Terapia Endócrina Adjuvante: Tamoxifeno ou Inibidores de Aromatase?

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1 Terapia Endócrina Adjuvante: Tamoxifeno ou Inibidores de Aromatase? Marcelo R. S. Cruz Oncologia Clínica Coordenador Serviço de Segunda Opinião em Oncologia COAEM Hospital São José, São Paulo

2 Declaração de Conflitos de Interesse Nos últimos 12 meses participei das seguintes atividades: Investigador Principal: Eli Lilly, Roche Honorários: Eli Lilly, Roche, AstraZeneca, Pfizer Advisory Board: Amgen, Eli Lilly

3 Hormonioterapia no Câncer de Mama Importância do Tema Agentes utilizados Hormonioterapia Adjuvante (RCTS e Meta-análises) Pré-menopausa Pós-menopausa Efeitos Colaterais Questões atuais: Duração de Tratamento Futuro (muito próximo )

4 Hormonioterapia no câncer de mama Em até 75% dos casos de câncer de mama, a sinalização de ER é um dos principais causadores da proliferação tumoral A terapia endócrina é um tratamento eficaz e bem tolerado para câncer de mama avançado com ER+ O tratamento endócrino adjuvante melhora significativamente os resultados do câncer de mama precoce com ER+ ER = receptor de estrogênio Cleator SJ et al. Clin Breast Cancer. 2009;9(Suppl 1):S6 S17.

5 Opções de terapia hormonal Adjuvante Mecanismo Bloqueio do ER Supressão da síntese de estrogênio (mulheres na pósmenopausa) Ablação hormonal (mulheres na prémenopausa) Outros Exemplos de modalidades terapêuticas Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs) Down-regulators seletivos dos receptores de estrogênio (SERDs) Inibidor / desativador da aromatase (AI) Não-esteroidais: Anastrozol, Letrozol Esteroidal: Exemestano Análogos de LHRH, radiação, cirurgia Andrógenos, progesterona, agentes progestênicos LHRH = Hormônio luteinizante-hormônio liberador. Hayes DF et al. In: Robertson et al., eds. Endocrine Therapy of Breast Cancer. 2002:3 10. Robertson JF. Clin Ther. 2002;24(suppl A):A17 A30.

6 Diferenças nos mecanismos de ação dos AIs e do tamoxifeno

7 Locais de ação da Aromatase Clemens M, Goss P. NEJM 2001;344:276-85

8 HORMONIOTERAPIA ADJUVANTE: ONDE ESTAMOS?

9 Tamoxifeno: HT Adjuvante padrão para Pré-menopausa e Pós-Menopausa Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet. 2011;378:

10 Tratamento adjuvante na Pós-menopausa

11 Tratamento adjuvante na Pós-menopausa No início do tratamento 3 situações 1. Paciente que já começou com tamoxifeno 2. Paciente que nunca recebeu terapia hormonal 3. Paciente que terminou 5 anos de hormonioterapia, tamoxifeno ou AI

12 RCTS :AIs upfront ou de substituição (switch) versus 5 anos de tamoxifeno Duas estratégias AIs como terapia inicial - 5 anos AIs após 2 3 anos de TAM TAM x 5 anos TAM x 5 anos AI x 5 anos TAM x 2 3 AI x 2 3 ATAC (Anastrozol) BIG 1-98 (Letrozol) TEAM (Exemestano) MA 27 (Exemestano / Anastrozol) IES (Exemestano) ARNO (Anastrozol) BIG 1-98 (Letrozol)

13 Meta-análise: 5 anos de IA x 5 anos de tamoxifeno Comparação direta como monoterapia R tamoxifeno AI ATAC BIG anos N= Dowsett M et al. J Clin Oncol. 2010;28:

14 Recorrência (%, ± SE) Morte por qualquer causa (%, ± SE) Meta-análise: 5 anos de AI versus 5 anos de tamoxifeno Recorrência: Ganho de 5 anos, 2,9% (SE, 0,7%) Ganho de 8 anos, 3,9% (SE, 1,0%) AI Log-rank 2P < 0,00001 tamoxifeno Sobrevida global: Ganho de 5 anos, 0,8% (SE, 0,6%) Ganho de 8 anos, 0,2% (SE, 1,0%) AI Log-rank 2P = 0,3 tamoxifeno ,6% 19,2% 15,3% ,6% 18,0% 17,8% 9,6% 8,8% Tempo (anos) Tempo (anos) Dowsett M et al. J Clin Oncol. 2010;28:

15 Meta-análise: Substituição (switch) x 5 anos de Tamoxifeno Comparação após 2 3 anos de tamoxifeno R 2 3 anos 2 3 anos 5 anos IES/BIG 2-97 ITA ARNO ABCSG 8 tamoxifeno AI RCTs IES, ARNO e ITA randomizados após 2 3 anos com tamoxifeno Os RCTs IES e ARNO mostraram um significativo benefício de sobrevida global Dowsett M et al. J Clin Oncol. 2010;28: Número total de pacientes incluídas na análise: 9.015

16 Meta-análise de tratamento adjuvante com substituição/sequência x 5 anos de tamoxifeno Recorrência (%, ± SE) Morte por qualquer causa (%, ± SE) Recorrência: Tempos distintos desde o tratamento Ganho de 3 anos, 3,1% (SE, 0,6) Ganho de 6 anos, 3,5% (SE, 1,1) Log-rank 2P < 0, Sobrevida global: Tempos distintos desde o tratamento Ganho de 3 anos, 1,1% (SE, 0,5) Ganho de 6 anos, 2,2% (SE, 1,0) Log-rank 2P = 0, ,1% tamoxifeno 16,1% 12,1% AI ,4% tamoxifeno 13,0% 10,8% AI 5,0% ( 0) ( 2) ( 5) ( 8) anos 3,3% ( 0) ( 2) ( 5) ( 8) anos Dowsett M et al. J Clin Oncol. 2010;28:

17 DIANTE DESTES RESULTADOS, O QUE FAZER? IA UPFRONT OU SWITCH? TEAM BIG 1-98

18 AIs sequenciais versus iniciais: Mulheres na pósmenopausa, com câncer de mama HR+ Terapia primária adequada para câncer de mama precoce 9779 acumulados 13 substituições consentidas estudo TEAM Acompanhamento médio: 5,1 anos R A N D O M I Z A Ç Ã O 2,5 anos tamoxifeno 3 anos N=4868 N=4898 exemestano exemestano Total de 5 anos de tratamento (aberto) Metas co-primárias DFS em 2,75 anos DFS em 5 anos Van de Velde CJ et al. Lancet. 2011;377:

19 Terapia sequencial do BIG 1-98 Opção com 2 braços A B Tamoxifeno Letrozol Opção com 4 braços A B C D Tamoxifeno Letrozol Tamoxifeno Letrozol Letrozol Tamoxifeno N=1548* N=1546 N=1548 N=1540 N=6182 Inscritas Anos *612 pacientes (39,5%) passaram seletivamente para letrozol após o braço do tamoxifeno tornar-se não cego. A presente análise inclui apenas três braços cegos (B, C, D). BIG 1-98 Collaborative Group. N Engl J Med. 2009;361:

20 TEAM e BIG 1-98 Switch x IA upfront De forma geral, não houve diferença significante em SLD e SG entre os dois braços

21 ALGUM MARCADOR CLÍNICO OU BIOLÓGICO PODE NOS AJUDAR A PREDIZER QUEM DEVE RECEBER IA UPFRONT?

22 Análises retrospectiva do BIG 1-98 Maior taxa de recorrência nos primeiros 2 anos no braço tamoxifeno > letrozole (4.4%) versus o braço letrozole upfront (3.1%) no grupo de pacientes com: > = 4 N+ (P <.001) tumors >2 cm (P <.001) Invasão vascular (P <.02) Outra análise restrospectiva deste estudo mostra que uma composição dos fatores RE, RP, Ki67 e HER2 podem auxiliar nesta decisão Mauriac L et al: Predictors of early relapse in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 18: , 2007 Viale G et al: Which patients benefit most from adjuvant aromatase in- hibitors? Results using a composite measure of prognostic risk in the BIG 1-98 randomized trial. Ann Oncol 22: , 2011

23 QUAL INIBIDOR DE AROMATASE UTILIZAR?

24 Conclusion Neoadjuvant AI treatment markedly improved surgical outcomes. Ki67 and PEPI data demonstrated that the three agents tested are biologically equivalent and therefore likely to have similar adjuvant activities.

25 EXEMESTANO X ANASTROZOL: ESTUDO MA.27 Aberto Qualificação: Pós-menopausa ER positivo Câncer de mama precoce Estratificação: Estado do linfonodo Quimioterapia adjuvante Uso de trastuzumabe Uso de celecoxibe Uso de aspirina R A N D O M I Z A Ç Ã O anastrozol 1 mg/dia x 5 anos N = pacientes maio de 2003 a julho de 2008 exemestano 25 mg/dia x 5 anos Objetivos do estudo: Primário: Sobrevida livre de eventos (EFS) Secundário: Sobrevida global, sobrevida distante livre de doença (DDFS), tempo até a recorrência distante, incidência de câncer de mama contra-lateral, incidência de fraturas clínicas, avaliação da densidade da mama, eventos cardiovasculares, toxicidades, QoL Goss PE et al. J Clin Oncol (Epub ahead of print)

26 Goss PE et al. J Clin Oncol (Epub ahead of print). MA.27: EFS

27 MA 27 Conclusões dos Autores Primeira comparação direta entre IA esteroidal e não-esteroidal mostra que ambos apresentam eficácia semelhante Exemestano apresentou menor toxicidade óssea (menor incidência de osteoporose) Exemestano é uma importante opção na terapia adjuvante de pacientes na pós-menopausa com câncer de mama RH+

28 Efeitos colaterais: ARTRALGIA

29 Inibidores de Aromatase ARTRALGIA

30 Inibidores de Aromatase ARTRALGIA Universidade de Columbia N= 200 Incidência de artralgia= 47% (qualquer grau) Mãos, joelhos, costas Crew KD et al. J Clin Oncol 25: , 2007.

31 Inibidores de Aromatase ARTRALGIA Analgésicos: AINES, dipirona orientar uso nas primeiras semanas se dor. Opióides Antidepressivos (duloxetina) Vitamina D Glucosamida/condroitina Acupuntura

32 Inibidores de Aromatase ARTRALGIA Hormones and Physical Exercise (HOPE) n= 121 postmenopausal women with AI-associated arthralgias: exercise x normal life - exercise regimen consisted of twice weekly supervised resistance and strength training plus moderate aerobic exercise for 150 minutes per week. - A significantly greater reduction in their worst pain score (20 versus 1 percent average score reduction, respectively) and pain severity (21 versus 0 percent reduction) compared with usual care More weight loss and improvement in their exercise capacity SABCS 2013

33 Efeitos colaterais: DMO, fraturas

34 Análise do estudo IES BMD: coluna lombar e fêmur Visita (meses desde a randomização) Visita (meses desde a randomização) EOT EOT+12 EOT+24-0,290-0,179-0,925-0,622-2,774-2,637-2,689-3,147-3,132-3,081-3,933-4, EOT EOT+12 EOT+24-0,180-0,179-0,994-1,531-1,359-2,304-2,976-2,882-2,989-3,110-3,421-3,947-6 exemestano tamoxifeno -6 exemestano tamoxifeno BMD = densidade mineral óssea Coleman RE et al. Breast Cancer Res Treat. 2010;124:

35 Eventos relacionados ao esqueleto DMO, fraturas O número de pacientes com osteoporose e osteopenia em 24 meses após o final do tratamento foi similar A perda de BMD verificada durante o tratamento com exemestano foi revertida 24 meses após o tratamento Nenhuma paciente com BMD normal no início do estudo desenvolveu osteoporose Coleman RE et al. Breast Cancer Res Treat. 2010;124:

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37 Uso de Bisfosfonatos na Terapia Adjuvante

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39 Diretrizes da ASCO 2010/NCCN 2014 Mulheres na pós-menopausa com câncer de mama HR positivo devem considerar a incorporação de terapia com AIs em algum momento durante o tratamento adjuvante Tratamento inicial ou sequencial após o tamoxifeno Os dados sugerem que ambas as estratégias produzem resultados semelhantes Burstein HJ et al. J Clin Oncol. 2010;28:

40 Hormonioterapia Adjuvante na Pós-menopausa Saint Gallen 2013

41 Saint Gallen 2013 Inibidor de aromatase deve ser utilizado Upfront em todas as pcts ou somente nas de Alto Risco?

42 "Panellists were equally divided whether treatment should start with the aromatase inhibitor, although this strategy was strongly preferred for patients at high risk. Most Panellists believed that initial aromatase inhibitor therapy could be replaced by tamoxifen after 2 years, if there were a reason to do so"

43 Hormonioterapia Adjuvante: Duração do Tratamento

44 Atlas trial Gray R SABCS 2012

45 ATLAS Trial N= 6846 RE+ COMPLETARAM 5 anos de Tamoxifeno e foram randomizadas para: Continuar por 10 anos OU Parar no ano 5 Gray R SABCS 2012

46 ATLAS Trial RR 10% (ano5-9) 25% (ano10..) Morte: 3% (ano 5-9) 30% (ano 10 ) Gray R SABCS 2012

47 attom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer Richard G. Gray, Daniel Rea, Kelly Handley, Sarah Jane Bowden, Philip Perry, Helena Margaret Earl, Christopher John Poole, Tom Bates, Shan Chetiyawardana, John A. Dewar, Indrajit Nalinika Fernando, Robert Grieve, Jonathan Nicoll, Zenor Rayter, Anne Robinson, Asad Salman, John Yarnold, Sarah Bathers, Andrea Marshall, Martin Lee, on behalf of the attom Collaborative Group ASCO 2013

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50 GRAY, R ASCO 2013

51 MA17: Letrozol por 5 anos após 5 anos de TMX em mulheres na Pós-Menopausa Tamoxifeno por 4,5-6 anos N= 5170 Placebo Letrozol OU Redução do Risco de Recorrência de 42% Ganho absoluto de 4,6% Aumento de SG em N+ Goss P et al JNCI 2005

52 Inibidor de Aromatase por mais de 5 anos: Estudo em Andamento

53 Redução do risco de recorrência em ~30% Redução do risco de morte em ~10%

54 For tamoxifen, 10 years of treatment has greater protective effects against ER-positive breast cancer than does 5 years of treatment, so the same might well be true for any comparably effective endocrine treatment, either with another selective oestrogen receptor modifier or, in postmenopausal women, with an aromatase inhibitor. ( ) although other endocrine treatments can( ) also have longterm side-effects. For premenopausal women ( ) there is little risk of tamoxifen causing uterine cancer or vascular side-effects to counterbalance the large absolute reduction in breast cancer mortality. Hence, our results are particularly relevent to premenopausal women with ER-positive disease and, young women protected by 10 years of tamoxifen from death from breast cancer gain several decades of life expectancy. "

55 Hormonioterapia Adjuvante Recomendações atuais Pré-menopausa: Tamoxifeno é o novo padrão por 10 anos Pós-menopausa: AIs upfront: benefício para SLD sobre TAM em pacientes de alto risco Switch é uma opção importante e efetiva especialmente para pacientes na perimenopausa SLD e SG Aderência e efeitos colaterais (osteoarticulares) são importantes na seleção do tratamento

56 Hormonioterapia Adjuvante Questões atuais (E opiniões pessoais) Pós-menopausa: TAM x 5 anos seguido por IA x 5 anos? (MA17) SIM IAs upfront x 5 anos seguido por TAM x 5 anos? Considerar IAs por 10 anos? Aguardar dados Superior a TAM x 10 anos? Quais os efeitos colaterais a longo prazo? E o Switch? Manter AI por 5 anos? (2-3 anos de TMX + 5 anos de IA) Considerar Completar 10 anos? Aguardar dados

57 Plenária ASCO 1 de Junho de 2014

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