Ação Hormonal no Metabolismo

Transcrição

1 Ação Hormonal no Metabolismo

2 O Metabolismo é composto por muitas reações interconectadas (reações catabólicas e anabólicas). Metabolismo de Carboidratos Complexos Metabolismo de Lipídios Complexos Metabolismo de Nucleotídeos Metabolismo de Cofatores e Vitaminas A atividade (velocidade, eficiência) das vias metabólicas é interdependente e coordenada. Estratégias para Regulação do Metabolismo: Alteração da concentração de enzimas Alteração da atividade de enzimas: Modulação alostérica Modificação covalente Metabolismo de Lipídios Metabolismo Energético Metabolismo de Carboidratos Metabolismo de Aminoácidos Metabolismo de outros Aminoácidos Metabolismo de outras substâncias

3 COMPARTIMENTALIZAÇÃO CELULAR VARIAÇÃO NA CONCENTRAÇÃO DE COENZIMAS MODULAÇÃO ALOSTÉRICA DE ENZIMAS REGULAÇÃO DOS PROCESSOS METABÓLICOS MODIFICAÇÃO COVALENTE DE ENZIMAS ALTERAÇÃO NA EXPRESSÃO GÊNICA DE ENZIMAS AÇÃO HORMONAL

4 Estratégias de Regulação do Metabolismo Alteração na Concentração de Enzimas (Mecanismo de regulação a longo prazo, adaptativo) Ação Hormonal Estímulo (ex: oferta do substrato) Degradação da enzima Síntese da enzima ( Transcrição do gene codificador da enzima) Ex: Dieta rica em carboidratos [Enzimas da glicólise e da síntese de glicogênio] Dieta rica em proteínas [Enzimas da ciclo da uréia]

5 Estratégias de Regulação do Metabolismo Alteração da atividade de enzimas: Exemplos de Modulação Alostérica Hexoquinase Modulador - Modulador + Glicose 6-fosfato Fosfofrutoquinase 1 ATP, Citrato AMP, Frutose 2,6 bisfosfato Frutose 1,6 bifosfatase AMP, Frutose 2,6 bisfosfato Piruvato Desidrogenase Fosforilase b do glicogênio Acetil-CoA, NADH, ATP Glicose 6-fosfato, ATP AMP Acetil-CoA carboxilase Acil-CoA Citrato Carnitina acil-transferase I Citrato liase Malonil-CoA Acil-CoA

6 Regulação por modificação covalente Predomina no músculo em repouso Adrenalina- músculo Glucagon- fígado Glicogênio fosforilase

7 Fosforilase b (músculo) menos ativo mais ativo No músculo, a fosforilase b é regulada alostericamente por altas concentrações de AMP, favorecendo o estado R (mais ativo). ATP e glicose-6-fosfato modulam negativamente a enzima.

8 Fosforilase a (fígado) No fígado, a fosforilase a é regulada alostericamente por altas concentrações de glicose, favorecendo o estado T (menos ativo).

9 Estratégias de Regulação do Metabolismo Alteração da atividade de enzimas: Modificação covalente de enzimas (fosforilação, metilação, adenilação, etc...) Enzima Fosforilada Fosforilase do glicogênio Fosforilase quinase Glicogênio sintase Fosfofrutoquinase 2 Frutose 2,6 bifosfatase Piruvato quinase Piruvato Desidrogenase Lipase Acetil CoA carboxilase Atividade Ativa Ativa Inativa Inativa Ativa Inativa Inativa Ativa Inativa

10 Regulação da atividade da glicogênio fosforilase: insulina Fosforilase a fosfatase (PP1) Fosforilase b quinase modificação covalente (fosforilação reversível) interações com efetuadores alostéricos (AMP, glicose, ATP, glicose-6-fosfato)

11 Hormônios: Diversas Estruturas para Diversas Funções Controle da pressão sanguínea Volume do sangue Balanço de eletrólitos Embriogênesis Diferenciação sexual Desenvolvimento Reprodução Fome Digestão, etc

12 A coordenação do metabolismo nos diferentes órgãos é feita pelo sistema neuroendócrino

13 Sinalização pelo sistema neuroendócrino Na sinalização neural os sinais elétricos (impulsos nervosos) originam-se no corpo celular e são transportados a longas distâncias até a extremidade do axônio, onde os neurotransmissores são liberados. neurônio (antenas) condutores Sistema endócrino: os hormônios são liberados na corrente sanguínea que os transportam até o tecido alvo

14 Sistema endócrino é formado pelo cojunto de glândulas que apresentam como atividade característica a produção de secreções denominadas hormônios Frequentemente o sistema endócrino interage com o sistema nervoso, formando mecanismos reguladores bastante precisos. O sistema nervoso pode fornecer ao sistema endócrino informações sobre o meio externo, enquanto que o sistema endócrino regula a resposta interna do organismo a esta informação. Dessa forma, o sistema endócrino em conjunto com o sistema nervoso atuam na coordenação e regulação das funções corporais. Alguns dos principais órgãos que constituem o sistema endócrino são: a hipófise, o hipotálamo, a tireóide, as supra-renais, o pâncreass e as gônodas (ovários e testículos).

15 Como esses reguladores são regulados?? O sistema nervoso central recebe mensagens de diversos sensores externos e internos, sinais como fome, perigo, nutrientes da dieta, composição do sangue, pressão, etc, e orquestra a produção de sinais hormonais pelos diversos tecidos endócrinos do corpo. Na próxima figura temos as principais glândulas endócrinas.

16 Principais glândulas endócrinas Centro de coordenação, recebe e integra mensagens do SNC Em resposta a essas mensagens o hipotálamo produz hormônios regulatórios que passam diretamente para a glândula pituitária A pituitária responde produzindo os hormônios trópicos ou tropinas (polipeptídeos) As tropinas ativam as outras glaândulas endócrinas

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18 A definição de hormônio tem se expandido nas últimas décadas Hormônios secretados por glândulas endócrinas foram considerados por muitos anos como representando todos os hormônios fisiologicamente relevantes. Hoje, o termo hormônio refere-se a qualquer substância em um organismo que carregue um sinal para gerar algum tipo de alteração celular.

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20 Transdução de sinal éo mecanismo pelo qual o estímulo hormonal repercute nas reações intracelulares.

21 Os hormônios agem através de receptores específicos de alta afinidade O local do encontro entre o hormônio e o receptor depende do tipo de hormônio e pode ser: Extracelular Citossol Nuclear

22 Receptores de superfície Hormônio peptídico e catecolamina Outros hormônios esteróides Receptores intracelulares Esteróides,

23 Hormônios peptídicos e do tipo catecolaminas ligam-se a receptores na superfície (membrana plasmática) das células-alvo: Insulina Glucagon Adrenalina Hormônios esteróides ou tireoídicos entram na célula-alvo e ligam-se a receptores intracelulares. O complexo receptorhormônio atua no núcleo. Testosterona Estrógeno Cortisol Tiroxina Segundo mensageiro (ex:camp, Calcio, etc) Alteração na expressão de genes específicos Alteração da atividade de enzimas já existentes Alteração na concentração de enzimas

24 Os receptores hormonais Receptores de alguns hormônios esteróides são proteínas presentes no citossol da célula alvo. O complexo hormônio-receptor transloca-se para o núcleo e fixa-se em sítios específicos do DNA. Os hormônios tireoídicos também atravessam a membrana plasmática, mas têm seus receptores no núcleo. O complexo liga-se ao DNA. Receptores de hormônios peptídicos e catecolaminas são proteínas presentes na membrana plasmática.

25 As consequências intracelulares para a interação hormônio-receptor podem ser de 4 tipos gerais: 1-Mudança no potencial da membrana abrindo ou fechando um canal iônico. 2-Ativação do complexo enzima-receptor 3-Produção de um segundo mensageiro 4-Mudança na expressão de um gene mediado proteína hormônio-receptor

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27 Os hormônios que iremos discutir incluem-se em 3 categorias Hormônios peptídicos ou protéicos Hormônios catecolaminas Hormônios esteróides

28 Os receptores são proteínas, capazes de ligarem-se aos hormônios com grande afinidade Os receptores de hormônios esteróides são proteínas solúveis presentes no citossol das células-alvo O complexo hormônio-receptor transloca-se para o núcleo e liga-se a sítios específicos do DNA. Geralmente, a consequência é a ativação da expressão gênica.

29 Receptores de hormônios peptídicos e das catecolaminas São proteínas situadas na membrana plasmática. Os hormônios não penetram na célula. Produção de um segundo mensageiro

30 Hormônios Peptídicos, por exemplo, a insulina e glucagon Podem ter de 3 até mais de 200 aminoácidos. São sintetizados nos ribossomos como precursores maiores inativos (pró-hormônios) e empacotados em vesículas secretórias. São clivados para formar o peptídeo ativo. Agem nas células-alvo pela ligação a receptores localizados na superfície da membrana plasmática

31 Hormônios peptídeos Os hormônios pancreáticos, insulina e glucagon São sintetizados nos ribossomas como proteínas precursoras mais longas (próhormônios) São empacotados em vesículas secretoras

32 Quando a elevação da glicose sanguínea desencadeia a secreção de insulina, a proinsulina é convertida em insulina por proteases específicas

33 Hormônios Catecolaminas Epinefrina (adrenalina) Norepinefrina (noradrenalina) São compostos solúveis em água derivados da tirosina e têm seus nomes por causa da estrutura que está relacionada ao catecol. As catecolaminas produzidas no cérebro e em outros tecidos neuronais funcionam como neurotransmissores mas a adrenalina e noradrenalina são secretadas como hormônios pelas glândulas adrenais.

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38 Os hormônios peptídicos insulina, glucagon e somatostatina são produzidos por células especializadas do pâncreas As ilhotas de Langerhans

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40 Quando glicose no sangue aumenta A glicose é transportada para as células β transformada em glicose-6-fosfato iniciando a glicólise. O aumento da via glicolítica leva a entrada de cálcio e saída de insulina. A insulina diminui a glicemia, essa redução é sentida pelas células β que diminuem a secreção de insulina (feedback loop)

41 O AMP cíclico é o segundo mensageiro de vários hormônios peptídicos e de catecolaminas

42 Epinefrina Liberação de adrenalina em situações de perigo, atividade física, hipoglicemia Receptor β-adrenérgico Mobilização das reservas energéticas

43 Efeitos da adrenalina: Glicogenólise muscular e hepática Degradação de triacilgliceróis do tecido adiposo Oxigenação por relaxamento de alguns músculos lisos (bronquios e arteríolas) Batimento cardíaco Fluxo sanguíneo de músculo esquelético

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45 Epinefrina Receptor β- adrenérgico Adenilil ciclase AMP Fosfodiesterase Proteína G heterotrimérica PKA = Proteína quinase dependente de camp PKA inativa AMP cíclico camp PKA ativa

46 Figure General structure of a G protein-coupled receptor (GPCR). Page 674

47 Proteína G heterotrimérica Atividade de GTPase (hidrólise de GTP) Troca de GDP por GTP

48 Ativação e Desativação da Adenilil-ciclase Adenilil ciclase

49 Dessensibilização do receptor Quinase do receptor β-adrenérgico βark Monoaminoxidase MAO- degratação De catecolaminas

50 Ativação e Dessensibilização do Receptor β-adrenérgico Dissociaçao da Epinefrina Fosforilação do receptor

51 Epinefrina (músculo) Receptor β- adrenérgico Adenilil ciclase Degradação de glicogênio

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53 Adrenalina também sinaliza a mobilização de gorduras armazenada Receptor β- adrenérgico Epinefrina Adenilil ciclase Ácidos graxos livres Proteína quinase A Proteína quinase A Outras lipases

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56 Glucagon Hormônio peptídico liberado em resposta a hipoglicemia Coadjuvante da ação da adrenalina Ação antagônica à insulina Atua principalmente no fígado e tecido adiposo Glicogenólise Gliconeogênese hepática Degradação de lipídios no tecido adiposo

57 Músculo Fígado Epinefrina (adrenalina) camp Ativação da PKA Ativação da fosforilase quinase Ativação da fosforilase do glicogênio Degradação de glicogênio glicose

58 O Glucagon também atua ativando a PKA Glucagon Adenilil ciclase Ácidos graxos livres Proteína quinase A Proteína quinase A Outras lipases

59 Glucagon atua principalmente no fígado e tecido adiposo Glicogenólise Gliconeogênese hepática Degradação de lipídios no tecido adiposo

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62 Role of PIP 2 in intracellular signaling. Page 708

63 Page 707 Molecular formula of the phosphatidylinositides.

64 Page 709 A phospholipase is named according to the bond that it cleaves on a glycerophospholipid.

65 Insulina: Hormônio peptídico de 51 aminoácidos Hormônio secretado pelo células β das ilhotas de Langerhans do pâncreas em resposta a hiperglicemia

66 Efeitos Metabólicos da Insulina: Glicemia Glicogenólise hepática Glicogênese hepática Gliconeogênese hepática Lipólise no tecido adiposo Aumento da captação de glicose Lipogênese hepática Cetogênese hepática

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68 Receptor de insulina: Glicoproteína constituída por subunidades α e β ligadas por pontes S-S A ligação da insulina ao receptor ativa sua atividade de tirosina quinase, causando sua autofosforilação em resíduos de tirosina existentes nas subunidades β

69 Sinalização mediada pelo Receptor de Insulina IRS-1 substrato1 do receptor de insulina PKB PKB ativada

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71 IRS-1 é fosforilada pelo receptor de insulina e ativa PI-3K, convertendo PIP2 a PIP3 PKB é ativada pela PDK1. PKB fosforila GSK3 e inativa esta enzima. Com GSK3 inativa, a glicogenio sintase permanece desfosforilada e ativa PKB estimula o transporte de GLUT4 para membrana plasmática aumentando a captação de glicose (músculo e tecido adiposo)

72 Regulação da atividade da glicogênio sintase por insulina

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75 Insulina liga-se ao receptor ativando sua autofosforilação em resíduos detirosina IRS-1 é fosforilada pelo receptor de insulina Regulação da expressão gênica pela insulina IRS-1 fosforilada liga-se a Grb2 que medeia ativação de Ras, que liga GTP Ras ativa a quinase Raf1 MAPK ativada é translocada para o núcleo, onde fosforila fatores de transcrição, ativando a expressão de genes específicos Raf1 ativa MEK por fosforilação em resíduos de serina. MEK ativa MAPK por fosforilação em resíduo Ser e Tyr Genes envolvidos no crescimento, metabolismo e na divisão celular

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77 Transdução de Sinal por Segundos Mensageiros O AMPc como Segundo Mensageiro Ação da Fosfodiesterase O ação do AMPc é finalizada a partir da sua degradação em AMP pela hidrolase fosfodiesterase do AMPc AMPc Fosfodiesterase - Cafeína Teofilina AMP

78 Dessensibilização do receptor Quinase do receptor β-adrenérgico βark Monoaminoxidase MAO- degratação De catecolaminas

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82 Regulação hormonal do metabolismo A manutenção da glicemia depende da ação combinada da insulina, glucagon e epinefrina. Insulina- sinal de que glicose está alta, o excesso de glicose é retirado do sangue pelos tecidos e estocado como glicogênio ou gordura. Glucagon-sinal de que glicemia está baixa, os tecidos respondem exportando glicose. Epinefrina- é liberada no sangue para preparar músculos, fígado, coração e pulmão para uma explosão de atividade

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90 A Frutose 2,6-bifosfato é produzida de forma análoga à frutose 1,6-bifosfato, mas pela ação de uma quinase específica a fosfrutoquinase 2 A Frutose 2,6-bifosfato ativa fortemente a fosfrutoquinase 1, favorecendo a glicólise. A regulação da fosfrutoquinase 2 é semelhante a da fosfofrutoquinase 1

91 Glucagon aumenta quando a glicemia cai. Neste caso, a produção de camp ativa a Proteína quinase com consequente redução nos níveis de frutose 2,6-bifosfato.

92 Estímulo da glicogenólise no fígado

93 Ativação da glicogenólise no músculo

94 Insulina no músculo

95 Efeito da insulina no fígado