Padrões de tratamento e efetividade relativa da terapia adjuvante com inibidores da aromatase ou tamoxifeno em doentes com carcinoma invasivo da mama

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1 Padrões de tratamento e efetividade relativa da terapia adjuvante com inibidores da aromatase ou tamoxifeno em doentes com carcinoma invasivo da mama Jornadas ROR Sul 2015 Grupo de Estudos em Cancro da Mama Centro Hospitalar de Lisboa Norte Fundação Champalimaud Hospital Beatriz Ângelo Hospital CUF descobertas Instituto Português de Oncologia de Lisboa FG Registo Oncológico Regional do Sul Dana-Farber Cancer Institute Fevereiro de 2014

2 Introdução O cancro da mama é o cancro mais frequente no sexo feminino a nível mundial 1 >90% diagnosticados em estadio precoce/localmente avançado 2 Terapia com intenção curativa 1 - IARC. "GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012." World Health Organization. 2 - Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER Stat Fact Sheets: Breast Cancer. National Cancer Institute.

3 Introdução 70% são recetores de estrogénio positivo 1 Terapia hormonal reduz em 50% o risco de recidiva 2 Em mulheres pós-menopausicas (>80% dos diagnósticos 3 ): Normas de orientação clínica ESMO/St Gallen/ASCO/NCCN 4-7 : (por 10 anos) Inibidores da aromatase (por 5 anos) Sequência de Inibidor da aromatase (TAM 2 a 3 anos IA 5 anos; TAM 5 anos IA 5 anos) 1 - Anderson, William F., et al. Journal of the National Cancer Institute (2014): dju Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. The lancet (2011): Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER Stat Fact Sheets: Breast Cancer. National Cancer Institute. 4 - Cardoso, F., et al, The Breast 23.5 (2014): e Annals of Oncology (2014): mdu Goldhirsch, A., et al. Annals of Oncology 24.9 (2013): Burstein, Harold J., et al. Journal of Clinical Oncology (2014): NCCN guidelines Breast Cancer; version

4 Introdução Perfil de efeitos adversos distinto (EAG/SAE): 1 - : fenómenos tromboembólicos (AVC [3 vs 2%] e TVP/TEP [5 vs 3%]), cancro do endométrio (0.8 vs 0.2%). - Inibidores da aromatase: fraturas ósseas (11 vs 8%) Perfil de preços distinto (ambulatório): (5 anos) Agente selecionado Generis 20 mg cp, 60 uni. ( ) Custos Por dia (unidade) Por ano 0,28 EUR 101,77 EUR Inib. Aromatase (5 anos) Anastrozol Germed 1 mg cp, 30 uni. ( ) 1,17 EUR 427,05 EUR Tam IA (2 anos 3 anos) Combinação dos anteriores 0,87 EUR 1 317,65 EUR 1 ATAC trial. The lancet oncology 7.8 (2006): Valor ponderado ([2/5 * Tam] + [3/5 * IA]). Fonte de preços: (ambulatório). Tabela de preços a valores de 05 de Fevereiro de Opção entre inibidor de aromatase e prestador reflete preço/uni. mais baixo (anastrazol [1.17 /u] < exemestano [1.44 /u] < letrozole [1.52 /u]).

5 Introdução /2005: ASCO Technology Assessment on Estudo ATAC (Tam vs AI) 01/2005: Estudo ATAC (68 meses) the Use of Aromatase Inhibitors As Adjuvant HR recidiva para IA = 0.82 ( ; HR recidiva P = 0.014) para IA: 0.87 ( ; p=0.01) Therapy for Postmenopausal Women With 12/2010: Estudo HR SG para IA: 0.97 ( ); p=0.7 Hormone ATAC (120 Receptor Positive meses) [RH+] Breast Cancer Estudo ITA HR (Tam recidiva vs Tam AI) para IA: 0.86 ( ); p=0.003 HR recidiva HR sobrev. para IA pós = 0.36 recidiva ( ; 12/2005: para IA: Estudo P = ) (0.74 BIG ); (Tam; p=0.07 IA; Tam IA; 25.8 m.) HR recidiva para IA: 0.81 ( ); P = /2011: Estudo IES BIG (Tam Frequência 1-98 vs (104.4 Tam AI) de meses) morte Tam vs IA: 4.8% vs 4.1% (NS) HR recidiva HR para recidiva IA: 0.82 para ( ) IA = 0.68 ( ; P < 0.001) HR SG para IA: 0.79 ( ) Estudo MA-17 (Tam: IA vs placebo) HR recidiva para IA = 0.57 ( ; P < 0.001)

6 Introdução Meta-análise (ao nível do doente) EBCTCG doentes TAM vs IA (monoterapia) Melhoria de SG e SLD SG HR 0.86 ( ); p= TAM vs TAM IA (sequencial) Melhoria de SG e SLD SG HR 0.84 ( ); p= John F. Forbes, Mitchell Dowsett, Rosie Bradley et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 529)

7 Objetivos específicos A exposição a Inibidores da Aromatase aparenta conferir benefício relativo em termos de sobrevivência global quando comparada com O perfil de efeitos adversos e de custos é diferente Neste estudo pretendemos: Caracterizar os padrões de tratamento e a sua evolução temporal em centros portugueses Explorar a efetividade relativa dos inibidores da aromatase comparada com tamoxifeno num coorte de base populacional

8 Coorte retrospetivo Métodos Doentes dos centros contribuintes do grupo de estudos: CHLN, HBA, Hospital CUF e IPO Lisboa Ilegibilidade: sexo feminino, pós-menopáusicas, cancro da mama estádio I-III, RH+ e terapia hormonal adjuvante Braços do estudo Braço 1 (IA): exposição a IA adjuvante; Braço 2 (TAM): tamoxifeno adjuvante; Exp. IA TAM

9 Diagrama do estudo Doentes pós-menopáusicas, estádio I-III, tratadas sistemicamente nos centros do grupo de estudo entre 2006 e 2008 (N= 1614) Doentes com RH positivos e histologia conhecida (N= 1315) Recetores hormonais desconhecidos (N= 27) Recetores hormonais negativos (N= 225) Sem informação de histologia (N=0) Sem informação de terapia hormonal (N=32) Sem informação de sobrevivência (N= 0) 1283 doentes elegíveis para a análise primária

10 Métodos Outcomes primários: uso relativo das diferentes estratégia de hormonoterapia, sobrevivência global Outcome secundário: custos por centro Considerações estatísticas - Teste de diferenças: Chi 2 de Pearson - Teste de tendências: variance-weighted least squares - Análise de sobrevivência: métodos de Kaplan-Meier, teste de log-rank e modelos multivariados de Cox o Landmark analysis aos 24 meses (viés de seleção)

11 Resultados

12 Características clínicas e patológicas iniciais Terapia Sequencial Inibidor da aromatase Exposição a Inib. Arom. Número de doentes (%) 756 (59) 322 (25) 205 (16) 527 (41) Follow-up de SG (meses) Mediana P25 P75 76 (65 85) 78 (71 88) 72 (62 84) 76 (67 87) Idade ao diagnóstico (meses) Mediana P25 P75 Tipo histológico, % Carcinoma Invasivo NST Carcinoma Lobular Invasivo Outros 66 (58 76) Exposição a Inib. Arom. 63 (56 71) (59 75) (57 72)

13 Características clínicas e patológicas iniciais Terapia Sequencial Inibidor da aromatase Exposição a Inib. Arom. Número de doentes (%) 756 (59) 322 (25) 205 (16) 527 (41) Estadio TNM simplificado, % Estádio I Estádio II Estádio III Desconhecido Grau histológico, % Grau I Grau II Grau III Não se aplica/desconhecido Exposição a Inib. Arom. Recetores hormonais, % RE e RPg concordantes Estado HER2 (patologia), % Positivo Negativo Desconhecido Quimioterapia (neo)adjuvante, % Sim Não Desconhecido

14 Terapia hormonal adjuvante - Global Prescrição relativa (%) Terapia sequencial Teste de tendências p = 0.384

15 Terapia hormonal adjuvante - Global Estádio I Estádio II Estádio III Prescrição relativa (%) Terapia Sequencial Teste de diferença - p = 0.001

16 Terapia hormonal adjuvante Global por ano Estádio I Estádio I Estádio II Estádio II Estádio III Estádio III Prescrição relativa (%) Prescrição relativa (%) Terapia sequencial Terapia sequencial Estádio I Estádio II Teste de diferença p < Estádio III Prescrição relativa (%) Terapia sequencial

17 Terapia hormonal adjuvante Centros Centro A Centro B Centro C Centro D Prescrição relativa (%) Terapia sequencial Teste de diferença p < 0.001

18 Terapia hormonal adjuvante Por centro e ano Centro A Centro A Centro B Centro B Centro C Centro C Centro D Centro D Prescrição relativa (%) Prescrição relativa (%) Terapia sequencial Terapia sequencial Centro A Centro B Centro C Teste de diferença p < Centro D Prescrição relativa (%) Terapia sequencial

19 Estádio III Estádio I Estádio II Terapia hormonal adjuvante Por centro e estádio Centro A Centro A Centro B Centro B Centro C Centro C Centro D Centro D Prescrição relativa (%) Prescrição relativa (%) Terapia Sequencial Terapia sequencial Centro A Centro B Centro C Teste de diferença p < (todos) Centro D Prescrição relativa (%) Terapia sequencial

20 Terapia hormonal adjuvante Tempo sob terapia Monoterapia Sequencial Inib. Arom. Sequencial Data final disponível, n (%) 247 (32.67) 78 (38.05) 128 (44.14) Mediana, meses P25 P ( ) ( ) ( )

21 Sobrevivência global por terapia hormonal No. em risco Inibidor da aromatase Exp. a IA Tempo mediano, mo. NA NA Eventos (n, %) 171 (22.62) 101 (19.17) Log-rank p=0.098 HR ajustado 0.577, IC 95% ; p= Tempo de Follow-up (anos) Referência: Tratamento com tamoxifeno. *Ajustado em modelo multivariado para idade ao diagnóstico, estádio TNM, grau histológico, estádio HER2 e centro.

22 Estádio III Estádio I Sobrevivência Global(%) Estádio II Estratificação por estádio Log-rank p=0.087 HR 2.42, IC 95% ; p-ajustado= Tempo de Follow-up (anos) No. em risco Inibidor da aromatase Log-rank p=0.302 HR 1.09, IC 95% ; p-ajustado= Tempo de Follow-up (anos) No. em risco Inibidor da aromatase Teste de interação p < No. em risco Inibidor da aromatase Log-rank p=0.018 HR 0.35, IC 95% ; p-ajustado= Tempo de Follow-up (anos) Referência: Tratamento com tamoxifeno. *Ajustado em modelo multivariado para idade ao diagnóstico, grau histológico, estádio HER2 e centro.

23 Sobrevivência Global(%) Estratificação por estado axilar Estado N neg. Estado N pos Log-rank p=0.763 HR 1.27, IC 95% ; p-ajustado= Log-rank p<0.001 HR 0.33, IC 95% ; p-ajustado< Tempo de Follow-up (anos) No. em risco Inibidor da aromatase Tempo de Follow-up (anos) No. em risco Inibidor da aromatase Referência: Tratamento com tamoxifeno. *Ajustado em modelo multivariado para idade ao diagnóstico, dimensão do tumor, grau histológico, estádio HER2 e centro.

24 Estimativa de custos (ambulatório) (5 anos) Agente selecionado Generis 20 mg cp, 60 uni. ( ) Custos Por dia (unidade) Por ano 0,28 EUR 101,77 EUR Inib. Aromatase (5 anos) Anastrozol Germed 1 mg cp, 30 uni. ( ) 1,17 EUR 427,05 EUR Tam IA (2 anos 3 anos) Combinação dos anteriores 0,87 EUR 1 317,65 EUR Preço ponderado por centro/doente ao longo de 5 anos Centro A 1.604,50 Centro B 903,90 Δ 43,66% Centro C 1.117,01 Centro D 1.198,27 1 Valor ponderado ([2/5 * Tam] + [3/5 * IA]). Fonte de preços: (ambulatório). Tabela de preços a valores de 05 de Fevereiro de Opção entre inibidor de aromatase e prestador reflete preço/uni. mais baixo (anastrazol [1.17 /u] < exemestano [1.44 /u] < letrozole [1.52 /u]).

25 Estádio III Estádio I Estádio II Estimativa de custos por centro e estadio Centro A 1.318,39 Centro A 1.680,96 Centro B 687,24 Centro B 1.032,41 Centro C 932,75 Centro C 1.194,60 Centro D 1.591,90 Centro D 508,85 Centro A 1.978,98 Centro B 1.130,13 Centro C 1.700,57 Centro D 1.728,65

26 Conclusões Padrões de tratamento: - Exposição a IA é frequente (porém <50%); - Heterogeneidade de prática por centro; - Seleção de doentes com maior risco antecipado para IA; - Duração de terapia de acordo com boas práticas clínicas à data de diagnóstico. Efetividade relativa: - Exposição a IA associada a benefício de sobrevivência; - Benefício absoluto menor em doentes de baixo risco Importante diferencial de custos por doente/ano

27 Limitações do estudo e passos futuros Limitações Mortalidade global, não mortalidade específica por cancro - Riscos competitivos de morte em população envelhecida Impossibilidade de aferir real adesão à terapia Avaliação não toma em conta impacto na qualidade de vida das doentes nem aborda métricas de farmaco-economia Passos futuros Caracterizar estratégias de HT em doentes pré-menopáusicas: - Caracterizar duração da terapêutica - Identificar doentes que beneficiam de terapêutica extensa Promover a discussão em torno da criação de NOC e avaliar a sua adesão

28 Agradecimentos Grupo de Estudos em Cancro da Mama Grant HMSP-ICS/0004/2011 Grant HMSP-ICJ/0007/2013

29 Padrões de tratamento e efetividade relativa da terapia adjuvante com inibidores da aromatase ou tamoxifeno em doentes com carcinoma invasivo da mama Jornadas ROR Sul 2015 Grupo de Estudos em Cancro da Mama Centro Hospitalar de Lisboa Norte Fundação Champalimaud Hospital Beatriz Ângelo Hospital CUF descobertas Instituto Português de Oncologia de Lisboa FG Registo Oncológico Regional do Sul Dana-Farber Cancer Institute Fevereiro de 2014

30 Eventos adversos - vs Anastrazol (ATAC trial)

31 Estadio por centro Centro A Centro B Centro C Centro D Estadio TNM simplificado, % Estádio I Estádio II Estádio III Desconhecido NR NR NR NR Teste de diferença p < 0.001

32 Sobrevivência Global(%) Estratificação por estado axilar Estado HER2 neg. Estado HER2 pos Log-rank p=0.162 HR 0.56, IC 95% ; p-ajustado= Log-rank p=0.862 HR 0.694, IC 95% ; p-ajustado= Tempo de Follow-up (anos) No. em risco Inibidor da aromatase No. em risco Inibidor da aromatase Tempo de Follow-up (anos) Referência: Tratamento com tamoxifeno. *Ajustado em modelo multivariado para idade ao diagnóstico, dimensão do tumor, grau histológico, estádio HER2 e centro.

33 Sub-análise por histologia (CDI vs CLI) p de interação = Tempo de Follow-up (anos) Tam/CDI Tam/CLI IA/CDI IA/CLI

34 Sub-análise por histologia (CDI vs não-cdi) p de interação = Tempo de Follow-up (anos) Tam/CDI Tam/Outro IA/CDI IA/Outro

35 Smith IE, Dowsett M. N Engl J Med 2003;348: