28) Farmacologia do trato gastrintestinal

Transcrição

1 28) Farmacologia do trato gastrintestinal Além de sua principal função na digestão e absorção dos alimentos, o trato gastrintestinal é um dos principais sistemas endrócrinos do corpo. Possui também sua própria rede neuronal integrativa, o sistema nervoso entérico, que contém aproximadamente o mesmo número de neurônios da medula espinhal. As principais funções do trato gastrintestinal que são importantes do ponto de vista farmacológico são: - secreção gástrica; - vômito; - motilidade do intestino e expulsão das fezes; - formação e excreção de bile. O trato gastrintestinal é inervado pelos plexos mioentérico e submucoso. Os plexos estão interconectados, e suas células recebem fibras parassimpáticas préganglionares do vago, que são principalmente colinérgicas e excitátórias. As fibras simpáticas que chegam são, em grande parte, pós-ganglionares e inervam os vasos sanguíneos, o músculo e células glandulares, além de possuírem terminações nos plexos, onde inibem a secreção de acetilcolina. Os neurônios no interior dos plexos (que constituem o sistema nervoso entérico) secretam acetilcolina, noradrenalina, serotonina, purinas, óxido nítrico. O plexo entérico possui neurônios sensoriais que respondem a estímulos mecânicos e químicos. Os principais hormônios secretados pelo trato gastrintestinal são: - a gastrina, que possui como função principal estimular a secreção de ácido gástrico pelas células parietais. Além disso, aumenta indiretamente a secreção de pepsinogênio (que é o responsável, juntamente com o HCl, pela digestão de proteínas) e estimula o fluxo sanguíneo e a motilidade gástrica. A secreção de gastrina é inibida quando o ph do conteúdo gástrico vai para 2,5 ou menos. - a histamina, que estimula as células parietais através dos receptores H2. A histamina provém dos mastócitos localizados nas células parietais. Ocorre liberação basal uniforme de histamina, que aumenta sob a ação da gastrina e da acetilcolina. A acetilcolina, um neurotrasmissor, estimula receptores muscarínicos específicos presentes na superfície das células parietais e na superfície das células que contêm histamina. O estômago secreta pepsinogênio, ácido clorídrico e fator intrínseco, provenientes das células principais e parietais. O muco é secretado por células especializadas localizadas entre as células superficiais por toda a mucosa gástrica. Íons bicarbonato também são secretados e aprisionados no muco, criando um gradiente de ph de 1 2 na luz e 6 7 na mucosa. O muco e o bicarbonato formam uma camada inerte, semelhante a um gel, que protege a mucosa contra o suco gástrico. O álcool e a bile podem destruir essa camada. As prostaglandinas PgE2 e PgI2 produzidas localmente estimulam a secreção de muco e de bicarbonato, e inibem a secreção de ácido clorídrico. Acredita-se qua os distúrbios nas funções secretórias acima descritos estejam envolvidos na patogenia da úlcera péptica, de modo que a terapia desta condição envolve fármacos que modificam cada um desses fatores. O ácido clorídrico é secretado pelas células parietais gástricas por uma bomba de prótons (K+/H+-ATPase). Os estímulos principais para a secreção de ácido clorídrico são a gastrina, a histamina e a acetilcolina. Simplificadamente, podese explicar o controle fisiológico da secreção de ácido clorídrico da seguinte maneira: A célula parietal possui receptores H2 para histamina, receptores M2 para acetilcolina e receptores de gastrina. A estimulação dos receptores H2 aumenta o AMPc, enquanto a estimulação dos receptores M2 e de gastrina aumenta o cálcio do citosol. Esses mensageiros atuam de modo sinérgico, produzindo a secreção ácida. A gastrina e a acetilcolina, além de estimularem diretamente as células parietais, promovem a secreção de histamina pelas células secretoras de histamina. A acetilcolina é proveniente dos nervos colinérgicos, a histamina provém das células secretoras de histamina e de mástócitos, enquanto a gastrina, produzida pelas células endócrinas da mucosa do antro gástrico e duodeno, é liberada pela corrente sanguínea nas células parietais. A ação da acetilcolina é bloqueada pela atropina; a ação da histamina é interrompida diretamente pelos antagonistas H2 (cimetidina), e a atropina inibe a secreção de histamina pelas células secretoras; a ação da gastrina nos receptores das células parietais é inibida pela proglumida; as prostaglandinas E2 e I2 inibem diretamente a produção de ácido clorídrico; o misoprostol inibe a produção de ácido através da estimulação dos receptores de prostaglandinas das células parietais; e finalmente, os inibidores da bomba de prótons (omeprasol, etc) interrompem a atividade da K+/H+ - ATPase (esta bomba é responsável pela troca do K+ por H+ no processo de formação de HCl ou seja, nessa ocasião, o K+ retorna ao interior da célula parietal em troca da secreção de H+ necessário à formação do HCl). 1

2 Terapia farmacológica da disfunção secretória ácida As principais condições patológicas nas quais é útil reduzir a secreção ácida são a ulceração péptica (provavelmente causada por H. pylori e pelo desvio no equilíbrio entre mecanismos protetores e mecanismos agressores da mucosa gástrica), a esofagite de refluxo (lesão do esôfago provocada por suco gástrico) e a Síndrome de Zollinger-Éllison (tumor produtor de gastrina). A terapia anti-secretória da úlcera péptica e da esofagite de refluxo envolve a diminuição da secreção de ácido com antagonistas dos receptores H2 ou inibidores da bomba de prótons e/ou a neutralização do ácido secretado com antiácidos. Todavia o tratamento da úlcera péptica deve incluir a erradicação do H. pylori com o emprego de antimicrobianos, tais como a amoxicilina e metronidazol, além da administração do omeprazol e quelato de bismuto como protetor da mucosa gástrica. A bactéria H. Pylori produz a enzima urease, que converte uréia em amônia e CO 2 que posteriormente é convertido em bicarbonato. A liberação da amônia é benéfica para a bactéria, já que neutraliza parcialmente o ambiente ácido do estômago. Pensa-se que a amônia, juntamente com proteínas de H. Pylori, tais como, proteases, catalases e fosfolipases, causem danos às células epiteliais. 1) Inibidores H2 (cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina) Os antagonistas dos receptores H2 inibem competitivamente as ações da histamina em todos os receptores H2, porém sua principal aplicação clínica consiste na sua atuação como inibidores da secreção de ácido gástrico. Inibem a secreção gástrica estimulada pela histamina e pela gastrina e reduzem a secreção ácida estimulada pela acetilcolina. Esses agentes reduzem a secreção ácida basal e estimulada por alimentos, além de promoverem a cicatrização das úlceras duodenais. Os efeitos indesejáveis são raros. A cimetidina inibe o citrocromo P450 e pode retardar o metabolismo (e assim potencializar a ação) de anticoagulantes orais, fenitoína, carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina e antidepressivos tricíclicos. Pode causar confusão no indivíduo idoso. 2) Inibidores da bomba de prótons (omeprazol, lanoprazol e pantoprazol) Esses fármacos agem através da inibição irreversível da H+/K+-ATPase (bomba de prótons ela é a responsável pela troca do K+ por H+ no processo de formação de HCl), que constitui a etapa final na via da secreção ácida. Apesar de ter meia-vida de cerca de uma hora, a administração diária de uma dose única afeta a secreção ácida durante 2-3 dias, devido a seu acúmulo nos canalículos. Com uma posologia diária, verifica-se um efeito antisecretório crescente por um período de até cinco dias, quando se atinge um platô. Os efeitos indesejáveis não são comuns. Incluem cefaléia, diarréia e erupções cutâneas. 3) Antiácidos (hidróxido de magnésio, trissilicato de magnésio, gel de hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio e alginatos) Os antiácidos atuam ao neutralizar o ácido gástrico, elevando, assim o ph gástrico. Isso só tem por efeito inibir a atividade péptica, que praticamente cessa com um valor de ph de 5. Os antiácidos de uso comum consistem em sais de magnésio e de alumínio, que formam cloretos de magnésio e cloretos de alumínio. Os sais de magnésio causam diarréia, enquanto os sais de alumínio provocam constipação, razão pela qual podem ser utilizadas misturas desses dois sais para preservação da função intestinal normal. Apesar de o bicarbonato de sódio elevar rapidamente o ph para 7, ocorre liberação de dióxido de carbono, causando eructação. O CO2 estimula a secreção de gastrina (o CO2 é encontrado em abundância nos refrigerantes) e pode resultar em elevação secundária da secreção ácida. Como ocorre abasorção de algum bicarbonato de sódio no intestino, o uso de grandes doses ou administração freqüente pode causar alcalose. 4) Drogas que protegem a mucosa (quelato de bismuto, sucralfato e misoprostol) O quelato de bismuto é usado em esquema de combinação no tratamento da infecção por H. pylori na úlcera péptica. O fármaco possui efeito tóxico contra o bacilo, impede sua aderência à mucosa, inibe as enzimas proteolíticas da bactéria, reveste a base da úlcera, adsorve a pepsina, potencializa a síntese local de prostaglandinas e estimula a solução de bicarbonato. O misoprostol é um análogo estável da prostaglandina E1. Inibe a secreção ácida gástrica, tanto basal quanto a que ocorre em resposta a alimentos, à histamina, pentagastrina e cafeína através de uma ação direta sobre a célula parietal. Mantém o aumento do fluxo sanguíneo da mucosa e aumenta também a secreção de muco e de bicarbonato. É utilizado na prevenção da lesão gástrica que pode ocorrer com o uso crônico de AINES. Podem ocorrer diarréia, cólicas abdominais e contração uterina. Terapia farmacológica do vômito O ato de vomitar é um processo complicado e exige atividade coordenada dos músculos respiratórios somáticos e abdominais, bem como dos músculos involuntários do trato gastrintestinal. Consiste na expulsão abrupta do conteúdo gastrintestinal através do esôfago relaxado, associada a contrações sustentadas de diafragma e músculos abdominais, e o aumento da pressão intra-abdominal. A náusea é a sensação de urgência de vomitar, ocorrendo simultaneamente a perda de tônus e peristalse gástricos, contração de duodeno e refluxo de conteúdo intestinal para o estômago. Os vômitos repetidos em jato podem indicar a estenose pilórica ou refluxo gastroesofágico. A obstrução do intestino delgado alto por aderências duodenais causa o vômito bilioso. 2

3 A estrutura anatômica integradora do vômito é o centro bulbar do vômito, localizado na formação reticular lateral. Esse centro é estimulado por meio de duas vias. Na primeira via, o estímulo provém de outro centro, denominado zona do gatilho quimioreceptora (ZGQ), localizado na área postrema do quarto ventrículo. A zona do gatilho, por sua vez, é estimulada por substâncias endógenas e exógenas que se ligam a receptores adrenérgicos, dopaminérgicos e opióides, razão pela qual os antagonistas desses receptores têm efeito antiemético. Estímulos periféricos, tais como alterações em aparelho vestibular (como na cinetose, por exemplo), e substâncias não-identificadas por receptor específico (quimioterápicos, por exemplo) que desencadeiam vômitos provavelmente atuam por meio de estimulação dessa zona. A segunda via de estimulação do centro do vômito tem origem em sinais provenientes da faringe, trato gastrintestinal, mediastino e áreas do cérebro relacionadas à visão e ao olfato. As vias eferentes incluem os núcleos dorsal do vago e ambíguo, nervo frênico, espinhais e viscerais que inervam, respectivamente diafragma, musculatura abdominal, esôfago e estômago. Analgésicos opióides, glicosídeos cardíacos, estrógenos, anticoncepcionais hormonais, anestésicos e agentes citotóxicos são agentes emetizantes que também sensibilizam a zona do gatilho. Não se conhece, até o momento, emético que aja diretamente no centro do vômito. Os quimioterápicos induzem o aparecimento de náuseas e vômitos pelo menos em parte por estimularem a liberação de serotonina em neurônios de centro do vômito, zona do gatilho e células cromafínicas do trato gastrintestinal. A ocorrência de episódio de vômito não requer obrigatória terapia antiemética, pois pode ser autolimitada e até resolutivo de alguma agressão externa. Por outro lado, o vômito requer controle porque, além do desconforto, pode causar complicações sistêmicas, como desidratação, alcalose hipoclorêmica e pneumonia aspirativa, dentre outras. Sempre que possível, a abordagem terapêutica deve ser voltada para o fator causal, pois a correção deste pode ser suficiente para a reversão do quadro, prescindindo-se dos antieméticos. Isso adquire importância quando se considera que esses agentes são apenas sintomáticos e sua toxicidade pode ser bastante acentuada. São utilizados diferentes agentes antieméticos para condições diferentes, embora possa haver alguma superposição. As classes mais importantes de antieméticos são: - antagonistas dos receptores H1; - antagonistas dos receptores muscarínicos; - antagonistas da serotonina; - fenotiazinas; - metoclopramida; - canabinóides; - esteróides. Os agentes antieméticos são de importância particular como adjuvantes na quimioterapia do câncer para combater as náuseas e os vômitos provocados por numerosos agentes citotóxicos. Quando se utilizam drogas no tratamento do enjôo matinal da gravidez, é preciso considerar o problema de lesão potencial do feto. Em geral, todas as drogas devem ser evitadas, se possível, durante os primeiros três meses de gravidez. A prometazina mostra-se eficaz nas náuseas matinais da gravidez, sendo administrada após o terceiro mês de gravidez. 1) Antagonistas dos receptores H1 Esses fármacos exercem pouca ou nenhuma atividade contra os vômitos produzidos por substâncias que atuam diretamente sobre a ZGQ, porém são eficazes na cinetose e contra vômitos causados por substâncias que atuam localmente no estômago. Os exemplos incluem a cinarizina, a ciclizina, dimenidrinato e a prometazina. Os antagonistas dos receptores H1 são mais eficazes se forem administrados antes do início da náusea e dos vômitos. 2) Antagonistas dos receptores muscarínicos Esses fármacos antagonizam a acetilcolina nos receptores muscarínicos localizados na zona do vômito. A hioscina mostra-se eficaz contra náuseas e vômitos de origem labiríntica e contra os vômitos causados por estímulos locais no estômago, porém é ineficaz contra substâncias que atuam diretamente sobre a ZGQ. Ela é o agente mais potente disponível para prevenção da cinetose, embora seja menos útil uma vez instalada a náusea. Sua ação antiemética torna-se máxima 1-2 horas após sua ingestão. Pode causar sonolência e ressecamento da boca. A escopolamina (fármaco antagonista muscarínico similar à atropina) também é indicada como profilaxia em cinetose cujos estímulos são de curta duração (viagem de 4 a 6 horas), porém provoca alta incidência de efeitos adversos, sendo assim os antagonistas H1 apesar de menos potentes, são agentes de escolha na profilaxia da cinetose. A cinetose (terror dos marinheiros recém embarcados!) é uma forma de vertigem fisiológica normal, sendo provocada pela estimulação rítmica e repetida do sistema vestibular. Esse sistema é responsável por manter o equilíbrio através da detecção das acelerações angulares e lineares da cabeça. A informação sensorial, proveniente do sistema vestibular, é então usada para prover uma imagem visual estável para a retina (enquanto a cabeça se move) e fazer ajustes na postura para manter o equilíbrio. O órgão vestibular localiza-se no interior do osso temporal, adjacente ao aparelho auditivo. 3

4 A vertigem, o mal-estar, a náusea e o vômito são os principais sintomas da cinetose. Sinais autônomos, como hipotensão, taquicardia e transpiração excessiva, podem ocorrer. Se o estímulo da cinetose persistir na mesma intensidade, desenvolve-se tolerância ao fenômeno em 2 a 3 dias. 3) Antagonistas da serotonina A serotonina, que é liberada no SNC ou no intestino (ZGQ e aferentes viscerais do TGI), atua como importante transmissor no vômito. Antagonistas seletivos dos receptores da serotonina, por exemplos a ondansetrona, a granisetrona e a tropisetrona, são utilizados na prevenção e no tratamento dos vômitos cusados por agentes citotóxicos. Os efeitos indesejáveis consistem em cefaléia e distúrbios gastrintestinais. 4) Antagonistas dos receptores dopaminérgicos A metoclopramida, assim como as fenotiazinas antipsicóticas (clorpromazina, proclorperazina e a trifluoperazina) são antagonistas dos receptores dopaminérgicos, que atuam na ZGQ. Seus efeitos indesejáveis estão relacionados com o bloqueio de outros receptores dopamínicos no SNC, e incluem distúrbios dos movimentos, sonolência, fadiga, torcicolo espasmódico, crises oculógiras (movimentos involuntários rápidos dos olhos). A metoclopramida também possui ações periféricas, aumentando a motilidade do estômago e do intestino, sem estimulação concomitante da secreção ácida gástrica, o que contribui para seu efeito antiemético, podendo ser usada na terapia de distúrbios gastrintestinais. 5) Canabinóides A nabilona, derivado sintético do canabinol, diminui os vômitos provocados por agentes que estimulam a ZGQ, provavelmente através dos receptores opióides. Seus efeitos indesejáveis consistem em sonolência, tonteira e ressecamento da boca. Alguns pacientes sofrem alucinações e reações psicóticas, lembrando o efeito de outros canabinóides. Atualmente, alguns países como os EUA, vêm liberando o uso da maconha (Cannabis sativa) com o objetivo de aliviar os efeitos indesejáveis da quimioterapia no tratamento do câncer. O tetraidrocanabinol (THC) é o principio ativo em maior quantidade liberado com o fumo da maconha. O emprego da maconha in natura (fumada) tem sido polêmica. 6) Outros agentes antieméticos Os antipsicóticos não fenotiazínicos, haloperidol e droperidol produzem bons resultados contra agentes citotóxicos fortemente eméticos (por exemplo, a cisplatina). A domperidona, um antagonista dos receptores D2 da dopamina, também é utilizada como agente antiemético nos vômitos pós-operatórios e contra agentes antineoplásicos moderadamente emetogênicos. Farmacologia nos distúrbios da motilidade gastrintestinal Os fármacos que aumentam os movimentos incluem os purgativos, que aceleram a passagem do alimento através do intestino, e os agentes que aumentam a motilidade do músculo liso gastrintestinal, sem causar purgação. Os principais agentes que reduzem os movimentos são os antidiarréicos e os antiespasmódicos. 1) Purgativos O trânsito do alimento através do intestino pode ser acelerado por vários métodos diferentes: - aumentando-se o volume dos resíduos sólidos não absorvíveis com laxativos de bolo fecal; - aumentando-se o conteúdo de água com laxativos osmóticos; - alterando-se a consistência das fezes com emolientes fecais; - aumentando-se a motilidade e a secreção (purgativos estimulantes). 1.1 laxativos formadores de bolo fecal Os laxativos formadores de bolo fecal incluem a metilcelulose e certas resinas vegetais, como por exemplos estercúlia, agar, farelo e casca de ispaghula. Esses agentes são polímeros de polissacarídios, que não são degradados pelos processos normais da digestão. Atuam em virtude da sua capacidade em reter água na luz intestinal, promovendo assim o peristaltismo. Levam vários dias para exercer ação, mas não apresentam efeitos indesejáveis graves. 1.2 laxativos osmóticos Esses agentes mantêm por osmose um volume aumentado de líquido na luz do intestino, o que acelera a transferência do conteúdo intestinal através do intestino delgado, resultando na chegada de um volume inusitadamente grande no cólon. Isto provoca distensão e conseqüente purgação em cerca de uma hora. Os principais sais utilizados são o sulfato de magnésio e o hidróxido de magnésio. São praticamente insolúveis; permanecem na luz e retêm a água, aumentando o volume das fezes. 1.3 emolientes fecais O docusato de sódio é um composto tensoativo, que atua no trato gastrintestinal de modo semelhante a um detergente, produzindo feze de consistência mais mole. 1.4 purgativos estimulantes O sene possui atividade laxativa, visto que contém derivados do antraceno (emodina) em combinação com açúcares, formando glicosídios. A droga passa de modo inalterado para o cólon, onde as bactérias hidrolisam a ligação glicosídica, liberando os derivados de antracenos livres, que são absorvidos e exercem efeito estimulante direto sobre o 4

5 plexo mioentérico, resultando em atividade da musculatura lisa e, portanto, defecação. 2) Drogas que aumentam a motilidade gastrintestinal As drogas que aumentam a motilidade gastrintestinal são a domperidona (cujo mecanismo de ação é desconhecido), a metoclopramida que exerce um efeito estimulante local significativo sobre a motilidade gástrica, causando acentuada aceleração do esvasiamento gástrico, sem estimulação concomitante da secreção ácida gástrica. Ela mostra-se útil no tratamento do refluxo gastroesofágico e em distúrbio do esvaziamento gástrico, porém é ineficaz no íleo paralítico. A cisaprida estimula a liberação de acetilcolina no plexo mioentérico, no trato gastrintestinal superior. Isto eleva a pressão do esfíncter esofágico e aumenta a motilidade intestinal. A cisaprida é utilizada na esofagite de refluxo e nos distúrbios do esvasiamento gástrico. Não exerce ação antiemética. 3) Agentes antidiarréicos A diarréia refere-se à eliminação freqüente de fezes líquidas. Existem várias causas, incluindo agentes infecciosos, toxinas, ansiedade, drogas, etc. A diarréia envolve tanto o aumento da motilidade do trato gastrintestinal, juntamente com aumento da secreção, quanto a redução da absorção de líquidos e conseqüente perda de eletrólitos (Na+) e água. Existem três abordagens para o tratamento da diarréia aguda grave: - manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico; - uso de agentes antiinfecciosos; - usos de agentes antidiarréicos não antimicrobianos. A manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico através de reidratação oral constitui a primeira prioridade. Muitos casos não necessitam de nenhum outro tipo de tratamento. No íleo, assim como em certas partes do néfron, ocorre o co-transporte de Na+ e de glicose através da célula epitelial; por conseguinte, a glicose potencializa a absorção de sódio e, dessa maneira, a captação de água. O soro caseiro é muito útil nesse sentido. É composto de uma pitada de sal e três pitadas de açúcar em um copo de água filtrada e fervida, sendo administrado à vontade, a cada 20 minutos, e após cada evacuação líquida. A administração de agentes antiinfecciosos não é geralmente necessária na gastroenterite simples, visto que as infecções são, em sua maioria, de origem viral, e as que são de origem bacteriana geralmente sofrem resolução sem qualquer terapia antibacteriana. Os casos graves podem exigir o uso de eritromicina ou ciprofloxacina. A quimioterapia pode ser necessária em alguns tipos de enterite (febre tifóide, disenteria amebiana e cólera). A diarréia do viajante é muitas vezes cusadas pela Escherichia coli, produtora de enterotoxinas, e outros microrganismos. As infecções são, em sua maioria, autolimitadas, exigindo somente a reposição oral de líquidos e sais. Os agentes antidiarréicos não microbianos incluem agentes antimotilidade (opiáceos e antagonistas dos receptores muscarínicos), os adsorventes (caulim, pectina, greda, carvão ativado, metilcelulose e salicatos de magnésio e alumínio). Os adsorventes atuam, provavelmente, ao adsorver microrganismos e toxinas, ao alterar a flora intestinal ou ao revestir e proteger a mucosa intestinal. Os principais opiáceos utilizados na diarréia são a codeína, o difenoxilato e a loperamida. 4) Agentes antiespasmódicos Antagonistas muscarínicos As drogas que reduzem o espasmo no intestino são importantes na síndrome do cólon irritável e na doença diverticular. Nesse sentido, os antagonistas muscarínicos - atropina, propantelina e diciclomina diminuem o espasmo ao inibir a atividade parassimpática através do bloqueio dos receptores muscarínicos. Os efeitos indesejáveis desses fármacos são boca seca, visão embaçada, pele seca, taquicardia e dificuldade de urinar, devidos à inibição parassimpática de outros tecidos. São menos comuns e menos pronunciados com a diciclomina. A mebeverina, um derivado da reserpina, exerce ação relaxante direta sobre o músculo liso gastrintestinal. Seus efeitos indesejáveis são poucos. 5) Drogas que afetam o sistem biliar A condição patológica mais comum do trato biliar consiste em colelitíase induzida por colesterol, isto é, formação de cálculos biliares de colesterol. As drogas que dissolvem os cálculos biliares são o ácido quenodesoxicólico (CDCA) e o ácido ursodesoxicólico (UDCA). Esses agentes também reduzem a síntese hepática e a secreção de colesterol. A diarréia constitui o principal efeito indesejável. A dor provocada pela passagem de cálculos biliares através do ducto biliar (cólica biliar) pode ser muito intensa, exigindo alívio imediato. A morfina alivia a dor, porém é preferível a utilização de buprenorfina. A atropina é largamente utilizada para aliviar os espasmos, em virtude de sua ação antiespasmódica. Ж Ж Ж Ж Ж Ж 5

6 Referências Bibliográficas 1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; 2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006; 3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009; 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de Janeiro: Elsevier, PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan,