Importância dos processos de sinalização. Moléculas sinalizadoras (proteínas, peptídeos, aminoácidos, hormônios, gases)

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1 Sinalização celular

2 Importância dos processos de sinalização Seres unicelulares Seres multicelulares Moléculas sinalizadoras (proteínas, peptídeos, aminoácidos, hormônios, gases) Receptores Proteínas - alvo

3 Cada célula é programada para responder a combinações específicas de moléculas sinalizadoras

4 Respostas a estímulos externos Movimento na direção (ou contrário) ao estímulo (migração) Alteração do metabolismo Secreção Diferenciação Crescimento celular Divisão celular

5 Princípios Gerais da comunicação Celular Biosinalização 1. Uma molécula sinalizadora se liga a um receptor 2. Ativação da cadeia de sinalização 3. Uma ou mais proteínas sinalizadoras interagem com proteína alvo 4. Alteração da proteína alvo - efeito

6 Etapas da Sinalização 1) Síntese e liberação da molécula sinalizadora pela célula sinalizadora 3) Detecção do sinal pela célula alvo através de um receptor específico 2) Transporte da molécula sinalizadora até a célula alvo Resposta celular 4) Modificação do metabolismo, da função ou do desenvolvimento celular acionada pelo complexo sinal-receptor

7 Tipos de sinalização 1) Endócrina 2) Sináptica 3) Parácrina 4) Autócrina 5) Dependente de contato

8 Sinalização Endócrina A molécula sinalizadora (hormônio) age na célula alvo distante do sítio de síntese Célula (glândula) endócrina Receptor Corrente sanguínea Resposta celular Célula-alvo

9 Sinalização Sináptica A molécula sinalizadora (neurotransmissor) age em uma célula alvo próxima de onde ela foi formada. Sinapse Fenda Sináptica Axônio Vesícula Sináptica Receptor Resposta celular Neurônio pré-sináptico Célula pós-sináptica

10 Sinalização Parácrina As moléculas sinalizadoras (mediadores locais) agem em múltiplas células-alvo, próximas do local de sua síntese. Ex: fatores de crescimento, citocinas, interleucinas, eicosanóides e neurotransmissores Receptor Receptor Célula-alvo Resposta celular Resposta celular Célula-alvo Célula sinalizadora Célula-alvo Resposta celular Receptor Meio extracelular

11 Sinalização Autócrina A célula responde a substâncias liberadas por ela mesma. As moléculas sinalizadoras são os mediadores locais, como por exemplo alguns fatores de crescimento Meio extracelular Receptor Resposta celular

12 Sinalização Contato-Dependente Proteínas ligadas à membrana plasmática de uma célula podem interagir com receptores de uma célula adjacente. Ex: Fator de crescimento epidérmico (EGF) Proteína Resposta celular Receptor Célula sinalizadora Célula-alvo

13 Moléculas sinalizadoras Óxido nítrico (gás) Neurotransmissores (acetilcolina, adrenalina, etc) Hormônios esteroidais (receptores intracelulares nucleares) Hormônios peptídicos e não peptídicos

14 Um mesmo sinal pode causar diferentes efeitos em diferentes células Célula muscular cardíaca Célula muscular esquelética acetilcolina acetilcolina acetilcolina Diminuição na contração Célula de glândula salivar acetilcolina contração secreção

15 Receptores Receptores na superfície celular A maioria das moléculas sinalizadoras são hidrofílicas e se ligam a receptores na superfície celular Receptores intracelulares Algumas podem se difundir pela membrana e chegar ao núcleo (hidrofóbicas), Transportadas por carreadores

16 Sinalização por NO (óxido nítrico) Terminal nervoso ativado acetilcolina Ativa a NO sintase NO ligado a proteína alvo (guanilil ciclase) Célula endotelial Difusão rápida do NO através da membrana Relaxamento rápido da célula muscular lisa Célula muscular

17 Ação dos medicamentos Viagra e Cialis

18 Sinalização por Hormônios Receptor inativo Receptor ativo Os receptores são intracelulares (citosólicos ou nucleares) e irão regular a expressão gênica

19 A transdução dos sinais

20 Principais classes de receptores de superfície celular 1) Receptores associados a canal iônico 2) Receptores associados à proteína G 3) Receptores associados a enzimas

21 Classes de receptores de superfície Receptor associado a canal iônico Molécula sinalizadora Receptor Receptor associado associado à àproteína a canal Giônico G Molécula sinalizadora Enzima Proteína G Proteína G ativada Receptor associado a a enzimas Enzima ativada Molécula sinalizadora em forma de dímero Molécula sinalizadora ou Domínio catalítico inativo Domínio catalítico ativo Enzima ativada

22 Receptor ligado a canal iônico: exemplo da acetilcolina

23 Receptores ligados à proteínas G Receptores de superfície Sinalização ocorre através de receptores associados à proteínas G RECEPTOR PROTEÍNA G

24 Sinalização via proteína G

25 Inativação da subunidade α da proteína G

26 Algumas proteínas G ativam enzimas ligadas à membrana Ex: adenilato ciclase e fosfolipase C

27 Proteínas G agem em conjunto com a adenilato ciclase

28 Ação da toxina da cólera

29 Algumas proteínas de sinalização atuam como comutadores moleculares

30 Proteínas G agem em conjunto com a fosfolipase C filme

31 O Ca 2+ na sinalização intracelular As células mantêm um baixo nível de Ca 2+ no citosol bombeando-o para fora da célula, para dentro do ER e mitocôndria e ligando-se a proteínas intracelulares

32 O complexo Ca 2+ -calmodulina

33 Receptores ligados a enzimas Tirosina quinase Associados à tirosina quinase Tirosina fosfatase Serina-Treonina quinase (fosforilação) Guanilato ciclase cgmp Associados à histidina quinase

34 Receptores tirosina-quinase EGF Fator de crescimento epidermal IGF Fator de crescimento tipo insulina NGF Fator de crescimento neuronal PDGF Fator de crescimento derivado de plaquetas FGF Fator de crescimento de fibroblastos VEGF Fator de crescimento do endotélio vascular

35 Receptores tirosina-quinase se OLIGOMERIZAM Proteoglicano heparansulfato transmembrânico Cadeia glicosaminoglicano do proteoglicano FGF ligado ao glicosaminoglicano CITOSOL Receptor de PDGF Receptor de FGF PDGF Fator de crescimento derivado de plaquetas FGF Fator de crescimento de fibroblastos

36 Ativação de um receptor Tirosina - quinase resulta na ativação de diversas proteínas e amplificação do sinal Molécula sinal ESPAÇO EXTRACELULAR CITOSOL Proteínas sinalizadoras intracelulares ligadas a tirosinas fosforiladas Receptor tirosinaquinase ativado

37 Os receptores tirosina-quinase ativam a Ras pela: Ativação de GEFs (fatores de troca de nucleotídeos)

38 A Ras pode ativar uma cascata de fosforilação

39 Moléculas Sinalizadoras extracelulares Sinalização celular Necessitam de receptores extracelulares (não atravessam a membrana livremente): proteínas, peptídeos, neurotransmissores, etc. Atravessam livremente a membrana: molécolas pequenas hidrofóbicas (gases, hormônios) Tipos de sinais Endócrinos Sinápticos Parácrinos Autócrinos Dependentes de contato Ligados a canais iônicos Sinalização por receptores superfície celular Intracelulares Ligados a proteína G Ligados a enzimas Tirosina-quinase/ou associados Serina/treonina-quinase Guanilato ciclase

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