Mecanismos efetores da resposta imune celular

Transcrição

1 Mecanismos efetores da resposta imune celular Tecnologias de Informação e Comunicação na Educação Professora Ana Paula Peconick Tutor Karlos Henrique Martins Kalks Lavras/MG P ágina

2 Ficha catalográfica preparada pela Divisão de Processos Técnicos da Biblioteca Central da UFLA Espaço a ser preenchido pela biblioteca

3 [A ser preenchido posteriormente] Espaço a ser preenchido pelo CEAD

4 Mecanismos efetores da resposta imune celular Índice UNIDADE Introdução Propriedade gerais das células T efetoras Células T CD4 + efetoras Células T CD8 + efetoras Células T de memória Células Natural Killers Bibliografia P ágina

5 Mecanismos efetores da resposta imune celular UNIDADE 11 5 P ágina

6 11.1 Introdução Apesar da resposta imunológica ser constituídas de ações extremamente dinâmicas complexas e conjuntas, para fins didáticos seus processos foram subdivididos em resposta imune inata e resposta imune adaptativa, e também em resposta imune humoral ou celular. A resposta imune humoral é fundamentada na ação dos anticorpos através de vários mecanismos protetores como a neutralização de micróbios e toxinas, opsonização de micróbios, citotoxidade celular dependente de anticorpos, ativação do sistema complemento e ativação de mastócitos, basófilos e eosinófilos. Com o mesmo objetivo que a resposta imune humoral, ou seja, a proteção do indivíduo, a resposta imune celular desempenha um importante papel na proteção contra patógenos intracelulares, ou até mesmo contra células tumorais, as quais expressão antígenos que não são típicos de células normais. Além disso, a resposta imune celular também é relacionada a processos de rejeição a enxertos e na autoimunidade. Durante a resposta imune celular ambas células antígeno específicas como as não específicas contribuem para a efetivação da resposta. No primeiro caso, os linfócitos T citotóxicos e linfócitos T auxiliares são os tipos celulares envolvidos, já para o segundo, várias outras células como natural killers, macrófagos, neutrófilos e eosinófilos executam a função protetora. A atividade de ambas componentes específicos ou não específicos da resposta imune celular é dependente do local onde ela está ocorrendo e da ação de várias 6 P ágina

7 moléculas regulatórias ou estimulatórias como as citocinas. A reposta imune celular ainda pode ser dividida em duas categorias dependentes dos tipos celulares envolvidos. Um grupo contendo células que desenvolvem atividade citotóxica direta em seus alvos através de mecanismos líticos, e o outro grupo contendo uma subpopulação de células CD4 + que medeiam um tipo atrasado de reação de hipersensibilidade Propriedade gerais das células T efetoras Células T inativas (naïve) precisam ser ativadas proliferando-se e diferenciando-se para tornarem-se células efetoras. Esta ativação requer a interação dos receptores TCRs com moléculas antigênicas apresentadas via MHC, além de sinais fornecidos por outras moléculas acessórias. Fazem parte do grupo das células T efetoras as células T CD4 + T H 1 e T H 2 e as células T citotóxicas ou CD8 +. Busque no livro texto, e em outras fontes, informações sobre a estrutura, função e desenvolvimento das moléculas de histocompatibilidade das classes I e II (MHC- I, MHC-II). Outra característica das células T efetoras é a expressão de moléculas de adesão na sua membrana, as quais facilitam a interação com as células apresentadoras de antígenos, como também com as suas células alvos. Uma variedade de moléculas são expressas pelas células 7 P ágina

8 ativadas, dentre elas, citotoxinas (granzimas e peforinas), IFN-γ e TNF-α (linfócitos citotóxicos); IL-2, IL-3, TNF-β, IFN-γ e GM-CSF (células T CD4 + T H 1); e IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, GM-CSF (células T CD4 + T H 2). Essas moléculas são importantes pois algumas atuam diretamente contra a célula alvo e outras modulam a resposta imunológica desenvolvida Células T CD4 + efetoras As células T CD4 + efetoras, como demonstrado acima, produzem uma variedade de citocinas e são estas moléculas que irão definir o papel destas células durante a resposta imunológica. Dois subgrupos das células T CD4+ podem ser definidos através das citocinas que eles produzem CD4 + T H 1 e CD4 + T H 2. Estas células derivam dos mesmos precursores e o principal estímulo para sua diferenciação são citocinas como IFN-γ e IL-12 indutor de células T H 1 e IL-4 indutor de células T H 2. Células T H 1 são ativadas pela presença de bactérias intracelulares e alguns parasitas como a Leishmania, os quais infectam macrófagos. Essas células ainda possuem a característica de expressar moléculas de adesão e receptores de quimiocinas (CXCR3 e CCR5) que promovem sua migração aos sítios de infecção. A migração dessas células da circulação sanguínea para os locais periféricos de infecção é um fenômeno independente de antígenos. Estando presentes no sítio de infecção, as células T CD4 + T H 1 ativam macrófagos pela interação entre moléculas CD40L sobre sua superfície e CD40 sobre a 8 Página

9 superfície dos macrófagos. A expressão de IFN-γ pela células T H 1 efetoras também ativam os macrófagos. Em resposta a estes estímulos uma série de proteínas nos macrófagos são produzidas culminando na ativação das vias metabólicas de produção de substâncias responsáveis pela função efetora destas células, dentre elas espécies de oxigênio reativo, óxido nítrico, enzimas lisossômicas, citocinas estimuladoras da inflamação, fator ativador plaquetário, prostaglandinas e leucotrienos (figura 1). Células T CD4 + T H 2 são responsáveis pela estimulação de respostas imunes celulares através da promoção da produção de IgE. A síntese de IL-4 e IL-13 pelos linfócitos T H 2 estimula a opsonização de helmintos e a ativação de macrófagos na formação de granulomas, enquanto IL-5 ativa eosinófilos a atuarem contra os mesmos parasitas (figura 1). Essas células ainda produzem uma variedade de receptores que ligam-se a quimiocinas expressas nos sitos de infecção por helmintos, fazendo com que elas migrem para esses locais. Um outro tipo celular designado como T H 17 tem sido descrito na literatura. Células T CD4 + T H 17 são produtoras de IL-17, por isso sua definição, TNF-α e IL-6, sendo relacionadas com a defesa à bactérias extracelulares, através da estimulação de neutrófilos, como também na regulação da resposta inflamatória aguda. Contudo estas células estão envolvidas em processos patológicos como o câncer e de autoimunidade na esclerose múltipla e artrite (figura 1). A presença de IL-23 é um sinal crítico para manutenção destas células, mas não para ativação. 9 P ágina

10 Células T reg não são submetem-se a processos de proliferação e diferenciação induzidos por antígenos. Permanecem em um estado anérgico. Entretanto elas são importantes para inibir a atividade de outras células T autoreativas,e potencialmente engajadas na resposta imune à um patógeno. A maneira como essas células executam sua função supressora ainda não está bem determinada (figura 1). Figura 1. Linhagens de células T CD4 + efetoras (modificado de WILLIAM et al., 2008) Células T CD8 + efetoras As células T CD8+ efetoras são os linfócitos T citotóxicos. Elas possuem a capacidade de lisar e são importantes na eliminação de células próprias alteradas 10 Página

11 (infectadas por vírus ou tumorais). Essas células são restritas a classe I do MHC, embora em situações atípicas células restritas a classe II do MHC terem demonstrado possuir as mesmas funções. Para realizar sua função lítica, as células citotóxicas reconhecem o antígeno sobre a célula alvo, sendo assim ativadas. A ativação resulta na liberação dos conteúdos de seus grânulos que acionam mecanismos letais na célula alvo. Este grânulos contêm várias proteínas que contribuem para a indução da apoptose, dentre elas, granzimas A, B e C, serinas proteases, perforinas, serglicina. Mecanismos de indução da apoptose incluem aqueles que determinados pelas proteínas caspase 3, Bcl- 2 e FasL. O desenvolvimento das células T citotóxicas (CTL) envolve um mecanismo onde três sinais consecutivos são necessários para produção dessas células a partir das CTLs precursoras (figura 2). Figura 2. Desenvolvimento das células T citotóxicas (modificado de GOLDSBY et al., 2006). 11 P ágina

12 Esse desenvolvimento é ativado na presença de antígeno apresentado por uma APC. Primeiramente, ocorre um sinal antígeno específico transmitido pelo complexo TCR sob o reconhecimento de um peptídeo exposto em um MCH-I. Posteriormente, ocorrem sinais co-estimulatórios transmitidos pela interação entre CD28 e B7 na interação entre as células precursoras e células apresentadoras de antígenos. Por último, um sinal transmitido pela ligação da IL-2 a seu receptor resulta na proliferação e diferenciação das células precursoras em células citotóxicas maduras Células T de memória As células T de memória são responsáveis pela incrível rapidez como um organismo consegue responder a uma infecção reincidente. Essas células persistem por muitos anos e são específicas para um dado antígeno. Durante a resposta inflamatória as células T migram para o sítio de infecção e após o controle desta, com a destruição do patógeno, as células T efetoras entram em um mecanismo que resultará na eliminação da maioria destas células. Contudo parte destas células persistem e sofrem processos metabólicos que as diferenciarão em células T de memória. Outro mecanismo de geração da células T de memória também é previsto. Neste, após a apresentação do antígeno à célula T, durante a expansão clonal ocorre uma divergência no desenvolvimento de parte das células efetoras. Esta divergência resultará em processos metabólicos diferentes que culminarão na produção das célula T de memória (figura 3). 12 Página

13 As células T de memória são heterogêneas e podem ser derivadas tanto das células T CD4 + quanto das T CD8 +. Elas ainda podem ser divididas em subgrupos designados como células T de memória central, as quais expressam as moléculas CCR7 e L-selectina, migram para os linfonodos e são capazes de se expandirem vigorosamente sob exposição ao antígeno; e células T de memória efetora, as quais não expandem muito após contato com o antígeno, entretanto são células efetoras na produção de citocinas como o INF-γ. Figura 3. Desenvolvimento das células T de memória (modificado de WILLIAM et al., 2008) Células Natural Killers Essas células derivam dos mesmos precursores linfóides de linfócitos T. Elas contêm importantes moléculas chamadas perforinas e granzimas, as quais são liberadas durante o contato célula-célula e são responsáveis por matar células tumorais e aquelas 13 Página

14 infectadas por vírus. Células NK também podem atuar através da via Fas/FasL e são a principal fonte de IFN-γ que ativa os macrófagos para matar patógenos. Já os macrófagos secretam IL-12 que é essencial para a atividade citotóxica das células natural killers. Diferentemente de células T citotóxicas, células NK não reconhecem especificamente os antígenos, seus receptores não são codificados por genes que sofrem recombinação somática que determinam a especificidade, assim elas diferem das células relacionadas ao sistema imune adaptativo, representando um braço da resposta imune inata. Contudo, quando analisadas as bases de suas relações de linhagem, repertório de receptores e funções efetoras, células NK parecem ser um tipo células que interliga os sistemas imune inato e adaptativo. Através do reconhecimento dos patógenos por seus receptores elas respondem rapidamente ativando sua funções efetoras. Para maiores informações sobre este tipo celular, reveja o guia de estudo sobre sistema imune inato e utilize o livro texto Conclusão A resposta imune celular efetua importantes mecanismos que completam a parte humoral da resposta imunológica na defesa contra agentes infecciosos, principalmente aqueles intracelulares. São os linfócitos T as principais células executoras da resposta celular. Eles são divididos em grupos designados como CD4 +, CD8 +, 14 Página

15 T reg e T de memória. Várias citocinas estão envolvidas no desenvolvimento da células efetoras como também na resposta que essas células efetivarão, como pode-se observar na figura 1. O mecanismos pelos quais os linfócitos T desenpenham as funções efetoras são variados, dentre eles, respostas celulares mediadas por anticorpos IgE, ativação de macrófagos, estimulação da produção de anticorpos IgE, liberação de grânulos contendo substâncias ativas no combate aos agentes infecciosos, regulação da resposta imunológica e geração de células de memória. Outro tipo celular também derivados dos precursores das células T, as células Natural killers executam funções de controle dos agentes infecciosos. Essas células se destacam por seus receptores sofrerem recombinação somática e dessa forma pertencerem ao braço inato da resposta imunológica. 15 P ágina

16 11.8 Bibliografia ABBAS, A. K.; LICHTMANA, A. H.; PILLAI, S. Celular and Molecular Immunology. Philadelphia: Saunders, 6ed DOAN, T.; MELVOLD, R.; VISELL, S.; WALTENBAUGH, C. Lippincott's Illustrated Reviews: Immunology. Washington, DC: Lippincott Williams & Wilkins, 1ed GOLDSBY, R. T.; KINDT, J.; OSBORNE, B. A.; KUBY, J. Kuby Immunology. W. H. Freeman & Company, 6 ed KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.; ASTER, J. C. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Saunders Elsevier, 8ed ROITT, I. M.; DELVES, P. J. Roitt s Essential Immunology. Massachusetts, USA: Blackwell Science, 10ed SHAMS, H Recent developments in veterinary vaccinology. The Veterinary Journal. 170: p. WILLIAM E. P.; AKIRAV, E. M.; BENDELAC, A.; BERKOWER, I. J.; BERZOFSKY, J. A.; BIDÈRE, N.; BLEACKLEY, R. C.; BUCKLEY, R. H.; et al. Fundamental Immunology. Washington, DC: Lippincott Williams & Wilkins, 6 ed P ágina