Hormônios: receptores e ação

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1 Curso de Atualização em Endocrinologia e Metabologia SBEM/RJ Hormônios: receptores e ação Marisa Breitenbach, MD, PhD Prof. Adjunto - UERJ Coordenadora de Pesquisa - INCA

2 Câncer de tiroide metastático diferenciado refratário a iodo radioativo: Sorafenibe - Inibidor multiquinase Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo - Brose et al. Lenvatinibe - Inibidor dos receptores VEGF, PDGFR, RET e KIT Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo - Schlumberger et al. Carcinoma medular de tireoide progressivo metastático: Vandetanibe - Inibidor RET quinase e VEGF Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo - Elisei et al. Cabozantinibe - Inibidores de MET, VEGFR2 e RET Melhora da sobrevida livre de progressão comparada ao placebo - Wells et al.

3 A importância da comunicação Como tudo começou?

4 Agenda Nacional de Prioridades de Pesquisa em Saúde Subagenda 5 Revisão 2010 Maria Maria Inês Inês Schmidt Carlos Gil Gil Ferreira

5 DESAFIO TECIDOS E ÓRGÃOS -PERCEPÇÃO -HIERARQUIZAÇÃO -INTEGRAÇÃO -AJUSTE HOMEOSTÁTICO RESPOSTA COORDENADA SINALIZAÇÃO

6 Diferentes olhares sobre a Endocrinologia Nível Macroscópico Glândula Nível Microscópico Célula Nível Sub-celular Molécula/Mecanismo de Ação

7 Revendo velhos conceitos ou Caminhando com a Ciência: HORMÔNIOS SINALIZAÇÃO À DISTÂNCIA

8 TIPOS DE SINALIZAÇÃO Autócrina Dependente de contato Sináptico Parácrina Telécrina Sinalização Endócrina Clássica

9 Ações Endócrinas Não-clássicas

10 Tecidos Endócrinos Convencionais GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH T3, T4, calcitonina PTH Insulina, glucagon, somatostatina Estrogênio, progesterona Testosterona Glicocorticóides,mineralocorticóides e androgênios Adrenalina

11 Tecidos Endócrinos não-convencionais Coração - ANP Cérebro - CCK, ANP, BNP Rins - 1,25 Di-hidroxicolecalciferol, Eritropoietina Timo - Timulina Tecido Adiposo - Leptina, Adiponectina, Angiotensina Trato Gastrointestinal - Gastrina, Secretina, CCK, Motilina, GIP, GRP, Grelina, GLP-1 Tecido Muscular - Miocinas

12 Mecanismo de ação Hormonal Independente da sua estrutura, todos os Hormônios agem através de Receptor Receptor Especificidade Receptores de membrana e Receptores intracelulares

13 Estrutura química hormonal Esteróides: Hormônios sexuais Corticosteróides Vitamina D Aminoácidos modificados: Hormônios Tireoideanos Catecolaminas Proteínas e peptídeos: Hipotálamo-Hipofisários, Pancreáticos, etc.

14 RECEPTORES NA MEMBRANA PLASMÁTICA IONOTRÓPICOS: Associados à canal iônico METABOTRÓPICOS: Associados à proteína G Associados à enzima

15 RECEPTORES NA MEMBRANA PLASMÁTICA METABOTRÓPICOS Associados à proteína G

16 RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G α γ β Sistema Adenilato Enzimático ciclase

17 RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G α β γ Proteínas G Gs Gi Gq 20 tipos

18 RECEPTORES acoplados à Proteína G

19 Gs - Estímulo à adenilato ciclase Ex: RECEPTOR β ADRENÉRGICO Gi - Inibição da adenilato ciclase Ex: RECEPTOR α2 ADRENÉRGICO

20 AMPc ativa a PKA Proteína Cinase dependente de AMPcíclico - PKA Kinase Inativa Subunidades regulatórias Subunidades catalíticas Associação com AMPc Subunidade catalítica ativa

21 RESPOSTAS MEDIADAS POR AMPc * Rápidas Ex: Glucagon (no fígado) AC Gsα Gβγ ATP AMPc Glicólise PKA Regulação da atividade enzimática Glicogenólise Gliconeogênese Cetogênese

22 RESPOSTAS MEDIADAS POR AMPc * Lentas: Expressão Gênica e Síntese protéica CREB = elemento responsivo à AMPc

23 Vias de Transdução de Sinais por PROTEÍNAS Gs e Gi

24 RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA Gq α β γ Proteínas G Gs Gi Gq

25 Sinalização de Receptor acoplado à Gq Via Fosfolipase C e Proteína Cinase C (PKC) MAPK Transcrição Gênica

26 Mecanismo Ca-Calmodulina Quinase ativada mesmo após se desligar do Ca CAM quinase: Quinase Ca-dependente

27 RESUMO: Receptores acoplados à Proteína G

28 Duplo Mecanismo de Ação do TSH

29 RECEPTORES NA MEMBRANA PLASMÁTICA METABOTRÓPICOS Receptor associados à Enzima

30 Receptor Associado à Enzima Receptor com atividade tirosina quinase Receptor associado à quinase Receptor com atividade serina/treonina quinase Receptor com atividade guanilato ciclase

31 Receptores Tirosinoquinases Monoméricos Proteína G Ras Cascata de MAP quinases

32 Receptores Tirosinoquinases Diméricos Proteína G Ras ativa PI3-K Akt inibe Apoptose e Sobrevida

33

34 Via Tirosina-quinase: Insulina

35

36

37 RECEPTORES ASSOCIADOS A PROTEÍNAS CINASE STATs - transdutores de sinal e ativadores da transcrição

38 Mecanismo de Ação do GH

39 Mecanismo de Ação da Leptina SOCS3 (supressoras da sinalização de citocinas) - inibe a fosforilacao da JAK-2

40 Sinalização do Receptor Guanilato Ciclase

41 Multiplicidade de Sinais - Diferentes Receptores

42 Regulação da Sinalização Celular Regulação do número de receptores: Down e Up-Regulation Homo e Heteroespecífica Afinidade do Receptor: Cooperatividade positivo e negativo Fosforilação/Desfosforilação Mecanismos Dessensibilização do Receptor/Via de Sinalização: - Endocitose - Mudança conformacional no Receptor Ubiquitinação: ubiquitina-proteassomo

43 Regulação da Sinalização Celular Papel das Arrrestinas na Dessensibilização e Finalização do sinal

44 Ubiquitinação de Proteínas alvo de proteassomos

45 RECEPTORES INTRACELULARES Esteróides da Córtex Adrenal Esteróides Sexuais Hormônios Tireóideos Retinóides, Calcitriol

46 RECEPTORES INTRACELULARES Receptor citoplasmático associado à HSP Receptor intranuclear associado à HSP Receptor intranuclear ligado ao DNA

47 Mecanismo de Ação dos Glicocorticóides GRE elemento responsivo ao Cortisol no DNA

48 Mecanismo de Ação de Androgênios AR = Receptor liga-se ao elemento responsivo de Androgênio no DNA

49 Mecanismo de Ação dos Estrogênios Receptor ER-α: Mamas e Útero ER-β: Osso e Sistema Cardio-vascular Fitoesteróides (isoflavonas) mais seletivos para ER-β

50 Receptores para Hormônios Tiroideos Sub-família para HT, Vit. D, Ácido Retinóico Homodímeros e Heterodímeros TR β1 cérebro, fígado, rim, músculo TR β2 hipotálamo-hipófise TR α1 - coração TR α2

51 Mecanismo de Ação dos Hormônios Tireoideanos

52 Mecanismo de Ação dos HT Repressão (-T3) e Ativação (+T3) da transcrição gênica Sem T3 Com T3

53 Receptor de Membrana para Hormônios Tiroideanos Ações não-genômicas

54 Sinalizações concomitantes e suas interações

55 OBRIGADA

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