Modelos BioMatemáticos

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1 Modelos BioMaemáicos hp://correio.fc.ul.p/~mcg/aulas/biopop/ edro J.N. Silva Sala 4..6 Deparameno de Biologia Vegeal Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa Genéica opulacional Esquema Inrodução à genéica Lei de Hardy-Weinberg gene auossómico Lei de Hardy-Weinberg gene ligado ao sexo Efeios evoluivos da muação Efeios evoluivos da finidade populacional

2 ..75 N=6 p(a) N=256 p(a) empo (gerações) Consequências. As frequências genéicas das populações finias variam aleaoriamene ao longo das gerações, processo a que chamamos deriva genéica. 2. Em virude desa variação, a frequência de um alelo pode chegar a ou a ; no primeiro caso esse alelo perde-se, no segundo fixa-se (e perdem-se odos os ouros). 3. opulações inicialmene idênicas endem a ficar cada vez mais diferenes. 2

3 opulações de um único indivíduo diplóide Comecemos pelo caso mais exremo e simples: uma população de um único indivíduo (de uma espécie diplóide de reproduores sazonais com gerações separadas). O genóipo do indivíduo pode ser aa, Aa ou AA, pelo que esa população pode er, ou 2 alelos A. odemos caracerizar o esado da população pelo número de alelos A:,, ou 2. opulações de um único indivíduo diplóide O indivíduo reproduz-se por auofecundação (que remédio!), e só sobrevive um descendene, que forma a geração seguine (manendo a grandeza populacional consane, e igual a ). Não podemos deerminar com cereza o genóipo desse descendene, mas podemos esudar a probabilidade de ele ser AA, Aa ou aa. 3

4 opulações de um único indivíduo diplóide Comecemos pela probabilidade de o descendene ser Aa, ignorando a possibilidade de muações. Se o progenior for aa o descendene não pode ser Aa (a probabilidade é nula); se o progenior for Aa, o descendene é ambém Aa com probabilidade /2; se o progenior for AA o descendene não pode ser Aa (a probabilidade é nula). opulações de um único indivíduo diplóide A probabilidade de o descendene ser Aa é enão zero vezes a probabilidade de o progenior ser aa, mais /2 vezes a probabilidade de o progenior ser Aa, mais zero vezes a probabilidade de o progenior ser AA (por aplicação direca do eorema da probabilidade oal). 4

5 opulações de um único indivíduo diplóide odemos dizer o mesmo com menos repeições (depois de alguma preparação). Sea X o número de alelos A na população na geração, e o vecor cua i-ésima componene é a probabilidade de haver i alelos A na mesma geração: [ X i] ( i) = rob = opulações de um único indivíduo diplóide Nese caso emos uma população de um indivíduo diplóide, e porano i=,, 2 (correspondendo ao indivíduo ser aa, Aa ou AA) e em porano rês elemenos (a probabilidade de haver, ou 2 alelos A na população, respecivamene): [ X =, X =, X 2] = rob = Se, por exemplo, soubermos que o indivíduo é heerozigoo, emos = ( ) 5

6 opulações de um único indivíduo diplóide A probabilidade de o descendene ser Aa é enão: ( ) = () + () + (2) 2 A probabilidade de o descendene ser Aa é zero vezes a probabilidade de o progenior ser aa, mais /2 vezes a probabilidade de o progenior ser Aa, mais zero vezes a probabilidade de o progenior ser AA. opulações de um único indivíduo diplóide Acabámos de ver qual a probabilidade de haver alelo A na geração seguine, i.e., de o descendene ser heerozigoo ( alelo A significa aqui exacamene alelo A). Mais geralmene, podemos pergunar qual a probabilidade de o descendene ser aa, ou de ser Aa, ou de ser AA ou, o que é o mesmo, a probabilidade de haver,, ou 2 alelos A na população ao fim de uma geração. 6

7 opulações de um único indivíduo diplóide Se na geração inicial o indivíduo for aa, a probabilidade de o descendene ser aa é, e as probabilidades de ser Aa e AA são ; se o inicial for heerozigoo as probabilidades são /4 /2 /4, para os rês genóipos aa, Aa e AA; e se o inicial for AA emos, respecivamene. odemos escrever udo iso sob a forma de uma abela de duas enradas, com o número de alelos A da população na geração indicado à esquerda, e o número de alelos A na geração + indicado em cima, e as probabilidades respecivas no corpo da abela. opulações de um único indivíduo diplóide Geração + 2 Geração /4 /2 /4 2 Em cada célula emos a probabilidade de haver,, ou 2 alelos A numa geração, condicional a haver,, ou 2 alelos A na geração anerior. or exemplo (como á vimos), se houver alelo A na geração, a probabilidade de haver 2 alelos A na geração + é /4. 7

8 opulações de um único indivíduo diplóide = Geração + 2 Geração /4 /2 /4 Depois de percebermos a organização dos valores, não precisamos mais da abela complea, e podemos escrever o mesmo de forma mais concisa, usando uma mariz de 3x3 elemenos. opulações de um único indivíduo diplóide = Todos os elemenos da mariz são não-negaivos, e a soma de cada linha é. A marizes com esas propriedades chama-se marizes esocásicas. 8

9 opulações de um único indivíduo diplóide Assim, é uma mariz de probabilidades de ransição, que nos indica a probabilidade de a população passar de um esado a ouro, em duas gerações sucessivas. or exemplo, a probabilidade de er inicialmene alelo A e passar a er 2 na geração seguine é 2 e, de um modo geral, a probabilidade de passar do esado i ao esado é i (os índices indicam o número inicial e final de alelos A da população, por esa ordem): = = opulações de um único indivíduo diplóide A probabilidade de haver alelos A ao fim de uma geração é a probabilidade de haver é (como á ínhamos viso) e a de haver 2 é ( ) = () + () + (2) ( ) = () + () + (2) 2 ( 2) = () + () + (2) 4 4 9

10 opulações de um único indivíduo diplóide () = () = () + () + (2) (2) = 2 () + () + (2) () + () + (2) Esas rês equações podem ser escrias como o produo do vecor pela mariz : = = opulações de um único indivíduo diplóide = ara esudarmos a evolução da população ao longo do empo podemos usar esa equação como de cosume, á que é válida para quaisquer duas gerações sucessivas. Ao fim de duas gerações emos = 2 2 = =

11 opulações de um único indivíduo diplóide = 2 2 = = Maemaicamene, a mariz 2 represena o produo de por si própria. Biologicamene, os seus elemenos indicam-nos a probabilidade de a população er alelos A, condicional a er i alelos A duas gerações arás. De um modo geral, ao fim de um número qualquer de gerações, emos = opulações de um único indivíduo diplóide = Esa equação represena porano a evolução de uma população de um único indivíduo ao longo do empo. Dado que a população em um número finio de indivíduos, as frequências genéicas fuuras não esão deerminadas (i.e., não podemos saber qual o valor das frequências genoípicas e alélicas nas gerações seguines), mas podemos saber a probabilidade de as frequências omarem cada um dos seus valores possíveis, dada por.

12 opulações de um único indivíduo diplóide = A chamamos a disribuição de frequências alélicas (na geração ). Número de alelos A opulações de um único indivíduo diplóide = Esa equação refere-se a populações de um único indivíduo diplóide. E se a população iver mais de um indivíduo emos de recomeçar do princípio? Não! Esa represenação da evolução populacional, sob forma maricial, é válida para qualquer grandeza populacional. De faco, podemos usar exacamene as mesmas equações sem qualquer aleração, só precisamos de dar mais alguma aenção à mariz de ransição. 2

13 opulações de qualquer grandeza É alura de formalizarmos um pouco o que emos feio e, em paricular expliciar os nossos pressuposos. Como no esudo anerior de populações infinias, fazemos primeiro basanes simplificações (as quais poderiam ser levanadas mais arde). ara começar, manemos odos os pressuposos do modelo de Hardy-Weinberg, à excepção do úlimo. Em paricular, consideramos uma população panmíica concepualmene isolada, e ignoramos os efeios da muação e da selecção naural. opulações de qualquer grandeza Além disso, consideramos que a nossa população modelo é de uma espécie monóica, com reprodução sazonal e gerações separadas, de grandeza consane, consiuída por N indivíduos diplóides. Assumimos ainda o faco de um indivíduo er um descendene em nada afeca a probabilidade de er ouros. Ese modelo foi proposo e analisado por R.A. Fisher e S. Wrigh (e por muios ouros, depois). 3

14 opulações de qualquer grandeza R.A. Fisher, 952 Sewall Wrigh, 954 opulações de qualquer grandeza Consideremos enão um gene auossómico com dois alelos, A e a. O número oal de alelos da população é 2N. O número de alelos A é X, e a sua frequência é p = X/2N; X pode variar enre (odos os alelos são a) e 2N (são odos A). O número de alelos a, e a respeciva frequência, podem ser obidos a parir dos valores para A: o número de alelos a é 2N-X, e a sua frequência é q = (2N-X)/2N = -p. 4

15 opulações de qualquer grandeza Esamos agora pronos a modelar o processo de formação de uma nova geração, nesa população finia. A forma mais fácil de o fazer é imaginar que odos os indivíduos da população produzem um número muio grande de gâmeas (independene do seu genóipo), dos quais 2N são amosrados aleaoriamene (dois a dois) para formar uma nova geração. A mariz de ransição A probabilidade de a nova geração coner (,,..., 2N) alelos A, condicional a haver i (,,..., 2N) alelos A na geração parenal, é dada por uma mariz quadrada de ordem 2N+,, cuos elemenos são [ X X ] = rob = =i i 2N i i = - 2N 2N 2N! = p q!2 N! ( ) 2N 2N- 5

16 A mariz de ransição 2N- 2N i i 2N! i = rob [ X = X =i ] = - = p q 2N 2 N! ( 2 N )! 2N É fácil ver que ese processo não em memória: na passagem da geração 2 para a 3 só inervêm as frequências alélicas da geração 2, e não as da geração, ou de qualquer oura geração anerior. Além disso, as probabilidades de ransição não variam com o empo: por exemplo, se uma população iver rês alelos A, a probabilidade de passar a er 2 é independene da idade da população. A mariz de ransição 2N- 2N i i 2N! i = rob [ X = X =i ] = - = p q 2N 2 N! ( 2 N )! 2N A frequência de um alelo (donde, ambém a do ouro) varia assim como se fluuasse, ou andasse à deriva, sem qualquer endência a "corrigir" desvios ocorridos em gerações aneriores, pelo que esses desvios endem a acumular-se. 6

17 A mariz de ransição Como esamos a considerar que não há muação e a população é isolada, os esados erminais ( e 2N em número de alelos, e em frequências) são absorvenes: se uma população enrar num deses esados, amais poderá daí escapar, e as frequências alélicas não variam mais. A perda de variabilidade é, porano, irreversível. As frequências inermédias, pelo conrário, correspondem a esados ransienes: uma população pode ocupar um esado inermédio numa geração, na geração seguine ocupar ouro, e mais arde volar ao mesmo e volar a sair, ec. A mariz de ransição As frequências erminais podem ser aingidas a parir de qualquer frequência inermédia (numa só geração). Assim, em cada geração há uma probabilidade finia de a população se ornar monomórfica ao nível do gene em esudo. 7

18 A mariz de ransição No limie, a população orna-se ineviavelmene monomórfica, quaisquer que seam as frequências iniciais e a grandeza populacional (desde que finia). Enquano a deriva ocorre em odas as populações finias, a fixação casual de genes só é irreversível em populações isoladas em que não haa muação. Em qualquer oura siuação, a fixação de um gene é emporária, á que a migração ou a muação podem repor a variabilidade genéica da população. Evolução da população Tal como anes, represenemos a disribuição de frequências alélicas como um vecor de 2N+ elemenos: [ ] () i = rob X = i, i =,,...,2N onde X é o número de alelos A na geração. A probabilidade de er i alelos A na geração pode ser obida calculando o produo dese vecor na geração pela mariz de ransição : = 8

19 Evolução da população Não há nada de especial acerca das gerações e que nos impeça de coninuar ese processo do mesmo modo, para calcular a disribuição de frequências alélicas em qualquer oura geração. Assim, podemos escrever 2 = o que nos permie acompanhar a disribuição de frequências alélicas ao longo do empo, calculando cada geração a parir da anerior. Evolução da população Não há nada de especial acerca das gerações e que nos impeça de coninuar ese processo do mesmo modo, para calcular a disribuição de frequências alélicas em qualquer oura geração. Assim, podemos escrever ou, de um modo geral, 2 = + = = e, ao fim de um número qualquer de gerações, 9

20 Evolução da população = + 2N- 2N i i 2N! i = rob [ X = X =i ] = - = p q 2N 2 N! ( 2 N )! = Maemaicamene, a mariz represena muliplicada por si própria vezes; biologicamene, os seus elemenos indicam-nos a probabilidade de a população er alelos A, condicional a er i alelos A gerações arás. Esas equações represenam maemaicamene o modelo de Fisher-Wrigh. 2N Evolução da população = + 2N- 2N i i 2N! i = rob [ X = X =i ] = - = p q 2N 2 N! ( 2 N )! = odemos uilizar esas equações para ober a disribuição de frequências alélicas (i.e., a probabilidade de a população er,,..., 2N alelos A; ou a proporção esperada de populações com,,..., 2N alelos A) ao longo do empo, acompanhando assim a evolução esperada da população. 2N 2

21 Evolução da população = = =2 = Evolução da população = = =2 = empo

22 Evolução da população empo (gerações) Evolução da população empo (gerações) 9 Nese caso, as frequências dos esados inermédios endem a uniformizar-se e a ender para zero, e as frequências dos esados erminais, iguais ao longo do empo, endem ambas para /2 (as frequências alélicas iniciais) No caso de as frequências alélicas iniciais serem diferenes de /2, a população ende ainda a ficar monomórfica, mas as probabilidades de fixação de cada um dos alelos á não são iguais. 22

23 Evolução da população empo (gerações) Evolução da população empo (gerações) empo (gerações) Em qualquer caso as frequências dos esados inermédios endem a uniformizar-se e a reduzir-se aé zero a soma das frequências dos esados erminais ende para 23

24 Evolução da população O produo pode ser escrio usando os valores e vecores próprios da mariz (a ransposa de ). Nese modelo, os valores próprios de são dados por 2 N i! λi = i ( 2N ) i orano, λ =, λ =, λ 2 =-/2N, e λ 2 >λ 3 > >λ 2N >. Evolução da população A eses valores próprios correspondem 2N+ vecores próprios linearmene independenes, v, v, v 2,..., v 2N. v ' [... ], v [... ] ' = = Logo, qualquer que sea, exisem (e são únicos!) (c, c,..., c 2N ) ais que ' ' ' ' cv cv cv 2 2 c2 v2 = N N 24

25 Evolução da população Assim, podemos escrever o produo como ' ' ' ' = c v + c v+ c2 2v c2n 2Nv2N ' ' ' ' = cv + cv + c2λ2v c2nλ2nv2n λ λ λ λ Lembrando que <λ i < i=2,..., 2N, [ ] ' ' = cv + cv = c c lim ' Em qualquer caso as frequências dos esados inermédios endem a uniformizar-se e a reduzir-se aé zero a soma das frequências dos esados erminais ende para Evolução da população Além disso, como >λ 2 > >λ 2N >, para suficienemene grande, o produo pode ser bem aproximado por 2 N ' ' ' cv + cv + c2 v2 O maior valor próprio não uniário, λ 2 =-/2N, em assim um papel essencial na evolução de populações finias, á que deermina a disribuição de frequências alélicas para grande (finio). 25