Mecanismos de comunicação celular 26/05/2015

Transcrição

1 Mecanismos de comunicação celular 26/05/2015

2 Alvos terapêuticos Hopkins & Groom (2002) Nature Reviews Drug Discovery 1:727

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5 Elementos da comunicação celular LIGANTE RECEPTOR

6 Há dois tipos de receptores

7 Formas de comunicação intercelular justácrina

8 Glândulas endócrinas clássicas Tata JR, "One hundred years of hormones", EMBO Reports 2005

9 Comunicação via gap junction

10 Resposta celular pode ser rápida ou lenta

11 Resposta celular depende da integração de diversos sinais Migra Secreta Contrai Despolariza etc etc etc

12 Mesmo sinal diferentes respostas

13 Mesmo sinal diferentes respostas origem do sinal No desenvolvimento (embrião) [sinal] células indiferenciadas células diferenciadas No que as células A, B e C diferem?

14 Exemplo:especificação dos dígitos Célula progenitor do dígito 4 Célula progenitora do dígito 5

15 O que ocorre quando o sinal se acaba? No embrião - a alteração na célula permanece No adulto - cessado o estímulo, cessa a resposta

16 No embrião Sinal se extingue MAS fenótipo/resposta se mantém herança epigenética

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18 Um exemplo de como a alteração epigenética é mantida:

19 hormônios esteróides Ác retinóico óxido nítrico etc

20 Ligantes de receptores intracelulares (ou receptores nucleares)

21 esteróides

22 Receptores de hormônios esteróides

23 aqui o receptor é citoplasmático 2 aqui o receptor é nuclear HRE HRE Estrógeno Progesterona glicocorticóides Receptor de hormônios tireoideanos Receptor de ácido retinóico ligante receptor intracelular inibidor HRE= hormone responsive element

24 Receptor nuclear inativo

25 Receptor nuclear ativo coregulator proteins

26 McKenna & O'malley, Cell, 108,

27 coativador maquinaria geral de transcrição

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29 correpressor maquinaria geral de transcrição

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31 Controle de transcrição: resposta primária e secundária

32 A resposta primária e secundária podem ocorrer em células diferentes WIREs Dev Biol doi: /wdev.172

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34 relaxado

35 canais iônicos Receptores acoplados a proteína G enzimas

36 Receptores acoplados a canais iônicos

37 Receptores acoplados a proteína G (GPCR) proteína G enzima enzima enzima

38 Receptores acoplados a enzimas

39 Proteínas sinalizadoras

40 Proteínas sinalizadoras Proteínas ligantes de GTP

41 Há 2 tipos de proteínas ligantes de GTP Proteína G GTPases monoméricas GTP exchange factors GTPase activating proteins

42 Via de sinalização intracelular hipotética coincidence detector

43 complexos de sinalização intracelulares INATIVO ATIVO Ativação seletiva, eficiente e rápida

44 complexos de sinalização intracelulares ATIVO INATIVO Ativação seletiva, eficiente e rápida

45 complexos de sinalização intracelulares INATIVO ATIVO

46 Modulação da resposta celular tudo-ou-nada ou gradual

47 As células podem ajustar a sua sensibilidade aos estímulos

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49 Receptores acoplados a proteína G Quem são Segundos mensageiros Desensibilização/inativação Receptores acoplados a enzimas Receptores com atividade de Tyr quinase RTKs Domínios SH2, SH3, PTB Ras Vias de MAPK e PI3K Receptores sem atividade de quinase intrínsica

50 Receptor acoplado a proteína G (GPCR) Proteína G

51 Há vários tipos de GPCRs... A classe mais numerosa de receptores superfície (fungos - mamíferos) Humanos: ~800 genes codificantes para GPCRs; Uma mesma molécula pode ativar GPCRs Adrenalina 9 Serotonina 14 Acetilcolina 5

52 ...e vários tipos de proteína G

53 Funções biológicas dos GPCRs 1. Odor e paladar 2. Percepção da luz 3. Neurotransmissores 4. Funções endócrinas 5. Quimiotaxia 6. Exocitose 7. Controle da pressão arterial 8. Embriogênese 9. Crescimento e diferenciação celulares 10. Oncogênese

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55 Segundos mensageiros de GPCRs AMP cíclico (camp) Inositol trifosfato (IP3) Diacilglicerol (DAG)

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57 camp ativa a PKA proteína quinase depentende de camp

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59 Respostas celulares mediadas pelo camp Adrenalina coração ritmo cardíaco e força de contração Adrenalina músculo esquelético degradação de glicogênio Adrenalina, ACTH, glucagon tecido adiposo degradação de gordura ACTH adrenal secreção de cortisol

60 Segundos mensageiros de GPCRs AMP cíclico (camp) Inositol trifosfato (IP3) Diacilglicerol (DAG)

61 PKC proteina quinase dependente de Ca +2 DAG Ca +2 IP3 PKC Desenvolvimento embrionário Contração muscular Secreção Aprendizado memória

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63 Receptores acoplados a proteína G Quem são Segundos mensageiros Desensibilização/inativação Receptores acoplados a enzimas Receptores com atividade de Tyr quinase RTKs Domínios SH2, SH3, PTB Ras Vias de MAPK e PI3K Receptores sem atividade de quinase intrínsica

64 Receptor é uma quinase (família RTK) Receptor está associado a uma quinase

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66 Receptores do tipo tirosina-quinase (RTK)

67 Ativação dos RTKs moléculas de sinalização intracelular Crescimento Proliferação Diferenciação Migração e extensão de axônios Morte e sobrevivência celular propagação do sinal para outras moléculas sinalizadoras Ex: fosfolipase C proteína Ras

68 Domínios modulares SH2 Src homology 2 domain SH3 Src homology 3 domain PTB phosphotyrosine binding domain PH pleckstrin domain P-Tyr Pro-rich sequence P-Tyr Phosphoinositides

69 Domínios SH2, SH3 e PTB

70 Exemplo:

71 Ras

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73 Via das MAPKs (mitogen-activated protein kinase module) Raf Mek Erk

74 Exemplo em Saccharomyces

75 Via de PI3K-AKT PDK1 AKT Sobrevivência crescimento

76 As vias das RTKs e dos GPCRs se cruzam (cross-talk)

77 Receptor é uma quinase (família RTK) Receptor está associado a uma quinase

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79 Via de JAK-STAT

80 Bibliografia Capítulo 15 mecanismos de comunicação celular

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