Quimioprofilaxia. Renata Cangussú

Transcrição

1 Quimioprofilaxia Renata Cangussú

2 Câncer de Mama Nas últimas décadas ocorreu um aumento expressivo da incidência e mortalidade do câncer de mama em todo mundo. Esse aumento pode ser atribuído a interação entre os fatores genéticos com o estilo de vida, hábitos reprodutivos e meio ambiente.

3 Câncer de Mama Todos os cânceres de mama têm origem gênica 90 a 95% são esporádicos e decorrem de mutações somáticas Mesmo considerando as mutações genéticas como condutoras do processo carcinogênico, existem variáveis epigenéticas relacionadas a ações autócrinas, parácrinas e endócrinas de moléculas reguladoras

4 Câncer de Mama A modulação farmacológica dessas vias reguladoras são grande potencial para a prevenção do câncer de mama. A prevenção primária, parece oferecer as melhores chances de impacto favorável sobre esta neoplasia. Embasamento: Quimioprevenção Mudanças no estilo de vida Cirurgias de redução de risco (mastectomias, adenectomias e ooforectomiasbilaterais)

5 Prevenção Primária Quimioprevenção Mudanças no estilo de vida Cirurgias de redução de risco (mastectomias, adenectomias e ooforectomiasbilaterais)

6 Prevenção Primária Quimioprevenção Conceito: uso sistêmico de agentes químicos naturais ou sintéticos para reverter ou suprimir a passagem de lesões pré-malignas para carcinomas invasores

7 Prevenção Primária Quimioprevenção Drogas: Moduladores seletivos de receptor de estrogênio (SERM) Inibidores da aromatase Metformina Fitoestrogênios Inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) Retinóides Estatinas

8 Prevenção Primária Quimioprevenção Drogas: Moduladores seletivos de receptor de estrogênio (SERM) Inibidores da aromatase Metformina Fitoestrogênios Inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) Retinóides Estatinas

9 Moduladores Seletivos Receptores Estrogênicos - Tamoxifeno

10 Tamoxifeno É um modulador seletivo do receptor de estrógeno É uma substância anti-estrogênica não-esteroidal utilizada na terapia adjuvante do câncer de mama. Seu uso foi aprovado em É a principal terapia endócrina adjuvante em pacientes com câncer de mama e também vem sendo utilizado na prevenção do câncer em pacientes saudáveis sob alto risco.

11 Tamoxifeno Apesar de ser uma substância primariamente antiestrogênica, parece exercer alguns efeitos estrogênicos em determinados tecidos do corpo, particularmente o endométrio. Uma das complicações mais importantes do tratamento com tamoxifeno é, portanto, o desenvolvimento de câncer de endométrio.

12 Tamoxifeno O estrógeno desempenha um papel mitogênico no desenvolvimento do câncer de mama. Desta forma, a inibição de sua síntese ou bloqueio de sua ação são estratégias importantes no tratamento da neoplasia de mama. O tamoxifeno age ligando-se competitivamente ao receptor de estrógeno no tecido tumoral e em outros tecidos, formando um complexo nuclear que diminui a síntese de DNA, inibe os efeitos do estrógeno e acarreta a parada de crescimento celular. É um forte antagonista do estrógeno na mama e possui efeitos agonistas fracos em diferentes tecidos (por ex.: endométrio).

13 Mecanismo de Ação Tamoxifeno

14 Tamoxifeno O uso do tamoxifeno por cinco anos, naquelas pacientes com receptor hormonal positivo ou desconhecido, mostra dados impressionantes, com diminuição de recorrência local e contralateral de 47% e redução de 26% na mortalidade, quando comparado a placebo. Posteriormente observou-se que somente é efetivo nos tumores com receptores hormonais positivos, sendo ineficaz nos casos com receptores negativos.

15 Tamoxifeno na Prevenção Redução de risco relativo de câncer de mama invasivo de 43 (2.5 versus 4.3%) e de não invasivo de 37% (CDIS e CLIS) A redução foi observada principalmente nos tumores RE +, não havendo diferença estatisticamente significante nos RE -. Porém uma análise posterior sugere benefício do tamoxifeno em diagnosticar tumores RE 1 ano antes. Tamoxifeno foi benéfico em todos os grupos de idade Não houve diferença de sobrevida global ou câncer específica entre os dois grupos. J Natl Cancer Inst. 1998;90(18):1371.

16 Breast Cancer Prevention Trial O estudo foi interrompido precocemente após 48 meses de follow up

17 IBIS I Trial Incidência Cumulativa

18 IBIS I Trial Benefício do tamoxifeno foi mantido durante 10 anos após randomização, principalmente nos RE+ Não houve diferença nos RE Risco de eventos tromboembólicos foi maior no grupo do Tamoxifeno (RR 1.72), porém o risco absoluto foi baixo (4.1 versus 2.38/1000 mulheres ano com tamoxifeno e placebo, respectivamente). Houve > incidência de câncer de endométrio, porém # não estatisticamente significante

19 Conclusões - SERMs Tamoxifeno por 5 anos reduz a incidência de neoplasia invasora RE +, porém essa redução não se traduz em redução da mortalidade câncer-específica ou global. Guidelines em geral recomendam tamoxifeno para mulheres consideradas de alto risco Eventos adversos potencialmente graves como neoplasia de endométrio e eventos tromboembólicos restringem as prescrições Mulheres sem útero, jovem, com alto risco de neoplasia de mama são as que podem se beneficiar mais

20 Modulação seletiva dos receptores de estrogênio (SERMs) Raloxifeno reduz a incidência de neoplasia invasora e é aprovado nos EUA para essa indicação, porém essa indicação não consta nos guidelines da ASCO Discretamente menos efetivo que o tamoxifeno, porém com perfil de toxicidade considerado mais favorável Pode ser uma alternativa para mulheres menopausadas que ainda tenham útero ou necessitem tratamento para osteoporose

21 Figure 2. Cumulative Incidence of Invasive and Noninvasive Breast Cancer. Não houve diferença na incidência de câncer invasivo no grupo Raloxifeno x Tamoxifeno Vogel, V. G. et al. JAMA 2006;295: Copyright restrictions may apply.

22 Inibidores da Aromatase

23 Inibidor da Aromatase - Mecanismo

24 Inibidores da Aromatase Os inibidores da aromatase (IA) são moléculas que atuam inibindo a enzima (aromatase) responsável pela conversão periférica de androstenediona e testosterona em estradiol e estrona. Ao contrário do tamoxifeno, os IA não possuem atividade agonista

25 Inibidores da Aromatase Existem várias gerações de IA disponíveis no mercado atualmente, sendo classificados em geração, de acordo com a sua ordem de desenvolvimento clínico e em tipos, de acordo com o mecanismo de ação. Os do tipo 1 são análogos esteroidais da androstenediona, ligando-se irreversivelmente à mesma. Os do tipo 2 são não-esteroidais e se ligam de forma reversível à enzima

26 Inibidores de Aromatase na Prevenção Exemestano The NCIC CTG MAP.3 trial Anastrozol European IBIS II trial N Engl J Med. 2011;364(25):2381 J Natl Cancer Inst. 2007;99(23):1782 Lancet Oncol. 2008;9(10):953.

27 Inibidores da Aromatase na Prevenção Conclusões: Os dados do MAP.3 sugerem que IA podem ser uma opção de quimioprevenção e aparentemente estão associados a menor índice de EA Faltam dados que comparem IA x SERMs Questões quanto ao custo Efeitos a longo prazo quanto à saúde óssea e risco cardiovascular???

28 Exemestano Incidência cumulativa de Carcinoma Invasor

29 Metformina

30 Metformina 4085 pacientes DM 2 Estudo observacional Redução 40% do risco de câncer

31 Metformina Revisão Sistemática incluiu 11 estudos Redução da incidência e mortalidade por câncer de 30% Impacto mais evidente na neoplasia de pâncreas e fígado e menor impacto para mama e colon, nestes nao houve significância estatística PLoS One. 2012; 7(3): e33411.

32 Metformina PLoS One. 2012; 7(3): e33411.

33 Metformina Qual real impacto para neoplasia de mama? Inibição do crescimento celular Supressão da superexpressão HER 2 Inibição da mtor

34 Aspirina

35 Racional: AINES podem induzir apoptose de células anormais Inibição irreversível da COX 2, redução de prostaglandinas e possível redução do crescimento tumoral

36 Revisão sistemática Redução da incidência de câncer GI e mama Aspirina Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort (n = 146,000) Incidência de câncer foi menor nos homens que usaram aspirina 325mg Essa diferença nao foi estatisticamente significante nas mulheres AAS 100mg/dia nao alterou a incidência de cancer de mama, colon ou pulmão

37 Fitoestroge nios

38 Fitoestroge nios Os fitoestroge nios saõ feno is que apresentam ac aõ estroge nica, por meio de ligac a o ao RE e alguma ac aõ antioxidante, que pode impedir a iniciac a o carcinoge nica. Isoflavonas (daidzei na e genistei na) Flavano ides Am J Epidemiol Vol. 154, No. 5, 2001

39 Fitoestroge nios Ac a o quimiopreventiva? Propriedades antiproliferativas Modulac a o de enzimas envolvidas na esteroidoge nese e protei nas de ligac a o Induc a o da apoptose Prova vel ac aõ antiangioge nica Am J Epidemiol Vol. 154, No. 5, 2001

40 Fitoestroge nios Estudo caso-controle, casos de ca ncer de mama e controles: Genisteina (OR= 1,0; 95% de IC = 0,996-1,001) Daidzeina (OR= 1,00; 95% de IC = 0,995-1,001) Isoflavonas totais (OR= 0,99; 95% de IC = 0,98-1,01) Nenhum impacto sobre o ca ncer de mama nas doses habituais Am J Epidemiol Vol. 154, No. 5, 2001

41 Retinoídes

42 Retinoídes Os retino ides, derivados naturais ou sinte ticos da vitamina A, atuam na proliferac a o e diferenciac aõ celular. Quimioprevenc a o? Supressa o da promoc aõ tumoral Modificac a o de determinadas propriedades de ceĺulas neopla sicas invasoras por meio da ativac a o ou repressaõ de genes especi ficos.

43 Retinoídes

44 Retinoídes Uma nova classe de retinoídes, rexinoídes, a qual apresenta especificidade pelo receptor retinoíde X, encontra-se em estudo para avaliar sua eficaćia na quimioprevenc aõ mamaŕia

45 Estatinas

46 Estatinas As estatinas saõ substa ncias que determinam diminuic a o da si ntese de colesterol por meio da inibic a o da enzima 3- hidroxi- 3metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase. A propriedade antiproliferativa das estatinas deve estar relacionada a inibic a o da HMG-CoA redutase, propiciando diminuic a o nas concentrac oẽs do aćido mevalo nico e prevenindo a transduc a o de genes envolvidos na proliferac a o celular.

47 Estatinas Inicidencia absoluta de cancer 9,4 x 13,2%, HR 0,76

48 ômega 3

49 ômega 3 Mulheres entre 50 e 76 anos Redução do risco de câncer de mama (HR, 0.68; 95% CI, )

50 ômega 3

51 ômega 3 Estudo negativo...

52 Estilo de Vida

53 Exercício 1231 mulheres 8 anos FU Atividade moderada a intensa Reduziu o risco de morte por câncer de mama e global

54 Exercício Redução dos níveis circulantes de insulina, hormônios e outros fatores de crescimento Impacto nos níveis de prostaglandinas Melhora da imunidade Atividade feita durante a adolescência pode oferecer maior benefício Intensidade do exercício feito provavelmente tem relação com o benefício

55 Sinal Vermelho

56 Sinal Verde