Estratégias de Quimioprevenção do Câncer de Mama. José Roberto Filassi 27/11/2009

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1 Estratégias de Quimioprevenção do Câncer de Mama José Roberto Filassi 27/11/2009

2 RECEPTOR DE ESTRÓGENO: INTERAÇÃO COM O ESTRADIOL

3 Hormonioterapia no Câncer de Mama Bloquear o Receptor de Estrogenio Bloquear a Produção Estrogênica

4 Quimioprevenção do câncer de mama Prevenção endócrina do câncer de mama

5 Recruitment periods of the randomized controlled trials of endocrine prevention versus placebo or another endocrine intervention Howell, A. The endocrine prevention of breats cancer. Best Pratice& Reserch Clinical Endocrinology & Metabolism.vol 22, n4, pp , 2008.

6 NSABP- P mulheres >60 anos Gail >1,66 CLIS ou HA prévia Placebo R Tamoxifeno 20mg/dia 5 anos Fisher B et al., J Natl Cancer Inst, 1998

7 NSABP P1 (Taxa por mulheres) Placebo Tamoxifeno < 2anos 2-3 anos 3-5 anos >5 anos Fisher B et al., J Natl Cancer Inst, 1998

8 NSABP- P1 Placebo Tx Redução Global % C.L.I.S % H.A % C.D.I.S % RE (+) % Fisher B et al. J.Natl. Cancer Inst, 1998

9 METANÁLISE NSABP-P1, IBIS-1, ROYAL MARSDEN, MILAN e MORE VANTAGEM TAMOXIFENO DESVANTAGEM TAMOXIFENO Câncer de mama Tumores RE + Tumores RE - Ca de endométrio Tromboembolismo 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 Cuzick J et al., Lancet, 2003

10 STATUS DOS RECEPTORES DE ESTROGÊNIO 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 83% 76% 24% 17% BRCA - 1 BRCA - 2 RE positivo RE negativo King MC et al., JAMA, 2001

11 NSABP- P1 288 mulheres BRCA 1/2 OR Redução BRCA 1 1,67 (IC 0,32-10,7) N.S. BRCA 2 0,38 (IC 0,06-1,56) 62% King MC et al JAMA,2001

12 Salpingo-ooforectomia redutora de risco Não existem estudos randomizados neste sentido; Estudos restrospectivos e prospectivos em BRCA1/2 (Síndrome do Câncer Ovário/Mama Hereditário) - Redução de câncer ginecológico % - Redução do câncer de mama 50 % - Redução na mortalidade global específica Robson M et OffitKenneth, NEJM 2007

13 Tamoxifeno e risco de câncer de mama contralateral em portadoras de mutações BRCA1 e BRCA2 Narod et al (1) Growald et al (2) Bilateral (casos) Unilateral (controle) BRCA1 RC(IC 95%) ,38 (0,19-0,34) ,50 (0,30-0,85) BRCA2 RC(IC95%) 0,63 (0,20-1,50) 0,42 (0,1-1,02) Ooforectomia RC(IC95%) 0,42 (0,22-0,83) 0,83 (0,24-2,89) Conclusões: (1) Tx reduziu o risco em 75%, inclusive em mulheres ooforectomizadas (2) Tx reduziu o risco, porém não nas ooforectomizadas. Detectou-se forte efeito preventivo nas mulheres pré-menopausadas oucom menopausa natural [RC=0,44 (0,27-0,65] Narod et al. Lancet, 2000 Growal et al. Int J Cancer, 2006

14 Prevenção Endócrina com Tx em mutações BRCA1/2 Tx parece reduzir o risco em portadoras de mutações BRCA1 e BRCA2 O Tx é efetivo apesar do percentual alto de tumores REα (-) nas portadoras de mutação BRCA1, porem não tem este efeito nos tumores REα (-) em mulheres não portadoras da mutação Os carcinomas surgem na unidade ducto lobular terminal (UDLT) que respondem ao estrogênio na pré-menopausa e particularmente nas mutações BRCA1 onde a UDLT é Reα(+) no seu estado heterozigoto. Growald et al Int. Journal of Cancer, 2006 Rebbeck et al. New Eng J of Med, 2002

15 Estudo STAR Risco de Gail > 1,66 em 5 anos Pós-menopausa Idade 35 anos n = Tamoxifeno 20 mg/dia/5 anos n = Aceitaram participar do estudo n = R Seguimento médio 3,9 anos Raloxifeno 60 mg/dia/5 anos n = 9.745

16 Resultados do Estudo STAR Incidência de Carcinoma Invasivo de Mama Incidência cumulativa por Ral Tam 5 0 P=0, meses Tamoxifeno Raloxifeno

17 Resultados do Estudo STAR Incidência de Carcinoma In Situ (Ductal e Lobular) Incidência cumulativa por P=0, meses Ral Tam Tamoxifeno Raloxifeno

18 Resultados do Estudo STAR Efeitos Ginecologicos TAM RAL RR (IC 95%) n (/1000) n (/1000) Carcinoma de endométrio Hiperplasia endometrial Histerectomia durante estudo 36 (2,00) 23 (1,25) 0,62 (0,35-1,08) 84 (4,69) 14 (0,76) 0,16 (0,09-0,29) 244 (13,57) 111 (6,04) 0,44 (0,35-0,56)

19 Resultados do Estudo STAR Efeitos Colaterais TAM RAL RR (IC 95%) n (/1000) n (/1000) Doença cardíaca isquêmica 114 (3,00) 126 (3,29) 1,10 (0,85-1,43) Acidente vascular cerebral 53 (1,39) 51 (1,33) 0,96 (0,64-1,43) Eventos tromboembólicos 141 (3,71) 100 (2,61) 0,70 (0,54-0,91) Fraturas osteoporóticas 104 (2,73) 96 (2,51) 0,92 (0,69-1,22) Cataratas 394 (12,30) 313 (9,72) 0,79 (0,68-0,92) Óbitos 101 (2,6) 96 (2,4) 0,94 (0,71-1,26)

20 Resultados do Estudo STAR Conclusões 1. Raloxifeno e Tamoxifeno são igualmente eficientes para reduzir a chance de carcinoma invasor de mama, em mulheres de risco aumentado na pós-menopausa. 2. Raloxifeno protege menos contra carcinoma in situ. 3. O perfil de tolerabilidade é favorável ao raloxifeno com menos risco de eventos tromboembólicos e cataratas.

21 Estudo RUTH Barret-Connor e col. RUTH trial investigators N Engl J Med 2006; 355: Pós-menopausa Risco elevado ou presença de doença coronariana n = óbitos 595 abandono 483 Placebo n = Raloxifeno 60mg/dia n = óbitos 554 abandono 430 Completaram o estudo n = Tempo médio de droga 5,05 anos Tempo médio de follow-up 5,56 anos Completaram o estudo n = 4.060

22 Estudo RUTH Raloxifeno Placebo P n (% anual) N (% anual) Óbito em geral 554 (2,0) 595 (2,2) NS Óbito por doença coronariana 253 (0,9) 273 (1,0) NS Acidente vascular cerebral 249 (0,9) 224 (0,8) NS Carcinoma invasivo de mama 40 (0,1) 70 (0,2) 0,003 Carcinoma in situ de mama 11 (0,04) 5 (0,02) NS Fraturas vertebrais 64 (0,2) 97 (0,3) 0,007 Tromboembolismo 103 (0,3) 71 (0,2) 0,02 N Engl J Med 2006; 355:125-37

23 Results of prevention studies using oestrogen deprivation (ED) and selective oestrogen receptor modulators (SERMs) Howell, A. The endocrine prevention of breats cancer. Best Pratice& Reserch Clinical Endocrinology & Metabolism.vol 22,n4,pp , 2008.

24 Tumor Type Prevented by SERMs ERα (+) 69% RC 0,31 (95%IC 0,22-0,45) ERα (-) RC 1,22 (95%IC 0,74-2,03) NSABP P1 MORE/CORE RUTH 76% RC 0,24 (95% IC 0,15-0,40) RC 1,06 (95%IC 0,43-2,59) 55% RC 0,45 95%IC 0,28-0,72 RC 1,44 (95%IC 0,61-3,36) Howell, A. The endocrine prevention of breats cancer. Best Pratice& Reserch Clinical Endocrinology & Metabolism.vol 22,n4,pp , 2008.

25 Prevenção Endócrina do Câncer de Mama Recomendações atuais Tamoxifeno: Eficaz na prevenção do câncer de mama invasivo e in situ mulheres de risco para câncer de mama em Principal indicação em mulheres com alterações histológicas atípicas O uso em portadores de mutação BRCA1 e/ou BRCA2 não está estabelecido mas existem evidencias neste sentido Dose: 20 mg/dia/5 anos Raloxifeno: Deve ser usado menopausadas como alternativa ao Tx em mulheres É eficaz na prevenção do câncer invasivo, mas não diminui o risco de carcinoma in situ Dose: 60 mg/dia/5 anos (?)

26 Níveis Estrogênicos Relativos em Tumores de Mama e na Circulação Pré-M Pós-M 2 0 pmol /ml 1 L F Síntese Estrógeno Tecidual 0 Estrógeno Periférico Concentração Estrogênica na Mama Estrógeno Periférico Concentração Estrogênica na Mama O = ovulatoria; L = lútea; F = folicular

27 Prevenção Endócrina TRIALS IBIS - II (Anastrozole) MAP - 3 (Exemestano)

28 IBIS II International Breast Cancer Intervention Study II 6000 mulheres Alto risco (Tyrer - Cuzik) anos Pós-menopausa R Anastrozole 5 anos Placebo 5 anos Recrutamento até 12/2010 Resultados preliminares para 2012

29 4560 mulheres pós-menopausa 60 anos 35 anos 59 anos Gail 1,66 Hiperplasia Atípica R Exemestano 25 mg/dia 5 anos Placebo 5 anos

30 STELLAR The study of Letrozole and Raloxifene On hold Dunn, BK; Ryan A. Ann N Y Acad Sci, 2009 Feb: 1155:141-61

31 SERM IDEAL Efeito anti-estrogênico: mama e endométrio Efeito estrogênico: ossos e central (alterações vaso-motoras) ARZOXIFENE LARZOXIFENE

32 Quimioprevenção para REα negativo Estatinas Folatos Retinóides Anti-inflamatórios Vitamina D

33 Modelos Matemáticos para Cálculo de Risco Gail Prevenção endócrina BRCAPRO-Probabilidade de mutação BRCA1/2 Tyrer-Cuzik IBIS II Nenhum modelo é perfeito Com bom senso, é preferível discutir o risco de maneira genérica, procurando posicionar a paciente em um determinado grupo de risco

34 The Breast Journal, Volume 15 numero1.2009, 4-16 Menor ( >1 2x) Parto mais tarde ou Nuliparidade Menarca precoce Menopausa tardia T.H. Não amamentar Obesidade na pós-menopausa Sedentarismo Parente de 2º e 3º Fumar Beber Condição social elevada Deficiência de Vitamina D Fatores de Risco Maior (> 2 x) Mutação associada a câncer hereditário Parente de 1º grau afetado com < 60 a Irradiação do tórax com < 30 a Hiperplasia atípica (Ductal ou Lobular) CDIS e CLIS Câncer de mama ou ovário prévio Idade

35 Schwartz et al. The Breast Journal, Volume 15 numero1.2009, 4-16 Categorias de risco para câncer de mama 1. Médio inclui - mulheres sem nenhum dos fatores de risco conhecidos 2. Moderado Inclui - mulheres com 1 ou mais dos fatores menores 3. Alto Inclui - HDA, NL, CDIS - 2 parentes de 1º grau afetados sem mutação 4. Muito Alto Inclui - mutação em genes de alta penetrância (BRCA ½, PTEN ou Tp53) - alta probabilidade de portar mutações - irradiação do tórax < 30 anos RA 14% 15-19% 20-30% >30%

36 The Breast Journal, Volume 15 numero1.2009, 4-16 Densidade Mamária - possível fator de risco - falta evidência em dados - atualmente não existe técnica reprodutível e confiável para avaliar a densidade mamária - essa questão deve ser respondida por estudos apropriados e a publicidade que ganhou esta afirmação é discutível Atipia em Fluído Ductal - Deve ter as mesmas orientações para as mulheres com diagnóstico de H.A. em espécimes cirúrgicos - FDA aprovou os métodos para uso em pacientes - Estas técnicas devem ser consideradas quase experimentais e usadas somente no contexto de estudos clínicos

37 Pontos Práticos A Prevenção Endócrina é a forma de prevenção de câncer de mama com maior chance de sucesso nos dias atuais. Reduz carcinomas invasivos REα (+) em até 70% Na pré-menopausa o Tx tem poucos efeitos colaterais e deve ser a droga de escolha Na pós-menopausa o Rx tem menos efeitos ginecológicos e tromboembólicos, portanto pode ser a droga de escolha Os I.As. estão sendo avaliados na prevenção com resultados esperados para 2012 Os estudos para prevenção de tumores REα (-) não revelaram evidências substanciais. JRF 2009

38 José Roberto Filassi 2009

39 Categorias de risco para câncer de mama RR 1. Médio 1 inclui mulheres sem nenhum dos fatores de risco conhecidos 2. Moderado 2-5X Inclui mulheres com 1 ou mais dos fatores menores 3. Alto >5<10X Inclui HDA, NL, CDIS e mulheres com 2 parentes de 1º grau afetados sem mutação 4. Muito Alto >10X Inclui - mutação em genes de alta penetrância (BRCA ½, PTEN ou Tp53) - mulheres com probabilidade de possuir mutações - irradiação do tórax < 30 anos Schwartz et al. The Breast Journal, Volume 15 numero1.2009, 4-16

40 Pontos Práticos A Prevenção endócrina é a forma de prevenção do câncer de mama com maior chance de sucesso nos dias atuais Reduz carcinomas invasivos RE α (+) em até 70%

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42 RECEPTOR DE ESTRÓGENO: INTERAÇÃO COM O ESTRADIOL

43 Estudo Randomizado Italiano com Tamoxifeno para prevenção do câncer de mama em mulheres histerectomizadas Resultados a Longo Prazo (11 anos) Placebo TX RR Ooforectomia bilateral 1458 (53,8%) 1406 (52,1%) 0,86 (IC=0,5-1,47) Alta chance RE(+) 350(12,9%) 352(13,0%) 0,24(IC=0,10-0,59) (6,26 X 1,5/1000 /ano) Baixa chance RE(+) 900 (33,2%) 942(34,9%) 1,46(IC=0,84-2,53) Alta chance para tumores RE (+): mulheres com ao menos 1 ovário intacto, menarca < 14 anos e 1ª gestação > 24 anos Baixa chance RE(+) : demais mulheres com ao menos 1 ovário intacto Veronesi V et al J Natl Cancer Inst 2007

44 Ooforectomia Profilática Bilateral Reduz o risco para câncer de ovário e de mama em portadoras de mutação BRCA 1/2 Sim Não Ca de ovário 0,8% 19,9% Ca de mama 21,2% 42,3% Rebeck TR, 2002

45 Estudo STAR Qualidade de Vida Favorável ao Raloxifeno Menos efeitos ginecológicos, ondas de calor, câimbras e sintomas urinários Favorável ao Tamoxifeno Melhor função sexual, menos dispareunia, ganho de peso e problemas músculo-esqueléticos Land e col. JAMA 2006; 295: