canais de K + e Ca 2+, afetando a excitabilidade da membrana ÍONS G
37 Regulação celular via camp Metabolismo energético Divisão e diferenciação celular Transporte de íons proteínas contráteis no músculo liso EX: A liberação de camp devido a ativação dos receptores β Adrenérgico ativa proteína quinase Que faz com que aumente a lipólise; reduz a síntese de glicogênio e aumenta a degradação de glicogênico (convertido em glicose para abastecer contração muscular).
38 Receptor Proteína G Canais iônicos Enzimas alvo Adenilato ciclase Fosfolipase C Fosfolipase A 2 2º s AMPc IP3 DAG AA mensageiros [Ca 2+ ]i eicosanóides Proteínas PKA PKC quinases Efetores:enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis, etc
39 Famílias de Receptores * TIPO 3: ligados à tirosina quinase e à guanilato ciclase - localizados na membrana - para insulina e fatores de crescimento - efeito lento Ex.: Fator de crescimento epidermal
40 Receptores ligados a tirosina quinase - Medeiam as ações de citocinas, fatores de crescimento, hormônios (insulina) -controlam as funções celulares - crescimento e diferenciação celular, transcrição de genes.
41 Famílias de Receptores * TIPO 4: regulam transcrição de DNA - citossólicos solúveis ou proteínas intranucleares - para hormônios esteróides, tiroideano - efeito muito lento Ex.:Receptor para Glicocorticóides ides
42 Famílias de Receptores QUE REGULAM A TRANSCRIÇÃO DE GENES medeiam as ações de hormômios esteróides, tireóideos, vit. D, ácido retinóico os receptores são proteínas intracelulares monoméricas ligantes lipofílicos atuam através da estimulação ou inibição da transcrição de genes resultando em aumento ou diminuição da síntese de proteínas
43 Receptores que regulam a transcrição de genes MEMBRANA NUCLEAR R NÚCLEO R R Núcleo Síntese mrna Síntese de proteínas
44 Regulação dos receptores 1- Dessensibilização (taquifilaxia, refratariedade) Alteração nos receptores: doença Perda de receptores: por exposição prolongada a agonistas. Ex: agonistas β-adrenérgicos como broncodilatadores no tratamento da asma. 2- Super-sensibilização : aumento da sensibilidade a agonistas do receptor após redução de um nível crônico de estimulação. Ex : propranolol.
45 FARMACODINÂMICA Estudo das interações fundamentais ou moleculares entre drogas e constituintes do corpo, as quais por uma série de eventos, resultam numa resposta farmacológica.
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