Aspectos moleculares
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- Manoel Valverde Guimarães
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1 FARMACOLOGIA I DOCENTE: Msc. ROSALINA COELHO JÁCOME Aspectos moleculares FARMACOLOGIA O que o organismo faz com o fármaco? O que o fármaco faz no organismo? FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA CORRELAÇÃO FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÂMICA 1
2 FARMACODINÂMICA Área da farmacologia que estuda os mecanismos de ação dos fármacos, assim como sua interação com o alvo. INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR Receptores não-ocupados, não modificam processos intracelulares. Fármaco Fármaco Fármaco (ligante) + receptor Receptor Resposta biológica 2
3 INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR Modelo chave-fechadura INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR 3
4 Fármacos não CRIAM efeitos no organismo, eles MODIFICAM uma função já existente!!!!! Receptores farmacológicos Macromoléculas orgânicas presentes nas células que interagem com substâncias (endógena ou exógena) Série de eventos bioquímicos Efeitos fisiológicos ou farmacológicos Corresponsáveis pela maioria das respostas fisiológicas e farmacológicas do organismo 4
5 ALVOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS TIPOS DE 1- Receptores Intracelulares (citoplasmáticos ou nucleares). 2- Receptores ligados a enzimas (Catalíticos); 3- Canais iônicos (Ionotrópicos); 4- Receptores acoplados à proteína G (Metabotrópicos); Y Y P Proteína G β α γ A Efetor B 5
6 INTRACELULARES São receptores localizados no interior das células; São ativados por substâncias LIPOFÍLICAS! Atuam DIRETAMENTE no DNA da célula; Ativam fatores de transcrição genéticos; Exemplos: Hormônios (Fármacos esteroidais e tireoidianos) Receptor de esteróide Fármaco Membrana citoplasmática hsp90 Sítio de interação com DNA Regulação da transcrição gênica 6
7 CATALÍTICOS Com 1 único ou 2 segmentos transmembranares (1 ou 2 hélices) 7
8 CATALÍTICOS São proteínas transmembranares que possuem atividade catalítica intrínseca; Possuem inúmeras funções celulares; Exemplo: Receptores de insulina. CATALÍTICOS Golan, Quando são ativados, desencadeiam uma cascata de ativação de proteínas intracelulares por meio da fosforilação de resíduos de tirosina (tirosina quinase) ou serina/treonina (serina/treonina quinase); 8
9 Tirosina Quinase Y Y P Y Y P S S P ATP ADP CATALÍTICOS 9
10 IONOTRÓPICOS Consiste na associação de várias subunidades proteicas, cada qual contendo vários segmentos transmembranares Subunidades:,, e Essas estruturas oligoméricas são canais iônicos abertos por ligantes (hormônios) IONOTRÓPICOS A maior parte dos ligantes para esses canais iônicos são neurotransmissores Receptor nicotínico da ACh (canal catiônico) Receptor NMDA do aspartato (canal de Na + e Ca 2+ ) Receptor GABA A do GABA ou receptor da Glicina (canal de Cl - ), etc 10
11 IONOTRÓPICOS IONOTRÓPICOS Extra-celular Cl - Cl - Cl Cl - - Cl - GABA Intra-celular 11
12 IONOTRÓPICOS Regrinhas Básicas Despolarização EXCITAÇÃO Celular Hiperpolarização INIBIÇÃO Celular Entrada de íons POSITIVOS e/ou saída de íons NEGATIVOS Despolarização Entrada de íons NEGATIVOS e/ou saída de íons POSITIVOS Hiperpolarização 12
13 METABOTRÓPICOS Receptores com 7 segmentos transmembranares (7 -hélices) METABOTRÓPICOS São receptores inicialmente ligados ao metabolismo; São frequentemente chamados de receptores acoplados a Proteína G (GPCR). É formada por três subunidades (α,β,ɤ) e que funciona como transdutor de sinal; Em repouso, a subunidade α está ligada a uma molécula de GDP; Fosforilação do GDP em GTP; Ativação do receptor. 13
14 METABOTRÓPICOS Rang, 2011 METABOTRÓPICOS 14
15 METABOTRÓPICOS SISTEMAS EFETORES 15
16 Proteína G - adenilil ciclase Canal iônico Proteína transportadora G AC ATP AMPc PKA enzimas CREB-P DNA Proteína G - Fosfolipase C PLC PIP2 DAG IP3 Ca 2+ PKC CaM-E* Fosforilação 16
17 Ligação fármaco-receptor agonismo e antagonismo Agonista o fármaco ao se ligar ao receptor produz uma resposta biológica que mimetiza a do ligante endógeno. Antagonista o fármaco diminui a ação de outro fármaco ou do ligante endógeno. Interação competitiva Interação não-competitiva (alostérica) AGONISTAS TOTAIS Produzem 100% do efeito análogo às substâncias endógenas 17
18 AGONISTAS PARCIAIS Não produzem 100% da resposta, mesmo ocupando 100% dos receptores Ex:. Buspirona x serotonina AGONISTA INVERSO Fármacos que apresentam seletividade pelo receptor no estado de repouso, apresentam eficácia negativa. Ex:. Loratadina x Histamina 18
19 ANTAGONISTAS Bloqueiam a ação dos agonistas; NÃO POSSUEM ATIVIDADE INTRÍNSECA; Se ligam aos receptores BLOQUEANDO seu sítio de ligação; Ex:. Propranolol x noradrenalina 19
20 Ex:. Omeprazol x Bomba de prótons Ex:. Aspirina x ciclo-oxigenase 20
21 Regulação de receptores Dessensibilização A contínua estimulação das células com o agonista geralmente resulta num estado de dessensibilização - adaptação, refratariedade ou down-regulation; O efeito que se segue à exposição continuada ou subsequente à mesma concentração do fármaco é diminuído. Como o fenômeno ocorre rapidamente, é denominado taquifilaxia ou tolerância farmacológica. 21
22 Relações dose-resposta graduais - conceitos e parâmetros Concentração Efetiva 50% (ED 50 ) Concentração do fármaco que induz um efeito específico em 50% de indivíduos de uma dada população. Dose Letal 50% (LD 50 ) Concentração do fármaco que induz morte em 50% de indivíduos de uma dada população. Relações dose-resposta Potência medida da quantidade do fármaco necessária para produzir um efeito de uma dada intensidade. É usada para comparar compostos de mesma classe farmacológica. Eficácia grau de capacidade do fármaco produzir a resposta desejada independe da dose e está relacionada à capacidade intrínseca do fármaco de produzir atividade. Janela terapêutica é a faixa de doses (concentrações) de um fármaco que produz uma resposta terapêutica, sem efeitos adversos inaceitáveis (toxicidade), numa população de pacientes. 22
23 Resposta (unidade arbitrária) 20/03/2017 POTÊNCIA E EFICÁCIA x é mais potente que y, que é mais potente que z. x e z têm a mesma eficácia, que é maior que a de y. Dose (escala log 10 ) JANELA TERAPÊUTICA 23
24 Relações dose-resposta Afinidade Atração de um fármaco para interagir com seu alvo. Quanto maior a afinidade, maior a ligação. Seletividade Interação de um fármaco com o receptor que promove um efeito ou uma resposta. Especificidade Interação de um fámaco com, preferencialmente, uma classe de receptor ou um único tipo de receptor. Quanto maior estes fatores, menor os efeitos adversos. VAMOS PRATICAR O que é a farmacodinâmica? 2. O que são receptores? 3. Quais os principais alvos de ação de fármacos? 4. Quais os tipos de receptores? Caracterize-os. 5. Diferencie um fármaco agonista de um antagonista. 6. Defina: a) Agonista total; b) Agonista parcial; c) Agonista inverso; d) Antagonista competitivo reversível. e) Antagonista competitivo irreversível; f) Antagonista não-competitivo. 7. Defina: Dessensibilização, concentração efetiva 50%, Dose letal 50%. 8. Defina: Potência, eficácia, janela terapêutica. 9. Defina: Afinidade, Seletividade, Especificidade. 24
25 VAMOS PRATICAR Explique o mecanismo da proteína G efetivada pela adenilciclase. 11. Explique o mecanismo da proteína G efetivada pela fosfolipase C. 25
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