Hormônios Pancreáticos

Transcrição

1 Hormônios Pancreáticos PCI Endócrino Medicina Principais hormônios pancreáticos envolvidos no metabolismo energético: Insulina Glucagon A função principal destes hormônios é modular a disponibilidade de moléculas energéticas, atuando em diversos tecidos e influenciando a atividade de diversas enzimas do metabolismo energético.

2 Glucagon PCI Endócrino M3 Hormônio peptídico com 29 aminoácidos produzido nas cels do pâncreas endógeno. A sinalização intracelular ocorre por aumento nos níveis intracelulares de AMPc. Glucagon Sinalização intracelular:

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4 GIP peptideo de 42 aminoácidos GLP1 peptídeo de aminoacidos proglucagon Fig. 2. Schematic representation of progip and proglucagon. GIP is a single 42-amino acid peptide derived from the posttranslational processing of progip by PC1/3 in enteroendocrine K cells. It is the only functional progip product in all species examined to date, and there is a greater than 90% amino acid identity between human, rat, murine, porcine, and bovine sequences. GLP-1 is a post-translational cleavage product of the proglucagon gene by PC1/3 in enteroendocrine L cells and GLP-1 (7-36) amide is a major form of circulating biologically active GLP-1 in humans. In mammals, proglucagon is expressed in pancreas, enteroendocrine L cells, brain, and taste cells with an identical mrna transcript in each tissue. Fish and bird proglucagon mrna in pancreas and liver, however, have different 3 -ends because of differential splicing upon pancreatic expression. The Xenopus laevis proglucagon gene encodes three unique GLP-1-like peptides, each with insulinotropic properties that are capable of activating the human GLP-1R, and one of which seems more potent than human GLP-1 (Irwin et al., 1997).

5 Mecanismos de Síntese e Secreção de Glucagon P NFATp CREB IRE HNF-3β CRE G3 Elemento responsivo a AMPc G2 G4 G1 enhancers (ativadores da expressão gênica) da região promotora do gene de glucagon Molécula Mecanismo Ação Glicose plasmática, aminoácidos livres -Glut/Glicoquinase (sensor de glicose) -Regulam a amplitude do pulso de liberação de glucagon catecolaminas -AMPc, PKA, Ca 2+ -Aumento da síntese via CREB Aminoácidos (arginina) -Ca 2+ /calmodulina (fosfatase calcineurina) -Ca 2+ /calmodulina quinase -Aumento da síntese via HNF-3β e NFATp; -Aumento da síntese via CREB Insulina -Receptores de insulina na céls /PI3K -Diminuição da síntese via IRE

6 REGULAÇÃO POSITIVA DA SÍNTESE E SECREÇÃO DE GLUCAGON AMPc Ca 2+/calmodulina alternativamente Ca 2+ PKA CREB - P CRE Fosfatase calcineurina NFATp + HNF-3β G2 defosforilados migram para o núcleo Ca 2+ /calmodulina kinase CREB - P CRE

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10 PCI Endócrino Medicina Controle hormonal da síntese/degradação de glicogênio Insulina Glucagon

11 Reações da síntese/degradação de glicose PCI Endócrino Medicina Glucagon Insulina

12 Glicólise X Gliconeogênese PCI Endócrino M3 Insulina P i Glucagon

13 Efeito do Glucagon na lipólise PCI Endócrino M3 1. Interação glucagon x receptor na membrana do adipócito. 2. Estimulação da adenilato ciclase e aumento nos níveis intracelulares de AMPc. 3. Ativação da PKA e fosforilação da lipase hormônio-sensível. 4. Fosforilação da perilipina, presente na superfície das gotículas lipídicas. 5. Clivagem do TAG pela lipase hormônio-sensível. 6. Liberação de ácido graxos que são transportados na corrente circulatória.

14 Processamento da insulina PCI Endócrino Medicina

15 Moléculas Envolvidas na Síntese e Secreção de Insulina Substancia Mediadores Mecanismos Efeito Glicose Canais de K ATP sensíveis ATP, Ca ++ secreção Malonil Coa, ATP secreção Acil Coa cadeia longa ERK Exp gênica síntese Ácidos graxos livres Canais de K ATP sensíveis ATP K+ Polipeptideo inibitório gástrico (GIP) secreção secreção Aminoácidos (arginina, alanina e glicina) Canais transportadores de aminoácidos Despolarização por Na + e arginina + GLP-1 AMPc Ca ++ secreção transcriçao e secreçao; GLUT2; céls (diminuem apoptose)

16 K+

17 Metformina (droga hiperglicemiante)

18 Alanina, Glicina e arginina estimulam a secreção de insulina despolarizando a membrana sem a participação do canal de K ATP

19 Fig. 1. Schematic representation of incretin secretion and action. GIP and GLP-1 are secreted after food ingestion, and they then stimulate glucose-dependent insulin secretion. Once released, GIP and GLP-1 are subject to degradation by DPP4 on lymphocytes and on endothelial cells of blood vessels. The red cells in the islets are insulin-containing (β) cells and the green cells are glucagon-containing (α) cells. The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment Kim W and Egan J, 2008 Pharmacol Reviews.

20 Protein meal

21 glicose glicoquinase -P -P ATP/ADP glicólise epac2 GLP1 PTN G PLC célula β Adenilato ciclase AMPc GIP? insulina canais de K + Ca ++ exocitose RE P IP3 + DAG PKC PTN dos grânulos secretórios

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23 The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment Kim W and Egan J, 2008 Pharmacol Reviews.

24 Perspectives in Diabetes Epac: A New camp-binding Protein in Support of Glucagon- Like Peptide-1 Receptor Mediated Signal Transduction in the Pancreatic Cell George G. Holz

25 Mecanismo de liberação de insulina mediado por GLP1 + tolbutamida Epac AMPc binding protein

26 adipocina com ação insulinomimética, (produzida notecido adiposo visceral)

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30 Características dos Transportadores de Glicose e Locais de Expressão Transportador K m (Mm) Distribuição Características GLUT Ampla distribuição, alta concentração no cérebro, eritrócitos e endotélio GLUT Rim, intestino delgado, fígado, pâncreas e células Hipotálamo Transportador constitutivo Transportador de baixa afinidade, sensor de glicose GLUT Neurônios e placenta Transportador de alta afinidade GLUT Músculos esquelético e cardíaco, tecido adiposo GLUT Intestino delgado, sptz, rim, cérebro, adipócitos e músculo Transportador dependente de insulina Transportador de frutose, afinidade muito baixa para glicose

31 Efeito da insulina nos transportadores de glicose

32 AMPK

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38 IRS-1, fosforilada pelo receptor da insulina, ativa PI-3K, PI-3K converte PIP 2 em PIP 3 A glicogênio sintase (GS) fosforilada pela GSK3 fica na sua forma inativa e não sintetiza o glicogênio. A forma fosforilada da GSK3, também a torna inativa, deste modo a GS permanece ativa PKB ligada ao PIP 3 é fosforilada, tornando-se ativa PKB estimula a movimentação do transportador da glicose Glu T4 da membrana de vesículas internas para a membrana plasmática, aumentando a captação de glicose A síntese do glicogênio a partir da glicose é acelerada

39 Resistência a insulina Ácidos graxos livres DG PKC IRS1-P (residuo de serina) PI3K Translocação de GLUT

40 Efeitos da insulina Glicose Glicoquinase Glicose Glicose 6-P Hepatócito Insulina Piruvato desidrogenase Acetil CoA carboxilase Piruvato Acetil CoA Malonil CoA Ácido graxo NADPH Insulina Insulina Glucagon A via das pentoses estará ativada! Lipoproteína VLDL Ácido graxo lipase TAG Adipócito Insulina