Farmacologia dos Agonistas Colinérgicos
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- Esther Chagas Botelho
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1 Universidade Federal Fluminense Universidade Federal Fluminense Departamento de Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia Farmacologia dos Agonistas Colinérgicos Profa. Elisabeth Maróstica
2 I.Introdução SNA: transmissores e efetores SISTEMA NERVOSO CENTRAL Glândulas Músc. liso Músc. cardíaco Glândulas Músc. liso Músc. cardíaco
3 II.Transmissão Colinérgica NEURÔNIO COLINÉRGICO COLINA ACETIL COENZIMA A COLINA Hemicolínio 1. Síntese e Liberação da Acetilcolina α- latrotoxina M 2 ACh Toxina botulínica Vesamicol ACh Colina Acetil Transferase ACh 4-aminopiridina ACh, ATP vesiculina α 2 Colina AChE + Acetato COLINORRECEPTOR Anticolinesterásicos sicos
4 2. Sítios S de Ação A da Acetilcolina membranas celulares dos tecidos inervados por fibras pós-ganglionares parassimpáticas Muscarínicos membranas celulares dos tecidos inervados por fibras pós-ganglionares simpáticas colinérgicas (gl. sudoríparas e vasos musc. esquelética) membrana pré-sináptica de terminações nervosas simpáticas e parassimpáticas Nicotínicos gânglios autonômicos placa motora células da supra-renal
5 3. Receptores de Acetilcolina Nicotínicos canais iônicos (Nm e Nn) Muscarínicos acoplados à proteína G (M 1 a M 5 )
6 III. Agonistas Colinérgicos (Muscarínicos) Amanita muscaria
7 (sintético) tico) Arecolina 1. Agonistas Colinérgicos Alcalóides naturais e sintéticosticos Ésteres de colina
8 Agonistas Colinérgicos + +
9 2.Mecanismo de Ação dos Agonistas Muscarínicos M 1, M 3, M 5 M 2, M 4 G q (+) PLC IP3 DAG PKC PKC proteínas proteínas-po 4 Gi AC (-) AMPc ATP proteínas-po 4 PKA PKA Ca ++ Ca ++ proteínas Podem ativar outros sistemas enzimáticos como PLA 2 e PLD
10 Outras vias de transdução podem ativar outros efetores através s de βγ como MAPK e canais de K + machr Rac-1 MLK? Ras Raf PKC sos Grb2 S h c Src β PI3kγ γ α MEKK SEK JNK Fatores de transcrição MEK MAPK P P
11 3.Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos / (M 2 ) / M 1
12 Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos 3.1. Sistema Cardiovascular Efeito inotrópico negativo ( força de contração cardíaca- M 2 ) Efeito cronotrópico negativo ( frequência cardíaca- M 2 ) Efeito dromotrópico negativo ( taxa condução-nódulos sinoatrial, atrioventricular)- M 2 Vasodilatação (todos os leitos vasculares- M 3 / NO) 3.2. Sistema Gastrointestinal Contração do músculo liso do TGI (M 3 : PLC, IP3/DAG e abertura canal de Ca ++ L Estimulação da secreção ácida (M 1 ) M 2 : PI3quinase, Src, ERK, p38 MAPK)
13 Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos 3.3. Sistema Genitourinário rio Contração do músculo destrusor da bexiga urinária Relaxamento dos músculos trígono e esfíncters Contração do músculo liso do epidídimo, ducto deferente, vesícula seminal e próstata TR feminino contração do miométrio Envolvimento na proliferação celular da próstata e células de Sertoli e secreção da próstata e epidídimo.
14 Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos 3.4. Sistema Nervoso Central Regulação de funções cognitiva (memória e aprendizagem), comportamental, sensorial e motora. Transmissão colinérgica tem importância em várias patologias como Alzheimer, Parkinson, esquizofrenia, depressão, entre outras Alzheimer agonistas M 1 em estudo cevimelina, milamelina, talsaclidina, sabcomelina, xanomelina Outros efeitos Pulmão broncoconstrição e da secreção traqueobrônquica Glândulas da secreção salivar, sudorípara e lacrimal Olho contração dos músculos circular e ciliar da íris (acomodação visual)
15 Efeitos de Agonista Colinérgico Sobre o Olho
16 4. Usos Terapêuticos dos Agonistas Colinérgicos Betanecol (urecolina) estimular músculo liso do TGI e bexiga em certos quadros neurológicos ou pós-cirúrgicos de atonia. (v.o mg/3xdia, ou s.c.) Pilocarpina glaucoma (sol. oftálmica 0,5-4%) xerostomia (v.o mg/3xdia) Cevimelina xerostomia (v.o. AP, - ef. colaterais) Agonistas M 1 -seletivos seletivos (em estudo) dç de Alzheimer (agonista M 1 reduz síntese de β-amilóide s/ M 2 pré-sináptico q/ lib. ACh)
17 5. Efeitos Adversos de Agonistas Colinérgicos Sudorese Cólicas abdominais Dificuldade de acomodação visual Salivação, vômito Dor de cabeça
18 Agonistas Colinérgicos Contra-indica indicações: Asma Distúrbios pépticos p pticos ácidos Hipotensão Insuficiência coronariana Hipertireoidismo (fibrilação) Intoxicação por cogumelos: Inocybe, Clitocybe sint.colin colinérgicos Muscaria, Psilocybe e Panaeolus sp Amanita phalloides 90% fatal rgicos (atropina 1-2 mg IM/cada 30min) sp halucinógenos (diazepam)
19 Inocybe amygdalospora Clitocybe geotropa Amanita muscaria Psilocybe fimetaria Panaeolus foenisecii Amanita phalloides
20 Agonistas Colinérgicos de Ação A indireta: Anticolinesterásicos sicos
21 Transmissão Colinérgica e AChE
22 1. Interação entre ACh e AChE Acetato + Colina ACh AChE Sítio aniônico Sítio esterásico
23 2. Acetilcolinesterase e Inibidores
24 3. Anticolinesterásicos (Eserina Eserina) * Galantamina, Rivastigmina, Donepezila SNC * Sarin, Soman, Tabun gases dos nervos Organofosforados Irreversíveisveis Aminas e Carbamatos Reversíveisveis
25 6. Usos Terapêuticos dos AntiAChEs Ílio paralítico (neostigmina neostigmina - 0,5mg s.c.) Atonia de bexiga (neostigmina) Glaucoma (refratário rio a outros agentes - ecotiofato) Miastenia gravis (piridostigmina, neostigmina, ambenônio) Dç de Alzheimer (galantamina, donepezila, rivastigmina) Intoxicação por anticolinérgicos Efeitos Colaterais: semelhantes aos colinérgicos
26 4. Intoxicação por Anticolinesterásicos Sintomas colinérgicos exacerbados (muscarínicos) Fraqueza, fasciculações ões,, paralisia (nicot( nicotínicos) nicos) SNC: confusão, depressão respiratória, ria, convulsão Neuropatias tardias (independe da AChE) Tratamento: Cuidados não farmacológicos Antagonista muscarínico Pralidoxima 1-2g i.v.lenta (p/ nico (atropina 2-4mg/10min) 2 (p/ organofosforados)
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