Atualização em Farmacoterapia. Ocitocina tópica

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1 Atualização em Farmacoterapia 1 Ocitocina tópica Benefício no tratamento da atrofia vaginal em mulheres pósmenopausa, restaurando epitélio vaginal, sem efeitos adversos e alterações hormonais sistêmicas 1. O tratamento com estradiol intravaginal apresenta alívio nos sintomas vaginais, melhorando a atrofia urogenital, diminuindo o ph e aumentando a maturação do epitélio vaginal e uretral 4. A aplicação tópica de estrógenos associados à testosterona apresentase eficaz no alívio dos sintomas da atrofia urogenital e na melhoria da função sexual em mulheres na pósmenopausa 6.

2 Estudos & Atualidades Estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado avalia os efeitos da ocitocina tópica na reversão da atrofia vaginal em mulheres pós-menopausa 1. 2 Neste estudo, 20 mulheres no período pós-menopausa, com sintomas de atrofia vaginal como secura, dores, prurido, desconforto e sangramento vaginal foram randomizadas em dois grupos e receberam os seguintes tratamentos: Grupo 1 (n=10) Ocitocina gel tópico 1mg/ml Grupo 2 (n=10) Gel placebo 1ml O tratamento teve duração de sete dias. Cada paciente recebeu 7 aplicadores intravaginais de 1ml contendo ocitocina tópica ou placebo, sendo aplicados antes de dormir. Antes e após tratamento foram realizados exames ginecológicos, inspeção visual e colposcópica da vagina. Biópsias da mucosa vaginal foram realizadas e amostras de sangue foram coletadas para análise dos níveis circulantes de estradiol e ocitocina. As pacientes que receberam o tratamento com a ocitocina gel tópico não demonstraram sinais de atrofia vaginal após sete dias de tratamento. A mucosa vaginal das pacientes apresentou-se visualmente mais saudável e espessa, bem vascularizada, lisa e livre de sangramento; Após o tratamento com a ocitocina gel tópico, 70% das pacientes apresentaram alívio dos sintomas relacionados à atrofia vaginal, como dores vaginais, prurido, sensação de queimação e desconforto sexual; Dentro do grupo tratado com ocitocina, seis pacientes apresentavam a mucosa vaginal com aspecto atrófico antes do tratamento. Todas estas pacientes apresentaram o padrão histopatológico do epitélio normalizado após o tratamento com ocitocina gel tópico; Os níveis plasmáticos de estradiol e ocitocina não apresentaram diferenças significativas em ambos os grupos de tratamento quando comparados ao início do tratamento; Não foram observados efeitos adversos durante o período do estudo. O tratamento com ocitocina gel tópico apresenta-se benéfico no tratamento da atrofia vaginal em mulheres pós-menopausa, com resultados satisfatórios em 70% das pacientes, restaurando o epitélio vaginal e não apresentando efeitos adversos nem alterações hormonais sistêmicas 1. Proposta Terapêutica Ocitocina tópica 1 Ocitocina...1mg Gel base de carboximetilcelulose qsp...1ml Utilizar aplicador vaginal com 1ml do produto Aplicar via intravaginal à noite, antes de dormir. A ocitocina atua localizadamente na vagina, não sendo mediada pelo estrogênio. O estrogênio é conhecido por aumentar o número de receptores de ocitocina e aumentar sua liberação, porém a ocitocina não demonstra aumentar a função e o número de receptores de estrogênio. Estudo demonstrou que o tratamento tópico com ocitocina não apresenta diferença significativa nos níveis circulantes de estradiol ou ocitocina, demonstrando ser uma alternativa no tratamento da atrofia vaginal em mulheres que não podem utilizar o estrogênio 1,2,3.

3 Percentual de pacientes (%) Média do escore analisado Estudos & Atualidades 3 Estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego avalia a eficácia do tratamento com estradiol em mulheres pós-menopausa apresentando atrofia vaginal 4. Neste estudo, 230 mulheres pós-menopausa, idade superior a 45 anos, apresentando atrofia vaginal, com sintomas de dor e secura da vagina, foram randomizadas em três grupos e receberam os seguintes tratamentos: Grupo 1 (n=91) Estradiol 25µg (óvulo vaginal) Grupo 2 (n=92) Estradiol 10µg (óvulo vaginal) Grupo 3 (n=47) Placebo O tratamento teve duração de doze semanas. As pacientes foram instruídas a aplicar via intravaginal um óvulo ao dia por quatorze dias e subsequentemente um óvulo duas vezes por semana, sempre no mesmo horário. Avaliações de eficácia e segurança foram mensuradas após 2, 4, 7 e 12 semanas. Foram avaliados os sintomas da atrofia vaginal (secura, dor, irritação e dispareunia) e a saúde vaginal (grau de integridade epitelial e espessura, secreções, cor e ph vaginal). A severidade dos sintomas foi avaliada pela escala de 4-pontos (0=sem sintomas a 3=severo). Após as doze semanas de tratamento, as pacientes passaram a fazer parte de um estudo aberto, recebendo o tratamento com estradiol 25µg / duas vezes por semana, por até 52 semanas para avaliação do endométrio nas pacientes com vaginite relacionada à deficiência de estrogênio. As pacientes que receberam tratamento com estradiol apresentaram melhora significativa da saúde vaginal quando comparado ao placebo ou início do tratamento; Após doze semanas de tratamento, as pacientes tratadas com ambas as doses de estradiol apresentam redução do ph da vaginal; Comparando as pacientes tratadas com estradiol 10µg e 25µg, não foram observadas diferenças significativas nos valores de maturação ou escore de composição dos sintomas vaginais; Após as 52 semanas do estudo aberto (todas as pacientes utilizaram estradiol 25µg), observou-se que a eficácia do tratamento realizado foi mantida; Os principais efeitos adversos observados foram: dores de cabeça, dor abdominal, candidíase, infecção do trato respiratório superior, vaginite e desconforto vaginal. O tratamento com estradiol intravaginal proporciona alívio nos sintomas vaginais, melhorando a atrofia, diminuindo o ph e aumentando a maturação do epitélio urogenital, demonstrando resultados mais evidentes na concentração de 25µg 4. 2,5 2 1,5 1 0, Semanas *p<0,05. **p<0,005 versus placebo Alívio dos sintomas da atrofia vaginal (secura, dores e irritação da vagina) após tratamento com estradiol ou placebo 4. Placebo estradio 10mcg estradiol 25mcg Proporção de pacientes que apresentaram redução de ph vaginal após doze semanas de tratamento com estradiol ou placebo * ** 51 Placebo Estradiol 10mcg Estradiol 25mcg * Propostas Terapêuticas Óvulo vaginal com estradiol Estradiol...25µg 4 Óvulo base qsp...1un Inserir um óvulo ao dia por quatorze dias. Após este período, inserir um óvulo duas vezes por semana. Óvulo vaginal com estradiol Estradiol...10µg 4,5 Óvulo base qsp...1un Inserir um óvulo ao dia por quatorze dias. Após este período, inserir um óvulo duas vezes por semana. Estudo randomizado, multicêntrico e placebo-controlado avaliou a utilização de dose ultrabaixa de 10µg de estradiol, demonstrando eficácia no tratamento e manejo dos sintomas da distrofia vaginal associadas à deficiência de estrogênio em mulheres na pós-menopausa, normalizando o ph e perfil citológico da vagina e melhorando significativamente os sintomas de incômodo urogenital logo após início da terapia 5.

4 Estudos & Atualidades 4 Estudo avalia o efeito da aplicação de estrógenos tópicos com ou sem testosterona no tratamento da disfunção vulvovaginal e da disfunção sexual em mulheres na pós-menopausa 6. Neste estudo, 75 mulheres na pós-menopausa com atrofia urogenital e disfunção sexual foram randomizadas em três grupos e receberam os seguintes tratamentos: Grupo 1 Creme vaginal com estrógenos Grupo 2 Creme vaginal com estrógenos + testosterona Grupo 3 Controle O tratamento teve duração de doze semanas. As análises foram realizadas no início e após 12 semanas de tratamento, sendo mensurada a pontuação urogenital e sexualidade, índice de saúde vaginal e o índice de maturação vaginal. Após doze semanas de tratamento, observou-se melhora significativa em todos os parâmetros do estudo relacionados com a melhora dos sintomas da atrofia urogenital e disfunção sexual nos grupos tratados com estrógenos e estrógenos + testosterona quando comparados ao grupo controle; O escore de sexualidade observado nas mulheres pós-menopausa foi maior no grupo que recebeu o tratamento com o creme vaginal com estrógenos + testosterona combinados; Não foram observados efeitos adversos e os tratamentos foram bem aceitos pelas pacientes. A aplicação tópica de estrógenos associados à testosterona apresenta-se eficaz no alívio dos sintomas da atrofia urogenital e na melhoria da função sexual em mulheres na pósmenopausa 6. O tratamento com creme vaginal contendo testosterona melhora os sinais e sintomas da atrofia vaginal em mulheres com câncer de mama, sob tratamento com inibidores da aromatase, não apresentando aumento significativo nos níveis séricos de estradiol e testosterona 7. A utilização de um creme vaginal contendo estrógenos conjugados em baixas doses apresenta segurança e eficácia no tratamento da atrofia vaginal em mulheres pós-menopausa, demonstrando segurança endometrial, com resultados sustentados após um ano do tratamento 8. Propostas Terapêuticas Creme vaginal com estrógenos + testosterona Testosterona...300µg 6,7 Estrógenos conjugados...300µg 6,8 Creme vaginal com testosterona Testosterona...300µg 7 Creme vaginal com estrógenos conjugados Estrógenos conjugados...300µg 6,8 A terapia com estrógenos tem se mostrado eficaz no restabelecimento da anatomia vaginal juntamente com alívio dos sintomas da vaginite atrófica. A administração oral e vaginal das terapias de estrógenos é efetiva no alívio dos sintomas, embora a terapia estrogênica vaginal promova resultados superiores no alívio dos sintomas quando comparado com a terapia oral 9.

5 Propriedades e Mecanismo de Ação 5 Aumenta taxa de cicatrização de feridas; Aumenta fluxo sanguíneo na mucosa vaginal; Ocitocina na atrofia vaginal 1 : Estimula secreção de fatores de crescimento; Induz mitose em vários tipos de células; Ocitocina tópica 1mg/ml. Neutraliza alguns tipos de câncer, como câncer de mama, endometrial, ovariano e de cólon. O mecanismo de ação envolve a promoção do crescimento de células normais. Testosterona 7 : Estradiol 10 : Estrógenos conjugados 8 : Induz à proliferação do epitélio vaginal; Principal estrógeno produzido pelos ovários; Reduz sinais e sintomas da atrofia vaginal; Pode reverter atrofia vaginal pela supressão do estrogênio; No caso do tratamento com inibidores da aromatase, este não interfere na sua atividade. Mantem os tecidos vaginais lubrificados e saudáveis; Níveis de estrógenos diminuem depois da menopausa e os tecidos vaginais se tornam atróficos (fino, seco e encolhido); Melhora índice de maturação vaginal; Reduz da secura, prurido e irritação vaginal. Testosterona tópica 300µg/ml. Estradiol tópico 10-25µg/ml. Estrógenos conjugados tópico 300µg/ml. Literatura Consultada 1. Jonasson AF, Edwall L, Uvnäs-Moberg K. Topical oxytocin reverses vaginal atrophy in postmenopausal women: a doubleblind randomized pilot study. Menopause Int Dec;17(4): Burbach JPH, Adan RAH, Van Tol HHM, et al. Regulation of the rat oxytocin gene by estradiol. J Neuroendocrinol 1990;2: Mitchell MD, Haynes PF, Anderson AB, et al. Plasma oxytocin concentration during the menstrual cycle. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol 1982;12: Bachmann G, Lobo RA, Gut R, Nachtigall L, Notelovitz M. Efficacy of low-dose estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol Jan;111(1): Simon J, Nachtigall L, Gut R, Lang E, Archer DF, Utian W. Effective treatment of vaginal atrophy with an ultra-low-dose estradiol vaginal tablet. Obstet Gynecol Nov;112(5): Raghunandan C, Agrawal S, Dubey P, Choudhury M, Jain A. A comparative study of the effects of local estrogen with or without local testosterone on vulvovaginal and sexual dysfunction in postmenopausal women. J Sex Med Mar;7(3): Witherby S, Johnson J, Demers L, Mount S, Littenberg B, Maclean CD, Wood M, Muss H. Topical testosterone for breast cancer patients with vaginal atrophy related to aromatase inhibitors: a phase I/II study. Oncologist. 2011;16(4): Bachmann G, Bouchard C, Hoppe D, Ranganath R, Altomare C, Vieweg A, Graepel J, Helzner E. Efficacy and safety of lowdose regimens of conjugated estrogens cream administered vaginally. Menopause Jul-Aug;16(4): Lynch C. Vaginal estrogen therapy for the treatment of atrophic vaginitis. J Womens Health (Larchmt) Oct;18(10): Stiles M, Redmer J, Paddock E, Schrager S. Gynecologic issues in geriatric women. J Womens Health (Larchmt) Jan;21(1):4-9.