RELEVÂNCIA DA HORMONIOTERAPIA NO TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA

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1 1 RELEVÂNCIA DA HORMONIOTERAPIA NO TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA SOUSA, C.F.A. J 1 ; MAGALHÃES, A.L.C 1 ; PIMENTEL, V.D 1 ; GOMES, G.F 1 ; FREITAS, R.F 1 ; ARAÚJO, J.H.A 1 ; DIAS, W.A 2 ; BRITO, F. I. S 3 ; CARVALHO, A.M 3 RESUMO CENTRO UNIVERSITÁRIO SANTO AGOSTINHO 1 ASSOCIAÇÃO DE ENSINO SUPERIOR DO PIAUÍ 2 UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ 3 Introdução: Os cânceres podem ser causados por diferentes fatores de risco. A neoplasia mamária se caracteriza como um importante problema de saúde pública no Brasil. Os principais hormonioterápicos utilizados no tratamento adjuvante do câncer de mama são O Tamoxifeno (TMX) e os inibidores de aromatase (IA), como o Anastrozol. O objetivo desse artigo é apontar a Hormonioterapia e suas relevâncias como tratamento desta doença e apresentar as opções terapêuticas desse tipo de tratamento. Metodologia: Trata-se de uma revisão integrativa de literatura. A coleta de dados foi realizada no mês de junho de 2018, nas bases de dados LILACS e PUBMED. Foi utilizado como critérios de inclusão: artigos originais disponíveis, publicados no período de 2010 a 2018, nos idiomas inglês e português. A busca de dados totalizou-se na busca de 23 artigos. Desde quantitativo, realizou-se a avaliação por duplicata e adequação aos critérios de inclusão. Após esta avaliação, 9 artigos se enquadraram nesta pesquisa. Resultados e Discussão: Devido à ação complexa do Tamoxifeno, apresenta-se um efeito antagônico ao estrogênio. Os inibidores da aromatase (IA) por sua vez, mostraram evidências eficazes no tratamento do câncer de mama. Estudos demonstraram uma ampla gama de benefícios do anastrozol quando observada nas pacientes com receptor hormonal positivo prospectivamente definido. Anastrozol foi estatisticamente superior ao Tamoxifeno para o tratamento em mulheres na pós-menopausa, submetidos à terapêutica hormonal. Conclusões: De um modo em geral os Inibidores de Aromatase de terceira geração costumam ser bem tolerados e apresentar uma eficácia superior ao Tamoxifeno. Palavras-chave Tamoxifeno; Anastrozol; Sobrevida. _ ABSTRACT Introduction: Cancers can be caused by different risk factors. Breast neoplasm is characterized as an important public health problem in Brazil. The major hormones used in the adjuvant treatment of breast cancer are Tamoxifen (TMX) and aromatase inhibitors (AI), such as Anastrozole. The objective of this article is to point out the Hormone Therapy and its relevance as treatment of this disease and present the therapeutic options of this type of treatment. Methodology: This is an integrative literature review. Data collection was carried out in June 2018, in the databases LILACS and PUBMED. The inclusion criteria were: original articles available,

2 published in the period between 2010 and 2018, in the English and Portuguese languages. The search for data totaled in the search for 23 articles. From quantitative, the evaluation was performed by duplication and adequacy to the inclusion criteria. After this evaluation, 9 articles were included in this research. Results and Discussion: Due to the complex action of Tamoxifen, there is an antagonistic effect on estrogen. Aromatase inhibitors (AI), in turn, are effective in the treatment of breast cancer. Studies have demonstrated a wide range of benefits of anastrozole when seen in patients with prospectively defined positive hormone receptors. Anastrozole was statistically superior to tamoxifen for treatment in postmenopausal women with hormone therapy. Conclusions: Generally, third-generation Aromatase Inhibitors are generally well tolerated and superior in effectiveness to Tamoxifen. Keywords - Tamoxifen; Anastrozole; Survival. 2 INTRODUÇÃO Os cânceres podem ser causados por diferentes fatores de risco. É uma doença de causas múltiplas, como os fatores ambientais, culturais, socioeconômicos, estilos de vida ou costumes, com destaque para: os hábitos de fumar e alimentares, fatores genéticos e o próprio processo de envelhecimento. As neoplasias têm crescido em todo o mundo e ocupam a segunda causa de morte na maioria dos países. Em países desenvolvidos projeta-se que em breve os cânceres ultrapassarão as doenças cardiovasculares (OLIVEIRA et al., 2013). A neoplasia mamária se caracteriza como um importante problema de saúde pública no Brasil, sendo o segundo tipo de câncer mais frequente no mundo e o mais comum entre as mulheres. Segundo dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima-se que ocorrerão novos casos dessa neoplasia em 2016, provavelmente devido ao diagnóstico tardio (FIGUEIREDO et al., 2016). A influência dos hormônios ovarianos sobre o câncer de mama já é conhecida há mais de 100 anos, quando se observou que tumores mamários inoperáveis regrediam após a retirada cirúrgica dos ovários (ooforectomia). Desde então, medidas farmacológicas antiestrogênicas têm sido desenvolvidas e estudos sobre hormonioterapia no câncer de mama vêm sendo realizados (DEMICHELI; AMBROGI, 2014). O objetivo deste tratamento hormonal é impedir que os estrogênios se liguem a seus receptores para atuar como fator de crescimento das células mamárias malignas. O emprego da terapia hormonal adjuvante exerce um papel importante no manejo da doença na maioria das mulheres, já que 60% das mulheres com idade inferior a 50 anos e 80% daquelas com mais de 50 anos apresentam positividade para o receptor de estrogênio (RE+), fazendo da hormonioterapia uma das principais estratégias para a redução da mortalidade por câncer de mama na atualidade (INCA, 2018).

3 Os principais hormonioterápicos utilizados no tratamento adjuvante do câncer de mama são os moduladores seletivos de receptor de estrogênio Tamoxifeno (TMX) e os inibidores de aromatase (IA), como o Anastrozol (BATISTA, 2012). No contexto do tratamento paliativo do câncer de mama, o objetivo desse artigo é apontar a Hormonioterapia e suas relevâncias como tratamento desta doença e apresentar as opções terapêuticas desse tipo de tratamento. METODOLOGIA Trata-se de uma revisão integrativa de literatura, a qual permite mesclar e incluir estudos com diferentes métodos de pesquisas, reunindo múltiplos estudos publicados sobre um determinado tema. Para a busca de artigos e realização do presente estudo formulou-se a seguinte questão: Quais as relevâncias da hormonioterapia como tratamento adjuvante do câncer de mama levando em conta as opções terapêuticas desse tipo de tratamento. O presente estudo cumpriu criteriosamente seis etapas subsequentes: 1) estabelecimento da questão de pesquisa; 2) definição de critérios de inclusão e exclusão para busca na literatura; 3) categorização dos estudos; 4) avaliação dos estudos incluídos na revisão; 5) interpretação dos resultados; e 6) síntese do conhecimento com apresentação da revisão. A coleta de dados foi realizada no mês de junho de 2018, nas bases de dados LILACS e PUBMED. Foi utilizado como critérios de inclusão: artigos originais disponíveis, publicados no período de 2010 a 2018, nos idiomas inglês e português. As palavras-chaves utilizadas para a busca dos artigos nas bases de dados foram Hormonioterapia, Câncer de Mama, Tamoxifeno e Inidores da Aromatase. A busca de dados totalizou-se na busca de 23 artigos. Desde quantitativo, realizou-se a avaliação por duplicata e adequação aos critérios de inclusão. Após esta avaliação, 9 artigos se enquadraram nesta pesquisa. RESULTADOS E DISCUSSÃO O tamoxifeno (TMX) apresenta ação antiestrogênica na mama por possuir o mecanismo de ação de se ligar ao receptor de estrogênio (RE), impedindo, de forma competitiva, a ação do hormônio no tecido mamário, além de agir sobre os fatores de crescimento TGF-a, TGF-b e IGF-I, propiciando também, o aumento da SHGB (glubulina carreadora de hormônios sexuais) consequentemente diminuindo os estrogênios livres. Este medicamento pode ser utilizado em pacientes na pré e pós menopausa, inicialmente com uso diário da medicação por cinco anos (DOWSETT et al., 2010). Segundo Demicheli e Anbrogi (2014) a utilização do Tamoxifeno como terapia devido a sua ampla utilização, a administração do TMX é, provavelmente, o fator mais importante na redução da mortalidade por câncer de mama nas últimas décadas, nos países ocidentais. Considerado como terapia padrão devido a sua ampla utilização, a administração do TMX é, provavelmente, o fator mais importante na redução da mortalidade por câncer de mama nas últimas décadas, nos países ocidentais. 3

4 Devido à ação complexa do Tamoxifeno, uma vez que, em tecido mamário, apresenta-se um efeito antagônico ao estrogênio, este pode exibir um efeito agonista parcial ao estrogênio, o que pode ser benéfico, prevenindo a desmineralização óssea em mulheres após a menopausa; ou maléfico, aumentando o risco de câncer de endométrio e causando fenômenos tromboembólicos (LEITE et al., 2011). Estudos revelam que, uma redução nas taxas de mortalidade por câncer de mama nos países desenvolvidos é decorrente, provavelmente, do uso de tamoxifeno e outros hormonioterápicos e não da realização de mamografia. Os autores, mediante esta informação, defendem a ideia que essa queda na mortalidade, está associada à melhoria do tratamento com o TMX combinada com a detecção precoce por meio de palpação, e mamografia no estágio inicial da doença (BRITO, 2011). Os inibidores da aromatase (IA) por sua vez, mostraram evidências eficazes no tratamento do câncer de mama. A aromatase é uma enzima que pertence ao grupo dos citocromos P450 que catalisa a conversão de androgênios em estrogênios agindo, assim, como controladora da taxa de biossíntese de estrogênios. Em mulheres na pós-menopausa, a aromatase é principalmente produzida no tecido periférico, especialmente o adiposo. Porém ela está presente também nas células dos tumores mamários, acredita-se ser responsável na proliferação desde tumor. (LEAL; CUBERO; DEL GIGLIO, 2010). Os Inibidores da Aromatase são classificados de acordo com o seu mecanismo de ação como de 1ª, 2ª e 3ª geração. Os de 1ª geração são os inibidores esteroídicos como o examestano que se ligam irreversivelmente à molécula da aromatase no mesmo local da androstenediona, sendo então convergidos a intermediadores reacionais. Os de 2ª geração pode-se citar o fadrozol e o formestano, os inibidores de segunda geração. Os de 3ª geração incluem o anastrozol, sendo um dos mais utilizados na terapia hormonal, isso deve a maior especificidade e menores efeitos adversos nos níveis de cortisol e aldosterona (LEAL; CUBERO; DEL GIGLIO, 2010). O tamoxifeno ainda é muito prescrito como terapia padrão para o tratamento hormonal do câncer de mama, mas estudos demonstram uma ampla gama de benefícios do anastrozol quando observada nas pacientes com receptor hormonal positivo prospectivamente definido. Anastrozol foi estatisticamente superior ao Tamoxifeno para o tratamento em mulheres na pós-menopausa, submetidos à terapêutica hormonal. Com o anastrozol, mostrou-se maior sobrevida livre da doença, com ausência na recorrência local ou à distância. Os inibidores da aromatase devem ter seu uso restrito a pacientes na pós-menopausa, pois determina a diminuição das concentrações de estrogênio, que desempenha papel de destaque no cenário da prevenção do câncer de mama (DOWSETT, et al., 2010). CONCLUSÕES Diante da terapêutica exposta a Hormonioterapia, o tratamento adjuvante do câncer da mama, apresenta boas opções e um futuro promissor com a disponibilidade crescente de opções terapêuticas, sendo a escolha da classe farmacológica, dependente de alguns fatores dentre eles a existência de receptores hormonais. Na pré-menopausa, quando existe a presença de receptores hormonais, o tratamento 4

5 hormonal adjuvante costuma ser realizado com o Tamoxifeno, o qual ainda é considerado como padrão. No caso da paciente se apresentar no estado de pósmenopausa, há a opção principalmente caso apresente receptores hormonais, a indicação do uso de Inibidores de Aromatase como o Anastrozol. De um modo em geral os Inibidores de Aromatase de terceira geração costumam ser bem tolerados e apresentar uma eficácia superior ao Tamoxifeno. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BATISTA, E. M. M. Avaliação da adesão à terapêutica farmacológica com antineoplásicos orais f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) Universidade da Beira Interior, Covilhã, BRITO, C. Adesão e persistência à terapia endócrina para o câncer de mama, fatores preditores e resultados relacionados f. Tese (Doutorado em Ciências em Saúde Pública) Escola Nacional de Saúde Pública, Rio de Janeiro, DEMICHELI, R.; AMBROGI, F. Comparative benefit from small tumour size andadjuvant chemotherapy: clues for explaining breast cancer mortality decline. BMC cancer, London, v. 14, p. 702, sep DOWSETT, M. et al. Meta-Analysis of Breast Cancer Outcomes in Adjuvant Trials of Aromatase Inhibitors Versus Tamoxifen. Journal of clinical oncology, Alexandria, v. 28, n. 3, p , Jan FIGUEIREDO et al. Prevalência da obesidade em mulheres tratadas de câncer de mama numa UNACOM em Juiz de Fora. Rev Bras Mastologia, Minas Gerais. 26(4):169-74, INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA. Tratamento pelo Sistema Único de Saúde. c Disponível em:< Acesso em: 15 jul LEAL, J. H. S.; CUBERO, D.; DEL GIGLIO, A. Hormonioterapia paliativa em câncer de mama: aspectos práticos e revisão da literatura. Revista da Sociedade Brasileira de Clínica Médica, São Paulo, v. 8, n. 4, p , jul./ago LEITE et al. Mulheres com Diagnóstico de Câncer de Mama em Tratamento com Tamoxifeno: Perfil Sociodemográfico e Clínico. Revista Brasileira de Cancerologia. 57(1): 15-21, 2011 OLIVEIRA et al. Estimativa de pessoas com diagnóstico de câncer no Brasil: dados da Pesquisa Nacional de Saúde, REV BRAS EPIDEMIOL. v. 18 n.2: , dez