Resumo. Everardo D Saad, 1 Sylvio Bromberg, 1 Artur Katz 1,2 e Sergio D Simon 1,2

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1 REVISÃO DE LITERATURA TURA / LITERATURE REVIEW Inibidores da aromatase no câncer de mama: da doença metastática ao tratamento adjuvante Aromatase inhibitors in breast cancer: from metastatic disease to adjuvant treatment Everardo D Saad, 1 Sylvio Bromberg, 1 Artur Katz 1,2 e Sergio D Simon 1,2 Resumo Os tratamentos hormonais continuam a ter papel importante no manejo clínico das pacientes com câncer de mama. Entre os avanços mais recentes, os inibidores da aromatase de terceira geração vêm ocupando lugar de destaque no contexto da doença metastática. A aromatase, presente em diversos tecidos, é responsável pela conversão de andrógenos em estradiol e estrona. Antes da menopausa, a maior parte dos estrógenos femininos se origina nos ovários. Com a insuficiência ovariana, as glândulas supra-renais passam a ser a principal fonte de andrógenos, que são convertidos pela aromatase em estrógenos; esta conversão ocorre em tecidos periféricos como gordura, músculos, fígado e o próprio tumor de mama. A inibição da aromatase é uma estratégia com base racional sólida, e comprovadamente eficaz no sentido de reduzir os níveis séricos de estrógenos em mulheres pós-menopausa. Os inibidores de aromatase de primeira e segunda geração caracterizaram-se por alta toxicidade ou baixa eficácia, quando comparados ao tamoxifeno. No entanto, o tamoxifeno apresenta, além de sua ação antiestrogênica, um efeito pró-estrogênico, responsável por efeitos colaterais, tais quais proliferação do endométrio e fenômenos tromboembólicos. Estudos recentes, discutidos neste artigo, demonstraram a superioridade dos inbidores da aromatase de terceira geração, com relação ao megestrol, no tratamento hormonal de segunda linha do câncer de mama metastático em mulheres pós-menopausa. Além disto, estas drogas têm conquistado papel de destaque no tratamento de primeira linha da doença metastática, no tratamento neo-adjuvante, e no tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama. Palavras-chave: neoplasias mamárias; aromatase; quimioterpia adjuvante; metástase neoplásica; antagonistas & inibidores; hormônios. 1 Departamento de Oncologia Clínica, Hospital Israelita Albert Einstein Av. Albert Einstein 627/701, 2o subsolo; São Paulo, SP - Brasil. Enviar correspondência para E.D.S. 2 Centro Paulista de Oncologia, São Paulo, SP - Brasil. Recebido em novembro de Revista Brasileira de Cancerologia, 2002, 48(4):

2 Saad ED, et al Abstract Hormone management plays an important role in the treatment of women with breast cancer. In recent years, aromatase inhibitors have represented a step forward in the treatment of postmenopausal patients with advanced disease. Aromatase converts androgens in estradiol and estrone. In premenopausal woman, most of the produced estrogens come from the ovaries. After ovarian failure, the adrenal glands become the chief source of androgens, which are converted to estrogens by aromatase, in peripheral tissues like fat, skeletal muscle, liver, and the breast tumor itself. Thus, the inhibition of aromatase is a rationally designed strategy of proven efficacy, for decreasing circulating levels of estrogen in postmenopausal women. First- and second-generation aromatase inhibitors compared unfavorably with tamoxifen, either because of inferior efficacy, or due to increased toxicity. In addition to its antiestrogenic actions, tamoxifen has estrogenic properties that lead to side effects such as thromboembolic events and endometrial proliferation. In this paper, we discuss recent studies of the thirdgeneration aromatase inhibitors, which have been shown to be superior to megestrol acetate as the second-line treatment of advanced breast cancer. Further more, these drugs have been promising as first-line therapy, as well as in the neoadjuvant and adjuvant treatment. Key words: breast neoplasms; aromatase; adjuvant chemotherapy; neoplasm metastasis; antagonists & inhibitors; hormones. INTRODUÇÃO O câncer de mama, freqüente nos países industrializados e em determinadas áreas dos países em desenvolvimento, é a primeira causa de morte por câncer em mulheres brasileiras, e a segunda em mulheres norte-americanas. 1,2 Embora a grande maioria das pacientes se apresente com doença localizada, em até metade dos casos a doença evolui com metástases. Para estas pacientes, o tratamento é paliativo, embora vise também a um aumento na sobrevida. 3 Em virtude da presença de receptores hormonais em mais da metade dos tumores, tratamentos que interferem com a ação do estrógeno e da progesterona sobre as células tumorais são relativamente eficazes e pouco tóxicos no manejo clínico do câncer de mama. No contexto da doença metastática, o tratamento hormonal é indicado para pacientes com tumores positivos para estrógeno ou progesterona, e que apresentem doença indolente, sem risco de vida iminente. 4 Entre as diversas formas de tratamento hormonal, destacam-se os antiestrógenos (p.ex. o tamoxifeno) e os progestágenos (p.ex. o megestrol), que podem ser usados antes ou após a menopausa. Para mulheres pré-menopausa, existe ainda a opção da castração, seja ela farmacológica (através de análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas, como a goserelina), cirúrgica ou radioterápica. Para mulheres pós-menopausa, os inibidores da aromatase são uma alternativa para tratamento hormonal. O tamoxifeno ainda é considerado a droga padrão no tratamento hormonal do câncer de mama metastático. 5 Além disso, o uso adjuvante (pós-operatório) do tamoxifeno está associado a um ganho significativo, tanto em sobrevida livre de doença, quanto em sobrevida global, para as mulheres com tumores que apresentam receptores hormonais postitivos ou deconhecidos. 6 No entanto, o tamoxifeno apresenta efeitos adversos decorrentes de sua ação parcialmente estrogênica. Entre estes efeitos estão a proliferação do endométrio, com risco aumentado de adenocarcinoma, e os fenômenos tromboembólicos. 7 Assim, tratamentos hormonais menos tóxicos e com eficácia igual ou superior vêm sendo buscados. Os inibidores da aromatase de terceira geração se constituem num exemplo de tal estratégia. Nesta revisão, nosso objetivo é fazer um apanhado da literatura recente nesta área, com maior ênfase na doença metastática. Excelentes revisões foram publicadas, recentemente, sobre os inibidores da aromatase em geral, 8,9 e sobre drogas específicas em particular Revista Brasileira de Cancerologia, 2002, 48(4):

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4 Saad ED, et al Blomqvist CP, Vogel CL, et al. Anastrozole versus megestrol acetate in the treatment of postmenopausal women with advanced breast carcinoma: results of a survival update based on a combined analysis of data from two mature phase III trials. Arimidex Study Group. Cancer 1998;83: Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D, Lurie H, Bonaventura A, Jeffrey M, et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2.5 mg daily, 0.5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Letrozole International Trial Group (AR/BC3). Ann Oncol 1998;9: Buzdar A, Douma J, Davidson N, Elledge R, Morgan M, Smith R, et al. Phase III, multicenter, double-blind, randomized study of letrozole, an aromatase inhibitor, for advanced breast cancer versus megestrol acetate. J Clin Oncol 2001;19: Goss PE, Winer EP, Tannock IF, Schwartz LH. Randomized phase III trial comparing the new potent and selective third-generation aromatase inhibitor vorozole with megestrol acetate in postmenopausal advanced breast cancer patients. North American Vorozole Study Group. J Clin Oncol 1999;17: Hillner BE, Radice D. Cost-effectiveness analysis of exemestane compared with megestrol in patients with advanced breast carcinoma. Cancer 2001;91: Falkson CI, Falkson HC. A randomised study of CGS 16949A (fadrozole) versus tamoxifen in previously untreated postmenopausal patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 1996;7: Thurlimann B, Beretta K, Bacchi M, Castiglione-Gerstsch M, Goldhirsch A, Jungi WF, et al. First-line fadrozole HCI (CGS 16949A) versus tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Prospective randomised trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research SAKK 20/88. Ann Oncol 1996;7: Perez Carrion R, Alberola Candel V, Calabresi F, Michel RT, Santos R, Delozier T, et al. Comparison of the selective aromatase inhibitor formestane with tamoxifen as first-line hormonal therapy in postmenopausal women with advanced breast cancer. Ann Oncol 1994;5:S Bonneterre J, Thurlimann B, Robertson JF, Krzakowski M, Mauriac L, Koralewski P, et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the tamoxifen or arimidex randomized group efficacy and tolerability study. J Clin Oncol 2000;18: Milla-Santos A, Milla L, Rallo L, Solana V. Anastrozole vs. tamoxifen in hormone dependent advanced breast cancer: a phase II randomized trial [abstract 173]. Breast Cancer Res Treat 2000;64: Thurlimann B, Robertson JFR, Bonneterre J, et al. Efficacy of tamoxifen following anastrozole (arimidex) as first-line treatment for advanced breast cancer in postmenopausal women [abstract 162]. Breast Cancer Res Treat 2000;64: Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C, et al. Activity and safety of exemestane (E) as first-line hormonal therapy (HT) in metastatic breast cancer (MBC) patients (PTS): final results of an EORTC randomized phase II trial [abstract 167]. Breast Cancer Res Treat 2000; 64: Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, Perez- Carrion R, Boni C, Monnier A, et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as firstline treatment for postmenopausal women with advanced breast cancer: Results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2001;19: Esteva FJ, Hortobagyi GN. Locally advanced breast cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13: Wolff AC, Davidson NE. Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 2000;18: Fisher B, Bryant J, Wolmark N, Mamounas E, Brown A, Fisher ER, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998;16: Hoff PM, Valero V, Buzdar AU, Singletary SE, Theriault RL, Booser D, et al. Combined modality treatment of locally advanced breast carcinoma in elderly patients or patients with severe comorbid conditions using tamoxifen as the primary therapy. Cancer 2000;88: Dixon JM, Renshaw L, Bellamy C, Stuart M, Hoctin-Boes G, Miller WR. The effects of neoadjuvant anastrozole (Arimidex) on tumor volume in postmenopausal women with breast cancer: a randomized, double-blind, single-center study. Clin Cancer Res 2000;6: Dixon JM, Love CD, Bellamy CO, Cameron DA, Leonard RC, Smith H, et al. Letrozole as primary medical therapy for locally advanced and large operable breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2001;66: Dixon JM, Anderson T, Miller WR. Phase IIb study of neoadjuvant exemestane (exe) in locally advanced breast cancer [abstract 1908]. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:40b. 57.Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, Llombart-Cussac A, Eremin J, Vinholes J, et al. Preoperative treatment of postmenopausal 566 Revista Brasileira de Cancerologia, 2002, 48(4):

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