Receptores da membrana celular

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1 Receptores da membrana celular Os receptores de membrana exercem sua função no interior ou no exterior da célula. Estes receptores podem ser ou ativar canais, podem estar acoplados a uma proteína G, exercer atividade catalítica ou alterar a função genética. Canais iônicos com controle de ligantes (Ionotrópicos) Canais iônicos são proteínas de transporte de íons, quando controlados por ligantes, abrem-se apenas na presença da molécula ativadora para a passagem de ânions ou cátions. A maioria deles possuem 5 subunidades com sítio de ligação das moléculas de sinalização na parte externa do receptor. Podemos citar como exemplo de receptores inotrópicos o receptor nicotínico de Acetilcolina, receptor GABA, receptor de Glutamato, Glicina entre outros (RANG. et al, 2012) Vejamos o quadro explorando a função de alguns receptores ligados a canais: Alguns canais controlados por ligantes Canal Ligante Tipo de efeito Receptor Nicotínico Acetilcolina Excitatório, influxo de Na+ e K+ para o meio intracelular. Receptor AMPA Glutamato Excitatório, influxo de Na+

2 Receptor GABAA Ácido γ- aminobutírico Inibitório, permite influxo de Cl - para o meio intracelular. Fonte: Elaborado pelo autor. Baseado em: KOEPPEN; STANTON, 2009: SILVERTHORN,2010 : VENTURA, 2010) Receptores nucleares Os receptores nucleares se encontram no meio intracelular, e quando ativados alteram a atividade genética da célula. Eles podem estar no citoplasma e quando acoplado a um ligante moverem se ao núcleo, formando a primeira família que engloba receptores de hormônios esteroides (KOEPPEN; STANTON, 2009). Podem se localizar no núcleo em associação com o receptor retinoide e possuir como ligantes lipídios muitas vezes presentes no interior da célula formando a segunda família de receptores; ou ligarem- se ao receptor retinoide mas se relacionar com moléculas endócrinas como triiodotironina e vitamina D e compor uma sub família do grupo 2 de receptores (RANG. et al,2012) Receptores catalíticos Os receptores catalíticos possuem ou ligam se a enzimas de atividades catalíticas citamos o receptor guanilil ciclase, receptor tirosinocinase; associados a tirosinocinase; e receptor treonina/serina cinases. No quadro abaixo poderemos encontrar a relação de cada receptor com moléculas orgânicas (KOEPPEN; STANTON, 2009). 2

3 Receptores catalíticos Receptor Ligante Correlações ligante - receptor Guanilil (GMPc) Treonina/ cinases Ciclase serina Peptídeo Natriurético eliminação de H2O e atrial; Na+ nos rins. Inibe liberação de Renina Aldosterona e Vasopressina. Óxido Nitrico Relaxamento de musculatura lisa Fator transformador Regulação do de crescimento- β crescimento da matriz extracelular Tirosinocinase Insulina; Inserção do transportador GLUT4 na membrana muscular e adiposa Fator de crescimento Neural excitabilidade elétrica; quimiossensibilidade Associados à Citocinas Medeiam a resposta tirosinocinase autoimune Fonte: Elaborado pelo autor. Baseado em: KOEPPEN; STANTON, 2009: SILVERTHORN,2010: VENTURA, 2010) Receptores acoplados à proteína G A proteínas G, é um conjunto de 3 subunidades, a α (alfa) β (beta) e a γ (gama). É denominada G por ligar- se à guanosina difosfato (GDP) e guanosina trifosfato (GTP), ambos nucleotídeos são reguladores do 3

4 funcionamento da proteína, no estado inativo, a proteína está ligada ao GDP e no estado ativo ao GTP ( KOEPPEN; STANTON, 2009). Quando ativada, a subunidade α se dissocia do complexo heterotrimétrico para a ativação de uma enzima amplificadora como a Fosfolipase C, assim como o dímero βγ também pode liga-se a outros alvos como canis iônicos (RANG. et al,2012; SILVERTHORN,2010). Como exemplo citamos os receptores adrenérgicos. Classificação Proteína G A depender do seu papel nas vias de sinalização as proteínas G possuem ao menos 3 classificações. Esta classificação relaciona se ao tipo de enzima amplificadora, destacamos a Adenil ciclase (Adenilato ciclase) e a Fosfolipase C. Quando ligada a Adenil ciclase a Proteína G pode ser classificada em Gs ou Gi e, quando relacionada a fosfolipase C é denominada Gq. Proteína G e adenilato ciclase A adenilato ciclase é uma proteína da membrana com atividade enzimática, sua função é transformar o ATP em AMP cíclico, esse segundo mensageiro ativa uma proteína cinase A (PKA) que possui a função de fosforilar outras proteínas no meio intracelular (SILVERTHORN,2010). Rang et al (2012) exemplifica a ação da PKA em enzimas envolvidas no metabolismo energético, nos processos multiplicação e diferenciação celulares, nos canais e transportadores de íons, e nas proteínas contráteis da musculatura lisa. Quando um ligante ativa a proteína Gs (estimulatória), o deslocamento da subunidade α induz a potencialização dos efeitos da adenilato ciclase 4

5 com isso, ocorre aumento das concentrações intracelulares do AMPc. Os eventos são estes: 1 - Ação de ligante no receptor acoplado a proteína G. 2 - Mudança conformacional da proteína com dissociação do GDP e ligação do GTP à subunidade α auxiliado pelo fator de troca de nucleotídeo de Guanosina (GEF) 3 - Ocorre separação do conjunto sub unidade α e GTP 4 - Sub unidade α Ativa a Adenil ciclase 5 - Aumento da conversão de ATP em AMPc 6 -Ativação de PKA. 7 - Com finalização do sinal a atividade GTPasica da sub unidade α remove o GTP e associa novamente o GDP. 8 - Aumento novamente da afinidade da subunidade α a dímero βγ e fim da cascata (DE MOURA, VIDAL, 2011). Quando um ligante ativa a proteína Gi (inibitória), o deslocamento da subunidade α induz a repressão dos efeitos da adenilato ciclase com isso, ocorre diminuição das concentrações intracelulares do AMPc. Os eventos são estes: 1- Ação de ligante no receptor acoplado a proteína G. 2 - Mudança conformacional da proteína com dissociação do GDP e ligação do GTP à subunidade α auxiliado pelo fator de troca de nucleotídeo de Guanosina (GEF) 3 -Ocorre separação do conjunto subunidade α e GTP 4 - Subunidade α inibi a atividade da Adenil ciclase 5 - Diminuição da conversão de ATP em AMPc 6 - Redução da quantidade intracelular de PKA. 5

6 7 -Com finalização do sinal a atividade GTPasica da subunidade α remove o GTP e associa novamente o GDP. 8 - Aumento novamente da afinidade da subunidade α a dímero βγ e fim da cascata ( KOEPPEN; STANTON, 2009 DE MOURA, VIDAL, 2011). Proteína G e a Fosfolipase C Assim como a Adenil ciclase a Fosofolipase c é uma proteína de membrana com função enzimática. A função dessa enzima é utilizar o fosfatidilinositol,(4,5) bisfosfato (PIP2) para produção de inositol (1, 4, 5) trifosfato (IP3) e Diacilglicerol (DAG) que atuam como segundo mensageiros (RANG. et al,2012). Quando um ligante ativa a proteína Gq, o deslocamento da subunidade α induz a ativação da Fosfolipase C com isso, ocorre aumento das concentrações intracelulares do IP3 e DAG. Os eventos são estes: 1- Ação de ligante no receptor acoplado a proteína G. 2 -Mudança conformacional da proteína com dissociação do GDP e ligação do GTP à subunidade α auxiliado pelo fator de troca de nucleotídeo de Guanosina (GEF) 3 - Ocorre separação do conjunto sub unidade 4 - Subunidade α Ativa a Fosfolipase C 5 - Conversão de PIP2 em IP3 e DAG 6 - IP3 libera Ca2+ intracelular, enquanto o DAG ativa proteinocinase C (PKC) que fosforila outras proteínas. 6

7 7 - Com finalização do sinal a atividade GTPasica da sub unidade α remove o GTP e associa novamente o GDP. 8 - Aumento novamente da afinidade da subunidade α a dímero βγ e fim da cascata (RANG et al,2012; KOEPPEN; STANTON, 2009; DE MOURA, VIDAL, 2011). Referências Au H-K, Chang J-H, Wu Y-C, Kuo Y-C, Chen Y-H, Lee W-C, et al. (2015) TGF-βI Regulates Cell Migration through Pluripotent Transcription Factor OCT4 in Endometriosis. PLoS ONE 10(12): e doi: /journal.pone DE MOURA, Priscila Randazzo; VIDAL, Felipe Augusto Pinto. Transdução de sinais: uma revisão sobre proteína G. Scientia Medica (Porto Alegre), v. 21, n. 1, p , KOEPPEN, B. M. e STANTON, B. A. Berne & Levy: Fisiologia. Tradução: Adriana Pitella Sudré et al.6. ed. Elsevier: Rio de Janeiro, MAACK, Thomas. The broad homeostatic role of natriuretic peptides. Arq Bras Endocrinol Metab [online]. 2006, vol.50, n.2, pp ISSN RANG, H. P. et al. Farmacologia. Tradução: Tatiana Ferreira Robaina et al. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia: uma abordagem integrada. Tradução: Aline de Souza Pagnussat et al. 5.ed. Porto Alegre: Artmed,2010. VENTURA, Ana L. M. et al. Sistema colinérgico: revisitando receptores, regulação e a relação com a doença de Alzheimer, esquizofrenia, epilepsia e tabagismo. Rev. psiquiatr. clín. [online]. 2010, vol.37, n.2, pp ISSN