AVANÇOS NO TRATAMENTO DO CANCER: O PARADIGMA DA IMUNOTERAPIA

Transcrição

1 AVANÇOS NO TRATAMENTO DO CANCER: O PARADIGMA DA IMUNOTERAPIA Luiz Flávio Coutinho Porto Alegre 25/09/2015

2 2

3 Presented By Patrick Hwu at 2014 ASCO Annual Meeting

4 Revolução

5 Presented By Patrick Hwu at 2014 ASCO Annual Meeting

6 Imunoterapia

7 7 Eternal Sunshine of the Spotless Mind Esqueça: Padrões de quimioterapia (pré-infusão) Padrões de resposta Desfechos padrões Toxicidade relacionada a QT

8 8 What s immuno-oncology (I-O) Improved survival remains a challenge in some advanced cancers. 5-year survival remains poor for many patients with metastatic solid tumors. 1 There is an ongoing need for new treatments and therapeutic modalities for patients with advanced cancers. 2 Pillars of Cancer Therapies Chemotherapy Radiotherap y 5-year survival (%) 1 12,5 12,3 16 Surgery Immunothera py I-O therapies are being investigated in an attempt to utilize the body s own immune system to fight diseases ,9 Lung Colorectal Kidney and renal pelvis Melanoma Material destinado a profissionais de saúde 1. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program. Retrieved May 6, 2014, from 2. Rosenberg SA. Sci Transl Med. 2012;4(127ps8):1-5

9 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol Imunidade e Câncer Imunoedição Material destinado à classe médica CD4 = célula T auxiliar; IDO = indoleamina 2,3-dioxigenase; MICA/B = cadeia classe I relacionada a proteínas A e B do complexo principal de histocompatibilidade; M = macrófago; NK = clélula exterminadora (killer ) natural; NKT = célula T killer; smica/b = MICA/B solúvel; TRAIL = ligante indutor de apoptose relacionado a TNF; Treg = célula T reguladora; ULBP = proteínas ligantes de UL16; y = célula T y

10 1. Eliminação Imunidade e câncer Fases da Imunoedição Tumor expressa antígenos tumorais em estágios iniciais Formação de resposta imune Eliminação de células tumorais. Material destinado à classe médica 2. Equilíbrio 3. Escape Células tumorais remanescentes entram em equilíbrio com sistema imune e o tumor fica estabilizado Variantes resistentes a destruição imune se multiplicam Perda controle sobre tumor Progressão (clinicamente detectável) Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004

11 11 Players in the immune response against cancer Tumorassociated antigens 1 Are abnormal cell substances/proteins (tumor antigens) which can be recognized and responded to by the immune system Antigenpresenting cells (APC) 1 Take up antigens from infected or malignant cells and process them into shorter peptide segments Present antigens to T cells to mobilize an immune response T cells 1 Have T-cell receptors, which can recognize tumor-associated antigens Play a major role in killing infected or malignant cells when activated Help perpetuate ongoing immune responses Material destinado a profissionais de saúde 1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004

12 12 Players in the immune response against cancer B cells 1 Display B-cell receptors, which can bind free floating antigens in the blood or lymph Once activated, B cells differentiate to become plasma cells which can secrete large quantities of antibodies against a specific antigen 1 Antibodies 1 Are secreted by activated B cells, called plasma cells Tag antigen-containing cells for attack by other parts of the immune system, or neutralize their targets directly by blocking important mechanisms 1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004 NK cells 1 Can recognize infected or malignant cells innately without contact with an antigen-presenting cell or antibody (this allows NK cells to launch rapid responses against stressed cells) Can also attack based on recognition of antibodies on a cell surface Material destinado a profissionais de saúde

13 13 Tumor-associated antigens can cause an immune response1 APC displays B cell binds to antigen 1 Tumorassociate d antigens antigen to T cell 1 Antibodies produced against antigen 1 Antibodies tag tumor cells for destruction 1 1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004 Activated T cells migrate to and attack tumor cells Material destinado a profissionais de saúde

14 Relevância da Imuno-Oncologia Potencializar o sistema imune a superar a imunoedição induzida pelo tumor transformando a imunidade de pro-tumor para anti-tumor erradicar e idealmente curar o câncer Material destinado à classe médica Imunoterapias mais antigas: interferon e IL-2 uso limitado a alguns tipos de tumores significativa toxicidade Atualmente: Vacinas Checkpoint Inibitors (anti CTLA-4 e anti PD-1 e PD-L1) TIL 1. Lotze MT, in De Vita, 2001, Friedmann MC,Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93: Lotze MT, Cancer Res 1981;41: Grimm EA, J Exp Med 1982;155:1823

15 Sinapse imunológica Moléculas regulatórias (Checkpoints) da resposta imune Controle da ativação imune e tolerância Driessens G et al. Immunol Rev APC = célula apresentadora de antígeno; CTLA-4 = antígeno associado ao linfócito T citotóxico TNFR = receptor do fator de necrose tumoral; PD = morte programada; GITR = proteína relacionada ao TNRF induzida por glicocorticoide MHC = complexo principal de histocompatibilidade; PD-L = ligante do receptor de PD; TCR = receptor da célula T.

16 Estratégias para quebra da tolerância 16

17 Os Receptores CTLA4 estão Up- Regulated após ativação do linfócito T MHC Antígeno TCR Material destinado à classe médica Célula dendrítica CD28 Linfócito T B7 CTLA4 Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:

18 CTLA4: inibe a ativação da célula T Célula dendrítica MHC Antígeno TCR CD28 Linfócito T Material destinado à classe médica CTLA4 B7 CTLA4 liga ao B7 com maior afinidade que o CD28 e envia um sinal inibitório para a célula T Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:

19 O bloqueio do CTLA4 remove o freio da ativação da célula T TCR MHC Antigen Material destinado à classe médica Célula dendrítica CD28 Linfócito T B7 CTLA4 Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:

20 O bloqueio do CTLA4 remove o freio da ativação da célula T MHC Antígeno TCR Material destinado à classe médica Célula dendrítica B7 CD28 Linfócito T CTLA4 Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:

21 Por que Imunoterapia em Melanoma? Antígenos Tumorais são expressos pelas células do melanoma Regressão espontânea do melanoma primário Material destinado à classe médica Regressão tumoral associada a despigmentação autoimune e vitiligo Evidência de atividade imunológica sugere potencial benefício com o uso de imunoterapia

22 Por que Imunoterapia em Melanoma? Antígenos Tumorais são expressos pelas células do melanoma Regressão espontânea do melanoma primário Regressão tumoral associada a despigmentação autoimune e vitiligo Evidência de atividade imunológica sugere potencial benefício com o uso de imunoterapia

23 Regressão Tumoral Espontânea Evidência em 14% 50% dos melanomas primários 1 Regressão espontânea completa em ~4 15% Lesões em regressão apresentam infiltrado inflamatório Evidência indireta de resposta imunológica 2 Regressão tumoral Linfócitos CD8+ 1. Kalialis LV, et al. Melanoma Res 2009;19: Wenzel J, et al. Am J Clin Pathol 2005;124:37

24 Por que Imunoterapia em Melanoma? Antígenos Tumorais são expressos pelas células do melanoma Regressão espontânea do melanoma primário Regressão tumoral associada a despigmentação autoimune e vitiligo Evidência de atividade imunológica sugere potencial benefício com o uso de imunoterapia

25 Associação de Vitiligo e Melanoma Pode refletir Resposta imune a antígenos expressos por melanócitos e células de melanoma 1,2 Autoimunidade envolvida na resposta ao melanoma, levando à regressão 2 Linfócitos CD8+ em biópsia de vitiligo 1 1. Le Gal FA, et al. J Invest Dermatol 2001;117: Boasberg PD, et al. J Invest Dermatol 2006;126:

26 Associação de vitiligo em paciente com melanoma metastático Antes do tratamento com ipilimumabe Cortesia do Dr. Antônio Carlos Buzaid (Hospital São José)

27 Padrões de Resposta

28 Estudo MDX Padrões de Resposta Respostas tumorais que ocorreram após a semana 24 1,2 Ipilimumabe mais gp100 3 pacientes com PD evoluiram para DE 3 pacientes com DE evoluiram para RP 1 paciente com RP evoluiu para RC Ipilimumabe mais placebo 2 pacientes com DE evoluiram para RP 3 pacientes com RP evoluiram para RC RC = resposta completa; RP = resposta parcial; DE = doença estável; PD = progressão de doença. 1. Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363: Ottensmeier CH et al. Presented at: 35th ESMO Congress; October 8-12, 2010; Milan, Italy.

29 Estudo MDX Novos padrões de resposta Evolução de PD para DE Resposta ocorreu após aumento no volume tumoral total e/ou Resposta ocorreu após surgimento de lesões novas 2 Evolução de DE para RP Característico do padrão de doença estável duradoura Diminuição lenta e contínua do volume tumoral total 2 RP = resposta parcial; DE = doença estável; PD = progressão de doença. 1. Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363: Ottensmeier CH et al. Presented at: 35th ESMO Congress; October 8-12, 2010; Milan, Italy.

30 Alterações no basal das SPD (%) Quatro Padrões de Resposta Observados com Ipilimumabe em Estudo de Fase II 1. Resposta nas lesões basais Semana 12 Carga Tumoral Total Doses de Ipilimumabe SPD (mm 2 ) Limite para resposta ou progressão de doença Dias desde a randomização SPD = soma dos produtos dos diâmetros perpendiculare s Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15:

31 Alterações no basal das SPD (%) Quatro Padrões de Resposta Observados com Ipilimumabe em Estudo de Fase II 2. Doença Estável : Declínio lento e contínuo no volume tumoral Semana 12 Carga Tumoral Total Doses de Ipilimumabe SPD (mm 2 ) Limite para resposta ou progressão de doença Dias desde a primeira dose SPD = soma dos produtos dos diâmetros perpendiculare s Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15:

32 Alterações no basal das SPD (%) Quatro Padrões de Resposta Observados com Carga Tumoral Ipilimumabe em Estudo de Fase Total II 3. Resposta após aumento no volume tumoral Doses de Ipilimumabe Semana 12 Carga Tumoral de lesões novas SPD (mm 2 ) Limite para resposta ou progressão de doença Dias desde a primeira dose SPD = soma dos produtos dos diâmetros perpendiculare s Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15:

33 Alterações no basal das SPD (%) Quatro Padrões de Resposta Observados com Ipilimumabe em Estudo de Fase II Carga Tumoral Total 4. Redução na carga tumoral após aparecimento de lesões novas Doses de Ipilimumabe Semana 12 Carga Tumoral na linha de base SPD (mm 2 ) Carga Tumoral de lesões novas Limite para resposta ou progressão de doença Dias desde a primeira dose Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15: SPD = soma dos produtos dos diâmetros perpendiculare s

34 Caso clínico de aumento inicial da carga tumoral (lesões alvo e lesões novas) seguido de resposta 1 Nov. 2007: antes tratamento Sem 12: progressão + lesões novas Sem 14: melhora Sem 16: continua melhorando Sem 72: remissão completa Dec. 2010: remissão completa Cortesia do Dr. Kaan Harmankaya e Dr. Hubert Pehamberger, Dept. of Dermatologia, Med. Univ. de Viena. 1. Hoos, et al. J Natl Cancer Inst 2010;102:

35 Padrões de Resposta Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363:

36 36 Pseudo-progression and I-O therapy Apparent progression upon radiographic imaging after initial I-O therapy can actually be a sign of pseudo-progression. Pseudo-progression may occur when T cells infiltrate the tumor site and cause tumors to flare or new lesions to appear upon imaging. 1,2,3 tumor I-O therapy T cells infiltrate the tumor site Appearance of tumor flare or new lesions upon imaging Material destinado a profissionais de saúde 1. Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009;15: Topalian SL, et al. N Engl J Med. 2012;366: Chow LQ. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013:

37 Aumento da carga tumoral (lesões novas) seguido de resposta completa (RC) Resposta após surgimento seguido de desaparecimento de lesões novas Antes do tratamento Julho 2006 Sem 12: Progressão Ipi 3 mg/kg Novas lesões Sem 20: Regressão Sem 36: Ainda Regredindo Wolchok JD, et al. ASCO Abstract 3020.

38 Resposta Resposta Completa Resposta Parcial Doença Estável Progressão de Doença Comparação dos critérios WHO modificado vs irrc 1,2 mwho* Desaparecimento de todas as lesões SPD das lesões-alvo diminuem em >50% lesões novas NÃO permitidas SPD das lesões-alvo não atingem RC, RP ou PD, lesões novas NÃO permitidas SPD de lesões alvo aumentam em >25% OU novas lesões OU progressão inequívoca das lesões não-alvo irrc Todas lesões-alvo + novas desaparecem SPD de lesões-alvo + novas diminuem >50% (novas lesões são mensuradas) SPD das lesões-alvo + novas não atingem irrc, irrp, ou irpd (novas lesões são mensuradas) SPD de lesões-alvo + novas aumentam >25% (NÃO se baseia somente no surgimento de novas lesões) SPD = soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares; *inclui lesões-alvo e não-alvo; inclui alvo somente (lesões mensuráveis); Progressão a ser confirmada ao menos 4 semanas depois. 1. Wolchok J, et al. Clin Cancer Res. 2009;15: Lynch T, et al. Presented at: ESMO Congress, Milan, Italy; October 8-12, 2010; Poster 375PD.

39 Importância da doença estável Resposta comum com Ipilimumabe Estudo Tratamento Doença Estável MDX (fase III) MDX (faseii) CA (fase II) CA (fase II) CA (fase II) MDX (fase I/II) Ipilimumabe 3 mg/kg + gp100 1 mg cada 3 semanas X 4 (n=403) ou ipilimumabe + placebo (n=137) ou gp100 + placebo (n=136) Ipilimumabe 3 mg/kg cada 4 semanas X 4 com (n=35) ou sem (n=37) dacarbazina 250 mg/m 2 cada 3 semanas (dias 1 a 5) Ipilimumabe 10 mg/kg cada 3 semanas X 4 com budesonida (n=58) ou placebo (n=57) até semana 16, manutenção cada 12 semanas a partir da semana 24 Ipilimumabe 10 mg/kg cada 3 semanasx 4, manutenção cada 12 semanas a partir semana 24 (N=155) Ipilimumabe 0.3 mg/kg (n=73), 3 mg/kg (n=72), ou 10 mg/kg (n=72) cada 3 semanas X 4, manutenção cada 12 semanas a partir da semana 24 Ipilimumabe dose única 20 mg/kg (n=30), ipilimumabe até 5 mg/kg X 3 (n=34), ou ipilimumabe 10 mg/kg cada 4 semanas X 4 (n=24) 58 (14%) pacientes na combinação e 24 (17.5%) pacientes no ipilimumabe a 8 (23%) pacientes na combinação e 6 (16%) pacientes na monoterapia; duração de 1 mês a >15 meses b 11 (19%) pacientes em cada grupo 33 (21%) pacientes 10 (14%), 16 (22%), e 13 (18%) pacientes recebendo 0.3 mg/kg, 3 mg/kg, and 10 mg/kg 14 (16%) pacientes; duração variou de 99 a >945 dias em pacientes recebendo 10 mg/kg Material destinado à classe médica a Antes da reindução. b Seguimento longo prazo mostrou sobrevida de 4.9 anos em 1 paciente e >5.5 anos em 2 pacientes com DE no braço combinação. 1. Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363: Hersh EM et al. Invest New Drugs. 2011;29: Weber J et al. Clin Cancer Res. 2009;15: O Day SJ et al. Ann Oncol. 2010;21: Wolchok JD et al. Lancet Oncol. 2010;11: Weber J et al. J Clin Oncol. 2008;26:

40 Presented By Lawrence Fong at 2014 ASCO Annual Meeting

41 Desfechos

42 MDX010-20: Desenho do estudo Screening Indução > 1 Reindução pacientes elegíveis Melanoma avançado prétratados, HLA- A*0201 N = 676 R A N D O M I Z A Ç Ã O Ipilimumabe* + gp100 (N=403) Ipilimumabe* + placebo (N=137) gp100 + placebo ( N=136) R E I N D U Ç Ã O Ipi + gp100 Ipi + placebo gp100 + placebo Follow up SG Ipilimumabe: 3 mg/kg 2 IV a cada 3 semanas (4 doses) Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:

43 Meses Sobrevida Global Mediana IPI IPI + gp100 gp100 Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:

44 Proporção de Vivos Sobrevida em 1 e 2 anos Risco Relativo P IPI 46% YERVOY vs gp100 YERVOY + gp100 vs gp IPI 24% 25% 14% Anos IPI + gp100 IPI gp100 Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:

45 Benefício de sobrevida consistente em subpopulações 1 Subgrupos pré-especificados no estudo MDX Favorável: Ipi + gp100 gp100 Ipi gp100 Sexo Idade TODOS OS PACIENTES Masculino Feminino < 65 anos 65 anos Feminino < 50 anos Estadio na inclusão DHL basal Feminino 50 anos M0, M1A, M1B M1C LSN > LSN 2x LSN Uso prévio de IL-2 > 2x LSN Sim Não RR 95% CI 1. Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:

46 Pooled Analysis of Long-term Survival Data from Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Metastatic Melanoma ESMO 2013 Schadendorf D, 1 Hodi FS, 2 Robert C, 3 Weber JS, 4 Margolin K, 5 Hamid O, 6 Chen TT, 7 Berman DM, 8 Wolchok JD 9 1 University Hospital Essen, Essen, Germany; 2 Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; 3 Institute Gustave Roussy, Villejuif, France; 4 Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, USA; 5 University of Washington, Seattle, WA, USA; 6 The Angeles Clinic and Research Institute, Los Angeles, CA, USA; 7 Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT, USA; 8 Bristol-Myers Squibb, Lawrenceville, NJ, USA; 9 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. Abstract Number 24LBA (ESMO 2013) Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA *Material destinado à classe médica

47 Proporção de Vivos Análise Primária de Dados de SG: 1861 Pacientes SG Mediana (95% CI): 11.4 meses ( ) Taxa de SG de 3 anos (95% CI): 22% (20 24%) Ipilimumab CENSORED Meses Pacientes em Risco Ipilimumabe Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA *Material destinado à classe médica 47

48 Proporção de Vivos Análise de SG incluindo dados do EAP: 4846 Pacientes SG Mediana (95% CI): 9.5 ( ) Taxa SG em 3 anos (95% CI): 21% (20 22%) Ipilimumabe CENSURADO Meses Pacientes em Risco Ipilimumabe Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA *Material destinado à classe médica 48

49 SG Relativa a Dados Históricos Controles históricos Fase II: 1278 pacientes em 42 grupos cooperativos de 1975 a 2005 Fase III: 3739 pacientes em 10 estudos de 1999 a 2011 Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA 49

50 Conclusões Esta é a maior análise de SG até hj de pacientes tratados com Ipilimumabe em melanoma avançado A análise mostra um platô na SG começando no 3 o ano estendendo-se até mais que os 10 anos em alguns pacientes Platô similar para pacientes previamente tratados e não tratados Dose ou regime de tratamento não parece impactar no platô Platô também similar quando os dados de EAP são incluídos A curva de SG observada mostrou melhor sobrevida e mais durável em relação aos dados históricos Esta análise adicionou corpo a evidências que suportam o efeito do tratamento com Ipilimumabe a uma sobrevida de longo prazo mais duradoura, nos pacientes com melanoma avançado Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA 50

51 Perfil de Segurança e Manejo de EAs

52 Eventos adversos imunorrelacionados (ireas) 1,2 Eventos adversos mais comumente relacionados ao tratamento Material destinado à classe médica Definição: etiologia desconhecida, consistente com fenômeno imune, i.e., de natureza inflamatória Baseado nos termos MedDRA pré-especificados em estudos clínicos Protocolo para identificação de ireas orienta investigadores a: Avaliar e excluir causas neoplásicas, infecciosas, metabólicas, tóxicas ou outras Utilizar sorologia, imunologia e histologia (biópsia) para suportar o diagnóstico

53 Grau da toxicidade Cinética dos ireas: Surgimento e Resolução Primeiro os cutâneos, seguido por colite, hipofisite e finalmente hepatite Erupção, prurido Hepatotoxicidade Diarreia, colite Hipofisite Tempo (semanas) Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:

54 Cinética dos ireas: Surgimento e Resolução GI; grau 3 5 IrEA Mediana de tempo para surgimento, semanas (variação) Mediana de tempo para resolução, semanas (variação) 8 (5 13) 4 (0.6 22) Material destinado à classe médica Hepatotoxicidade; grau 2 5 Cutâneo; grau 2 5 Endócrino; grau (0.9 16) 5 (0.6 29) (7 20) Não disponível irea = evento adverso imuno-relacionado; GI = gastrointestinal

55 Características dos ireas no estudo de fase III MDX IrEA por sistema Ipi+ gp100 N=380 N(%) Pacientes Ipi N=131 Gp100 N=132 Qualquer irea 221 (58.2) 80 (61.1) 42 (31.8) Dermatológico 152 (40.0) 57 (43.5) 22 (16.7) Prurido 67 (17.6) 32 (24.4) 14 (10.6) Rash (erupção) 67 (17.6) 25 (19.1) 6 (4.5) Vitiligo 14 (3.7) 3 (2.3) 1 (0.8) Gastrointestinal 122 (32.1) 38 (29.0) 19 (14.4) Diarreia 115 (30.3) 36 (27.5) 18 (13.6) Colite 20 (5.3) 10 (7.6) 1 (0.8) Endócrino 15 (3.9) 10 (7.6) 2 (1.5) Hepático 8 (2.1) 5 (3.8) 6 (4.5) Outro 12 (3.2) 6 (4.6) 3 (2.3) 1. Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363: Material destinado à classe médica

56 Características dos ireas no estudo de fase III MDX IrEA por sistema Ipi+ gp100 N=380 N(%) Pacientes Ipi N=131 Gp100 N=132 Qualquer irea 221 (58.2) 80 (61.1) 42 (31.8) Dermatológico 152 (40.0) 57 (43.5) 22 (16.7) Prurido 67 (17.6) 32 (24.4) 14 (10.6) Rash (erupção) 67 (17.6) 25 (19.1) 6 (4.5) Vitiligo 14 (3.7) 3 (2.3) 1 (0.8) Gastrointestinal 122 (32.1) 38 (29.0) 19 (14.4) Diarreia 115 (30.3) 36 (27.5) 18 (13.6) Colite 20 (5.3) 10 (7.6) 1 (0.8) Endócrino 15 (3.9) 10 (7.6) 2 (1.5) Hepático 8 (2.1) 5 (3.8) 6 (4.5) Outro 12 (3.2) 6 (4.6) 3 (2.3) 1. Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363: Material destinado à classe médica

57 ireas a (todos os graus) mais comuns no estudo MDX irea Pacientes (%) Ipilimumabe + gp100 n=380 Todos os graus Ipilimumabe+ placebo n=131 gp100 + placebo n=132 Qualquer Dermatológico GI Endócrino Hepático a No período de duração do estudo Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:

58 ireas a graus 3 mais comuns no estudo MDX irea Ipilimumabe + gp100 n=380 Pacientes (%) Ipilimumabe + placebo n=131 gp100 + placebo n=132 Grau 3 Grau 4 Grau 3 Grau 4 Grau 3 Grau 4 Qualquer Dermatológico GI Endócrino Hepático Óbito por irea a No período de duração do estudo Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:

59 MDX010-20: resumo de segurança Toxicidade relacionada ao Ipilimumabe: Baseada no mecanismo de ação, toxicidade imunorrelacionada ireas (eventos adversos imunorrelacionados) foram mais comumente relacionados à droga, ocorrendo em ~60% dos pacientes tratados com Ipilimumabe Perfil dos EA consistente com os observados nos estudos fase II Manuseio com acompanhamento vigilante e necessidade de intervenção precoce com esteroides Taxa de toxicidade graus 3/4: Relacionado ao tratamento: 17% (combinação), 23% (monoterapia) Imunorrelacionado: 10% (combinação), 15% (monoterapia) óbitos Relacionado ao tratamento : 2.1% (combinação), 3.1% (monoterapia) Imunorrelacionado: 1.3% (combinação), 1.5% (monoterapia) Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:

60 6 0 Perfil de Segurança EAP Pacientes Idosos versus Pacientes Jovens 2017 pacientes - CA (EAP) 767 (38%) (62%) <65 Grupo por Idade 65 anos <65 anos Total (n=767) (n=1250) (n=2017) Qualquer irae 82 (11%) 88 (7%) 170 (8%) Gastrointestinal 56 (7%) 53 (4%) 108 (5%) Diarreia 36 (5%) 31 (3%) 67 (3%) Colite 25 (3%) 28 (2%) 53 (3%) Gl perfuração 5 (<1%) 2 (<1%) 7 (<1%) Cutâneo 10 (1%) 11 (1%) 21 (1%) Pruritus 8 (1%) 3 (<1%) 11 (1%) Laboratorial 10 (1%) 10 (1%) 20 (1%) TGO (aumento) 4 (1%) 4 (<1%) 8 (<1%) Lipase 2 (<1%) 1 (<1%) 3 (<1%) Amilase 2 (<1%) 0 2 (<1%) Endócrino 6 (1%) 9 (1%) 15(1%) Hipofisite 2 (<1%) 5 (<1%) 7 (<1%) Lawrence D, et al. Presented at: 37th ESMO Congress; September 28 - October 2, 2012; Vienna, Austria.

61 61 Experiência Italiana Tratamento de Reindução - Segurança 845 pacientes EAP Italiano (CA ) 51 (6%) ipilimumabe 3 mg/kg 1 tratamento reindução - 37 (72.5%) receberam 4 doses 2 tratamentos ou mais 2 pacientes EA relacionado ao tratamento n (%) Todos os Graus Graus 3/4 Total 11 (21.6) 3 (5.9) Diarreia 2 (3.9) 1 (2.0) Prurido 4 (7.8) 0 Toxicidade Hepática 1 (2.0) 0 Fadiga 2 (3.9) 0 Hipotireoidismo 1 (2.0) 0 Hipocalemia 1 (2.0) 1 (2.0) Aplasia de médula óssea 1 (2.0) 1 (2.0) Pigozzo J, et al. Presented at: 37th ESMO Congress; September 28 - October 2, 2012; Vienna, Austria.

62 Manuseio apropriado dos ireas: aprendizado Boa comunicação com o paciente é fator crucial Todos os efeitos colaterais dos anti-ctla-4 são imunorrelacionados e refletem seu mecanismo de ação Avaliar função tireoidiana e hepática no basal e antes de cada dose de Ipilimumabe Tratar efeitos colaterais precoce e agressivamente Doses omitidas de Ipilimumabe em razão de eventos adversos não devem ser substituidas Utilizar esteróides para EAs grau 3 Utilizar inicialmente metilprednisona IV por 1 2 dias para toxicidade severa Reduzir lentamente a dose de esteroide (desmame) em não menos que dias.

63 Monitorização dos Pacientes GASTROINTESTINAL Sinais e sintomas como: Diarreia Dor Abdomnal Presença de sangue ou muco nas fezes Perfuração intestinal Sinais de perfuração Ileu Febre Em pacientes sintomáticos, exclua outras etiologias Em casos de persitência ou piora dos sintomas, considerar exame endoscópico. FÍGADO Fígado Sinais como: Valores anormais de Função Hepática (TGO, TGP) e bilirrubina total. Exclua outras etiologias ou malignidades Monitore com maior frequencia paramêtros de Função Hepática até resolução. PELE Sintomas como: Erupção cutânea Prurido A menos que outra etiologia tenha sido identificada, sinais e sintomas de dermatite devem ser considerados imunorrelacionados. NEUROLÓGICO Sintomas como: Fraqueza uni/bilateral Alterações sensoriais Parestesia ENDOCRINO Sinais e sintomas como: Fadiga Cefaleia Alteração do status mental Dor abdominal Alteração do hábito intestinal Hipotensão Alteração de parametros laboratoriais função endócrina e bioquímica Hipofisite Insuficiência Adrenal (incluindo crise adrenal) Hiper ou hipotireoidismo Sintomas não específicos - relação com outras causas (ex- meta cerebral) OUTRAS REAÇÕES ADVERSAS incluindo manifestações oculares YERVOY package insert. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; *em número limitado de pacientes a hipofisite foi identificada através de exames de imagem com aumento da glandula pituitária. 28

64 IMUNOTERAPIA Controvérsias Uso de corticoisteróides Biomarcadores (para imunoterapia? Foundation one?) Sobrevida a longo prazo (memória imunológica) Futuro (imunoterapia combinada) Metastasectomia

65 Take Home Message 1 Atividade demonstrada em melanoma, câncer de próstata, rim, pulmão e ovário Ganho de sobrevida em melanoma metastático e cancer de pulmão Evidência de respostas duradouras

66 Take Home Message 1,2 Mudança de paradigmas na avaliação tumoral Novos padrões de respostas (diferente das terapias citotóxicas) Estudos em combinação com outros agentes e RT Busca de marcadores preditivos de resposta

67 Eu Acredito!

68 Luiz Flávio Coutinho Tel (31) luizfcoutinho@gmail.com