Universidade de Lisboa Faculdade de Ciências. Departamento de Estatística e Investigação Operacional

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1 Unversdade de Lsboa Faculdade de Cêncas Departamento de Estatístca e Investgação Operaconal Síndrome Coronáro Agudo: Análse do mpacto das varáves sócodemográfcas, ambentas e clíncas na demora méda entre o níco da sntomatologa e o restabelecmento do fluxo Dasy Andreína Vera De Abreu Dssertação de Mestrado Mestrado em Boestatístca 013

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3 Unversdade de Lsboa Faculdade de Cêncas Departamento de Estatístca e Investgação Operaconal Síndrome Coronáro Agudo: Análse do mpacto das varáves sócodemográfcas, ambentas e clíncas na demora méda entre o níco da sntomatologa e o restabelecmento do fluxo Dasy Andreína Vera De Abreu Dssertação orentada por: Prof. Doutora Mara Salomé Cabral Dssertação co-orentada por: Mestre Fernando Rbero Mestrado em Boestatístca 013 3

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5 Agradecmentos Manfesto aqu o mas genuíno agradecmento à Professora Doutora Salomé Cabral, mnha orentadora, pela sua ngualável dsponbldade e que de forma sempre muto sensata me orentou neste trabalho, contrbundo de manera decsva para o meu crescmento nesta área. Quero expressar também o meu agradecmento e reconhecmento ao Professor Doutor Fernando Rbero, pela dsponbldade demonstrada a cada momento, tendo um papel preponderante na mnha formação clínca e centífca. Aos doentes e famlares expresso a mnha gratdão pela boa-vontade e pacênca com que partcparam neste estudo. Agradeço aos meus amgos todo o apoo, ânmo e força que me deram durante o processo crítco de realzação deste trabalho. Por últmo, drjo um agradecmento especal aos meus pas e rmão, por serem modelos de coragem, pelo apoo ncondconal, pela dsponbldade para me ouvrem, pelo afecto, pelo ncentvo, pela pacênca e ajuda na superação de obstáculos que ao longo desta camnhada foram surgndo. A eles dedco este trabalho. 5

6 Í NDÍCE GERAL Agradecmentos... 5 Índce de Tabelas... 8 Índce de Fguras... 9 Resumo Abstract Lsta de abrevaturas... 1 Capítulo Introdução Objectvos Capítulo Síndrome Coronáro Agudo Introdução Defnção da doença Importânca do estudo... 0 Capítulo 3... Modelo Lnear Generalzado: Modelo de Regressão Logístca A Famíla Exponencal Extensão do ML ao MLG Métodos de estmação Inferênca no Modelo Lnear Generalzado Selecção do Modelo Modelo de Regressão logístca Interpretação dos parâmetros do modelo Inferênca no modelo de regressão logístca Técncas de selecção de covaráves

7 3.3.4 Verfcação da escala das covaráves Meddas de Qualdade Análse gráfca dos resíduos Avalação da capacdade predtva do modelo Capítulo Modelação do tempo total de squéma Os dados Codfcação dos dados Caracterzação da amostra Selecção de covaráves Método de Hosmer e Lemeshow Método stepwse Comparação dos modelos obtdos Análse de resíduos Predção do Modelo Capítulo Resultados: Interpretação do modelo obtdo Interpretação Dscussão e Conclusão Apêndce Apêndce Apêndce Apêndce Anexo Anexo

8 Í ndce de Tabelas Tabela 1: Classfcação para os valores obtdos para a AUC Tabela : Categorzação das varáves em estudo e frequênca de ndvíduos por categora Tabela 3: Categoras da covarável Nível socoeconómco após ter sdo reagrupada Tabela 4: Modelos smples ajustados para cada uma das covaráves Tabela 5: Modelo múltplo (modelo ) ajustado após selecção das covaráves a partr dos modelos de regressão smples Tabela 6: Modelo múltplo (modelo 1) ajustado após selecção das covaráves Tabela 7: Modelo obtdo a partr da aplcação do método both stepwse Tabela 8: Modelo obtdo a partr da aplcação do método forward stepwse Tabela 9: Valores obtdos para o crtéro AIC para cada um dos dferentes modelos escolhdos Tabela 10: Valores obtdos após aplcação do método both stepwse Tabela 11: Tabela de contgênca para valores observados e valores ajustados (cutpont=0.5) Tabela 1: Valores obtdos para os OR e IC

9 Í ndce de Fguras Fgura 1: Benefíco versus tempo de reperfusão a partr da combnação de város estudos Fgura : Dstrbução dos ndvíduos pelas categoras do nível de escolardade... Error! Bookmark not defned. Fgura 3: Dstrbução dos ndvíduos pelas categoras do nível socoeconómco.. Error! Bookmark not defned. Fgura 4: Dstrbução dos ndvíduos pelas categoras do tempo total Fgura 5: Gráfco dos resíduos desvo padronzados versus os índces das observações Fgura 6: Gráfco das probabldades cruzadas aproxmadas para cada observação Fgura 7: Gráfco half-normal dos resíduos desvo com o envelope usual Fgura 8: Gráfco do leverage em função do número de observação Fgura 9: Gráfco da estatístca D em função do número de observação Fgura 10: Curva ROC

10 Resumo O Síndrome Coronáro Agudo (SCA), é a doença com maor taxa de mortaldade e morbldade nos países desenvolvdos, sendo a segunda causa de morte mas frequente em Portugal. O enfarte agudo do mocárdo (EAM) consttu a manfestação mas grave do SCA, e requer ntervenção médca urgente para melhorar a sobrevvênca e a qualdade de vda dos sobrevventes. Quanto mas precocemente for realzado o tratamento menor o tempo total de squéma, que é defndo como o tempo desde o níco da sntomatologa até ao níco do tratamento. Na maora dos estudos fo demonstrado que um aumento do tempo total de squéma estava assocado a um por prognóstco. Tendo em conta que os doentes chegam tardamente ao tratamento, é mportante reconhecer quas são os factores que condconam o atraso no tratamento. Esta tese tem como objectvo a dentfcação desses factores/varáves a partr da análse de um conjunto de dados recolhdos no Servço de Cardologa I do Hosptal de Santa Mara. A regressão logístca fo a metodologa estatístca utlzada e os dados foram analsados usando o software R versão.13. Para a obtenção do modelo de regressão logístca fnal foram utlzadas varas técncas de selecção de covaráves: método de selecção de covaráves Hosmer e Lemeshow e o método stepwse. Depos de obtdo o modelo fo verfcado o seu ajuste ao conjunto de dados e avalada a sua capacdade predtva. O modelo fnal revelou ses covaráves assocadas à varável resposta, tempo total de squéma, que foram: dade do doente, o nível de ntensdade da dor, a zona de provenênca, o nível socoeconómco, as funções que se encontrava a realzar no momento de nstalação do quadro, e por últmo o facto de o doente ter sdo transferdo de outro hosptal. Pode-se assm conclur que a análse do conjunto de dados através da regressão logístca possbltou a dentfcação das covaráves assocadas ao tempo total de squéma. A dentfcação destas covaráves permte anda a dentfcação dos doentes que consttuem um grupo com possbldade de por prognóstco, para os quas devem ser drgdos os esforços educaconas. Palavras-chave: Síndrome Coronáro Agudo, Enfarte Agudo do Mocárdo, Tempo Total de Isquéma, Modelo de Regressão Logístca. 10

11 Abstract The Acute Coronary Syndrome (ACS), s the dsease wth the hghest mortalty and morbdty rate n developed countres and the second most frequent cause of death n Portugal. The acute myocardal nfarcton (AMI) s the most serous manfestaton of the ACS, and requres urgent medcal nterventon to mprove survval and qualty of lfe of survvors. The sooner the treatment s performed the less the total tme of schema, whch s defned as the tme from the onset of symptoms untl treatment s acheved. In most studes t was shown that an ncrease n the total tme of schema was assocated wth a worse prognoss. Gven that most patents arrve late for treatment, t s mportant to understand whch factors nfluence the delay n treatment. The man gold of ths thess s the dentfcaton of those factors. Data from the Servço de Cardologa I do Hosptal de Santa Mara were analysed usng the logstc regresson approach, usng R software, verson.13. To obtan the fnal logstc regresson model, several technques of covarates selecton have been appled, such as the method of selecton of covarates "Hosmer and Lemeshow" and the stepwse method. After the fnal model was obtaned, the ft of the model was assessed and ts predctve ablty was evaluated. The fnal model revealed sx covarates assocated wth the response varable, total tme of schema, whch were: patent age, level of pan ntensty, the area of orgn, socoeconomc status, functons that the patent was performng at the tme of nstallaton of symptoms, and fnally the fact that the patent has been transferred from another hosptal. In concluson, the applcaton of logstc regresson to data set allowed the dentfcaton of covarates assocated wth the total tme of schema, some of whch can be modfed to optmze the therapy. The dentfcaton of these covarates also allows the dentfcaton of patents wth possblty of worse prognoss, for whch should be drected educatonal efforts. Keywords: Acute Coronary Syndrome, Acute Myocardal Infarcton, Total Ischema Tme, Logstc Regresson Model. 11

12 Lsta de abrevaturas AI - Angna nstável AHA - Amercan Heart Assocaton CI - Cardopata Isquémca EAM - Enfarte Agudo do Mocárdo EAMEST - Enfarte Agudo do Mocárdo com elevação do segmento ST EAMSEST - Enfarte Agudo do Mocárdo sem elevação do segmento ST ECG - Electrocardograma HSM - Hosptal de Santa Mara IC - Intervalo de Confança ICP - Intervenção Coronára Percutânea INE - Insttuto Naconal de Estatístca MLGs - Modelos Lneares Generalzados MLAG - Modelo Lnear Adtvo Generalzado OMS - Organzação Mundal da Saúde OR - Odds rato ROC - Recvng operatng curve SCA - Síndrome Coronáro Agudo SU - Servço de Urgênca 1

13 Capí tulo 1 Introdução A estatístca é uma cênca que pode estudar mútlplas questões, nomedamente bomédcas, permtndo a análse e nterpretação estatístca de parâmetros fsológcos e factos relaconados, com o objectvo de responder a questões prátcas o que a torna numa mportante estratéga da nvestgação clínca. Dentro da área da nvestgação clínca a dentfcação dos factores que contrbuem para que um determnado fenómeno ocorra, ou não, é fundamental para melhor compreender o fenómeno em causa e, ao mesmo tempo, permtr optar por estratégas que possam melhorar a prevenção e a prátca clínca. 1.1 OBJECTIVOS Este trabalho tem como objectvo dentfcar os factores assocados ao aumento do tempo total de squéma cardíaca em doentes com dagnóstco confrmado de Síndrome Coronáro Agudo (SCA) e com restabelecmento do fluxo sanguíneo das artéras coronáras por ntervenção coronára percutanêa prmára (ICP), que recorreram ao Hosptal de Santa Mara no período compreenddo entre 01 de Janero de 010 e 31 de Dezembro de 010, através da análse retrospectva de processos hosptalares e contacto por va telefónca de cada um dos doentes que entraram no estudo. O modelo de regressão logístca fo a metodologa estatístca utlzada. Até ao presente, não exste nenhum estudo, para a população portuguesa que permta a dentfcação dos factores assocados ao aumento do tempo total de squéma cardíaca, o que denota a extrema mportânca do presente estudo, que vsa melhorar o entendmento do problema, além de fornecer dados mportantes para o planeamento de acções dreconadas à educação tanto dos doentes como dos profssonas de saúde. Para facltação da organzação e apresentação do trabalho, este fo dvddo em 5 capítulos. O Capítulo é dedcado a apresentar a revsão teórca da patologa em estudo, resultante da pesqusa bblográfca, sobre os aspectos consderados mas pertnentes para ntroduzr a 13

14 nvestgação clínca, cujo tema é o SCA e seu tratamento, mas especfcamente a ICP. É feta uma breve revsão da patologa, sto é, do Síndrome Coronáro Agudo, a sua defnção e tratamento, o mpacto da doença na socedade, assm como se demonstra a necessdade do estudo em causa. No Capítulo 3, é feta a revsão dos prncpas resultados teórcos relaconados com os modelos lneares generalzados, mas especfcamente os modelos de regressão logístca, desde os métodos de estmação assocados até à nterpretação dos valores obtdos. No Capítulo 4, é descrta a metodologa mplementada no estudo para a obtenção de um modelo de regressão logístca, desde a descrção do processo de adqusção dos dados, a apresentação e caracterzação dos mesmos até à explcação dos dferentes métodos de selecção de covaráves, nomeadamente o método de Hosmer e Lemeshow e o método stepwse que conduzram ao modelo de regressão logístca fnal. Por últmo afermos a qualdade do modelo obtdo assm como a capacdade predtva do mesmo. Todas as análses estatístcas foram realzadas com recurso ao software R, versão Fnalmente no Capítulo 5 é feta a nterpretação e dscussão dos resultados obtdos. 14

15 Capí tulo Síndrome Coronáro Agudo.1 INTRODUÇÃO Na Europa, os dados estatístcos revelam que as doenças cardovasculares são responsáves por cerca de metade de todas as mortes, causando só na Unão Europea (UE), mas de mlhões de mortes anualmente, sendo consderada a prmera causa de morte; e são, também, responsáves por 3% da morbldade[1]. Estas patologas cardíacas são gualmente responsáves por cerca de % dos gastos em saúde na UE, quase 4 ml mlhões de euros, mas este valor adqure proporções anda mas relevantes se se consderarem outros factores, como os gastos relaconados com a perda de produtvdade, ascendendo o custo total a 50 ml mlhões de euros[1]. O SCA é a doença com maor taxa de mortaldade e morbldade nos países desenvolvdos, tendo sdo a segunda causa de morte mas frequente em Portugal em 00. A Organzação Mundal de Saúde (OMS) prevê que até 030 aproxmadamente 3.6 mlhões de pessoas morram devdo a doença cardovascular e que em 00 o SCA se torne a causa mas comum de morte em todo o Mundo. Em 008 fo estmado que 7.3 mortes estavam assocadas ao SCA[-4]. Dados retrados da Insttuto Naconal de Estatístca, afrmam que 1.3% da população portuguesa já teve um enfarte agudo do mocárdo (EAM), com mas homens que mulheres contrbundo para esta proporção[5]. O EAM consttu a manfestação mas grave do SCA, dado que corresponde à morte das células do músculo cardíaco. O facto destas células não se regenerarem, tem como consequênca uma dmnução da força do coração para bombear o sangue para as dferentes partes do corpo, condconando nsufcênca cardíaca. O EAM fo consderada a tercera causa de mortaldade em Portugal em 004 (8,7%)[6]. Apesar dos avanços no dagnóstco e tratamento do EAM, a sua mortaldade e morbldade permanecem muto elevadas. O EAM requer ntervenção 15

16 médca urgente para melhorar a sobrevvênca e a qualdade de vda dos sobrevventes, dado que Tempo é mocárdo! Dos dferentes tpos de EAM que podem ocorrer, o Enfarte Agudo do Mocárdo com elevação de segmento ST (EAMEST) é uma das prncpas causas de morte e morbldade no mundo[3]. O tratamento do SCA passa pela adopção precoce de uma estratéga de reperfusão, uma vez que, quanto mas precocemente for realzado o tratamento melhor será o prognóstco, apresentando-se a ICP prmára como a mas vantajosa das opções terapêutcas. Infelzmente, apenas uma pequena percentagem dos pacentes com SCA realzam ICP prmára dentro do tempo estpulado [7-9], pelo que se torna mportante perceber o motvo deste atraso. Alguns dos factores que contrbuem para este atraso já foram dentfcados, e estão descrtos na lteratura. Tendo em conta que os doentes chegam por vezes tarde ao tratamento, é mportante perceber quas são os factores que condconam o atraso no tratamento, ou a chegada em tempo útl ao hosptal, pelo que este trabalho tem como objectvo a dentfcação numa coorte, dos motvos pelos quas os doentes chegaram atrasados ao tratamento e os motvos que condconaram a sua chegada mas precoce, após a nstalação da sntomatologa de SCA. A revsão da lteratura centífca permtu contextualzar o problema, bem como sustentar as nossas hpóteses teórcas.. DEFINIÇÃO DA DOENÇA Para o desenvolvmento deste trabalho torna-se essencal efectuar uma revsão da lteratura, de forma a abranger temátcas relevantes para esta nvestgação, e também, para permtr a posteror nterpretação e dscussão dos resultados obtdos. Como tal, será feta uma breve exposção sobre alguns concetos báscos tal como o conceto de mocárdo, uma sucnta explcação do procedmento de revascularzação coronára, assm como a ndcação das recomendações nternaconas para os tempos de actuação terapêutca. O Mocárdo é defndo como a espessa camada méda da parede cardíaca, composto de células musculares cardíacas, que são responsáves pela capacdade contráctl do coração. Este músculo recebe todo o oxgéno necessáro através das artéras coronáras[10]. 16

17 A falta de oxgéno no músculo cardíaco, denomnada por squéma cardíaca, é secundára à perfusão nadequada do mocárdo, que gera desequlíbro entre a oferta e a necessdade de oxgéno. A causa mas comum de squéma mocárdca ou cardopata squémca (CI) é a doença aterosclerótca obstrutva das artéras coronáras[3, 11-1], que consste numa acumulação de lípdos, hdratos de carbono complexos, sangue e seus produtos, tecdo fbroso e depóstos de cálco, na camada mas nterna das artéras[4]. A redução da morbldade e da mortaldade provocados pela CI, que é consderada responsável por mas mortes e ncapacdade, acarretando maores custos económcos do que qualquer outra patologa[3-4], é consequente de duas actuações, a prevenção por um lado e a optmzação do tratamento das stuações agudas por outro[13]. No entanto, ao longo da últma década, apesar das meddas nsttuídas para prevenção e melhora do tratamento, a prevalênca e a ncdênca desta doença têm aumentado[13], sendo o SCA uma das mas séras manfestações de doença cardíaca squémca[14]. A denomnação de SCA consttu uma termnologa recente que engloba mutos subtpos da cardopata squémca aguda. Esta denomnação engloba todo o espectro de manfestações patológcas assocadas à CI e reflecte com maor precsão, a ncerteza dagnostca que exste no momento da hosptalzação, realçando o carácter urgente do problema e a sua localzação e proporconando um ponto de partda para uma sére de decsões que determnam, rapdamente, o tratamento deal e o dagnóstco defntvo[13]. Consoante as alterações que os doentes com SCA apresentavam no Electrocardograma (ECG) e a presença de bomarcadores, estes são classfcados em subgrupos, pelo que temos os doentes com Enfarte Agudo do Mocárdo com elevação de segmento ST no ECG (EAMEST), e os que possuem Enfarte Agudo do Mocárdo sem elevação de segmento ST no ECG (EAMSEST), e os que têm sntomas transtóros graves, cujo dagnóstco é a Angna Instável (AI)[3, 11-1]. A defnção de EAM reflecte a morte celular das células mocárdcas causada por squéma, este pode ser a prmera manfestação de doença coronára ou pode ocorrer, repetdamente, em pacentes com doença estabelecda. O mecansmo fsopatológco encontrado para o EAMEST afrma que este fenómeno ocorre quando o fluxo sanguíneo coronáro dmnu abruptamente depos de obstrução trombótca de uma artéra coronára prevamente afectada pelo processo aterosclerótco[3, 1, 15]. 17

18 O dagnóstco de SCA exge uma hstóra clínca, um exame objectvo cudadoso e um ECG de 1 dervações, em repouso. É útl proceder ao regsto electrocardográfco tanto durante a sntomatologa como após o seu desaparecmento. Com o desenvolvmento da tecnologa, exstem hoje técncas que assocadas à hstóra clínca e ao ECG permtem o dagnóstco de SCA, como é o caso dos bomarcadores específcos de necrose mocárdca, que correspondem a proteínas que são lbertadas para o sangue a partr dos móctos (células do músculo cardíaco) lesados e que são detectadas por testes sanguíneos que permtem, como o própro nome ndca, a dentfcação da necrose/lesão mocárdca[4]. Embora o tratamento básco dos pacentes com SCA seja clínco mutos ndvíduos benefcam dos procedmentos de revascularzação coronára, que têm como fm resttur o fluxo sanguíneo às artéras coronáras, como é o caso da IPC. Outras técncas de reperfusão podem ser utlzadas como é o caso da fbrnólse ou a crurga de bypass aorto-coronáro[3]. No entanto as recentes gudelnes recomendam a ICP prmára como estratéga de reperfusão, quando realzada por operadores com experênca e no tempo recomendado[16]. A ICP consste na ntrodução de cateteres na crculação arteral através da punção com uma agulha, os cateteres são avançados até ao coração sob orentação fluroscópca (njecção de contraste). O cateter é colocado no ostum da artéra coronára estenosada, permtndo a passagem do fo gua, drgível e flexível, até a parte dstal da artéra. Sobre este fo gua desloca-se o balão de angoplasta que ao ser nsuflado rá aumentar o dâmetro da artéra estenosada (obstruída)[3]. A ICP pode então ser defnda como prmára quando a angoplasta é realzada sem fbrnólse préva, que corresponde a um tratamento com fármacos e ICP com recurso quando é realzada após fbrnólse préva. Nos casos agudos, é possível proceder a uma ICP da lesão mplcada com uma taxa de sucesso superor a 95%[3]. Algumas das vantagens da ICP em comparação com a fbrnólse (terapêutca farmacológca do SCA) são: a redução da ncdênca de acdentes vasculares cerebras hemorrágcos, menor ncdênca de reenfarte precoce, assocada também ao facto de poder ser realzada quando exstem contra-ndcações para a terapêutca fbrnolítca. Destacam-se como algumas vantagens da ICP em relação à revascularzação mocárdca por bypass aorto-coronáro, o facto de ser menos nvasva, condconar uma hosptalzação mas 18

19 curta, ter um custo ncal mas baxo, ser de fácl repetção, ser efcaz no alívo dos sntomas e o alívo da angna é alcançado na grande maora dos casos[3]. Independentemente da técnca de reperfusão utlzada, o seu objectvo é mnmzar o tempo total de squéma (sofrmento do mocárdo), que para os pacentes com EAMEST é defndo como o tempo desde o níco da sntomatologa até ao níco da terapa de reperfusão[7]. O EAMEST pode ser defndo, no que dz respeto ao tempo, como em desenvolvmento quando o tempo desde o níco dos sntomas até restabelecmento do fluxo é nferor a 6 horas, estudos demonstraram que a taxa de sobrevvênca dmnu drastcamente após as 6 horas, como se pode observar na Fgura 1. Por esta razão a maor parte dos autores utlzam as 6 horas como referênca para o melhor e o por prognóstco[4, 17-18]. Fgura 1: Benefíco versus tempo de reperfusão a partr da combnação de város estudos, Remer et al, Bergmann et al e GISSI-1. A percentagem de benefíco dz respeto a percentagem de mocárdo recuperado assm como a percentagem de redução da mortaldade[18]. Alguns estudos demonstram claramente haver uma melhora dos resultados clíncos dos doentes que apresentam EAMEST com a ICP precoce[3, 13], uma vez que os benefícos que os doentes podem obter são tempo-dependentes a ICP prmára deve ser realzada em carácter de emergênca nas prmeras horas do enfarte[19-0]. Fo recentemente estabelecdo que a reperfusão coronára alcançada por ICP de emergênca pode reduzr a taxa de mortaldade hosptalar quando realzada o mas rapdamente possível[3]. Infelzmente, tem sdo verfcado que ao longo do tempo apenas uma pequena 19

20 percentagem dos pacentes com EAMEST realzam ICP prmára dentro do tempo estpulado[1]. O facto de alguns estudos demonstrarem que as taxas de mortaldade aumentam com os aumentos no tempo de reperfusão, é uma das causas que levaram a uma nvestgação ntensa de forma a tornar a ICP mas dsponível no menor tempo possível[1-]..3 IMPORTÂNCIA DO ESTUDO De todos os pacentes com doença coronára que morrem dentro de 8 das após o níco dos sntomas, cerca de dos terços morrem antes de dar entrada no hosptal. Este facto destaca a necessdade de nvestgação de forma a dentfcar os factores assocados com o aumento do tempo total de squéma, a necessdade de reconhecmento precoce dos snas de alerta de um SCA, mas também a necessdade de prevenção e educação da população geral[]. De acordo com o regsto naconal de síndromes coronáros agudos da Socedade Portuguesa de Cardologa, foram regstados 5384 novos casos no ano de 003 e 3834 no ano de 004. Relatvamente à evolução da mortaldade ntra-hosptalar regstaram-se 6.3% de mortes no EAMEST, 3.3% no EAMSEST e 0.4% na AI[6]. Estudos demonstram que o SCA comporta elevadas taxas de mortaldade nas prmeras horas de evolução, podendo até atngr taxas de mortaldade de 50% na fase pré-hosptalar para o EAMEST[3]. Assm, uma vez que o SCA é a prncpal causa de mortaldade e morbldade nos países desenvolvdos, torna-se pertnente segur uma lnha de nvestgação que permta verfcar se o tempo entre o níco dos sntomas e o restabelecmento do fluxo, sto é o tempo total de squéma, por angografa coronára se encontra dentro do recomendado pelas gudelnes ou se, pelo contráro, este é excessvamente demorado, ultrapassando o recomendado nas gudelnes, o que pode ser um factor contrbutvo para o elevado número de mortes e ncapacdades[3-4]. Na maora dos estudos fo demonstrado que um aumento do tempo total de squéma estava assocado a um por prognóstco[4], avalado através do tamanho da zona de enfarte, assm como da taxa de mortaldade. Numa análse recente fo comprovado que por cada 30 mnutos 0

21 de atraso no tempo de reperfusão estava assocado a um aumento do rsco relatvo de morte de 7.5%, por um ano[5]. 1

22 Capí tulo 3 Modelo Lnear Generalzado: Modelo de Regressão Logístca 3.1 INTRODUÇÃO Em nvestgação clínca é frequente a varável resposta ser bnára resultante por exemplo, da presença ou ausênca de determnado sntoma, como é o caso dos dados analsados neste trabalho. O modelo de regressão logístca é a metodologa estatístca adequada para a análse deste tpo de dados. Este modelo nsere-se nos chamados modelos lneares generalzados (MLGs) que foram apresentados pela prmera vez num artgo de Nelder e Wedderburn em 197 e que são uma extensão dos modelos lneares. Tendo em atenção o que se acaba de expôr va-se por começar por apresentar os MLGs de uma forma geral passando-se de seguda para o caso partcular do modelo de regressão logístca. 3. MODELO LINEAR GENERALIZADO A orgem dos MLGs resde nos avanços do conhecmento estatístco assm como no rápdo desenvolvmento computaconal, estes modelos correspondem a uma síntese dos modelos lneares clásscos (MLs) e de outros modelos, tendo sdo unfcada, quer do ponto de vsta teórco quer do ponto de vsta conceptual, a teora da modelação estatístca até então desenvolvda. A dea prncpal é abrr um leque de opções para a dstrbução da varável resposta, possbltando que a mesma pertença à famíla exponencal de dstrbuções, bem como dar maor flexbldade à relação entre o valor médo da varável resposta e o predtor lnear. A lgação entre o valor médo e o predtor lnear pode assumr qualquer forma monótona não-lnear, não sendo necessaramente a dentdade[6-7].

23 Os MLGs abrangem uma grande classe de modelos estatístcos, todos com o objectvo de relaconar a varável resposta com a combnação lnear de varáves explcatvas 1. Estes modelos permtem, para além de modelos de regressão para varáves resposta contínuas, modelos de regressão para taxas e proporções, para dados bnáros, para dados ordnas, para varáves multnomas e contagens, entre outros. Uma abordagem feta através dos MLG oferece váras vantagens, nomeadamente: (1) fornece uma estrutura teórca geral para a maora dos modelos estatístcos usados na prátca; () smplfca a mplementação destes dferentes modelos nos dferentes softwares estatístcos, uma vez que, essencalmente, o mesmo algortmo pode ser utlzado para a estmação, nferênca e avalação da adequação do modelo para todos os MLGs. Esta generalzação é obtda estendendo as hpóteses subjacentes ao MLs em duas drecções: 1. Varáves resposta com outras dstrbuções que não a dstrbução normal.. Relação entre a resposta e as varáves explcatvas estabelecda por outra função de lgação que não a lnear, dependendo do tpo de resposta que está a ser analsada. Os MLGs são portanto uma extensão dos modelos lneares que englobam os modelos com varável resposta de dstrbução não normal[7]. Esta extensão só fo alcançada após o reconhecmento de que mutas das propredades da dstrbução normal eram também partlhadas pelas dstrbuções de famíla exponencal, nas quas se encontram ncluídas dstrbuções como a Bernoull, a bnomal, a Posson, a exponencal, a gama, a bnomal negatva, a multnomal[6]. 1 Ao longo deste trabalho usar-se-á, ndferentemente, varável explcatva ou covarável. 3

24 3..1 A FAMÍLIA EXPONENCIAL Desgne-se por T Y Y 1,...,Y n o vector aleatóro consttuído por n varáves aleatóras (v.a s) ndependentes. Dz-se que cada component exponencal e escreve-se Y ~ FE b, a função massa probabldade (f.m.p.) assumr a forma: Y tem uma dstrbução pertencente à famíla se a função densdade probabldade (f.d.p.) ou f y y b c y,, exp, (3.1) onde e são parâmetros escalares, b (.) e c(.) são funções reas conhecdas e é uma constante conhecda que vara de observação para observação e à qual se dá o nome de peso. Na defnção é a forma canónca do parâmetro de localzação e ao parâmetro, em geral conhecdo, dá-se o nome de parâmetro de dspersão ou de escala, sendo constante ao longo das observações. Assume-se anda que a função b(.) é dferencável e que o suporte da dstrbução não depende de parâmetros desconhecdos. Para qualquer escolha do parâmetro de dspersão,, temos uma famíla exponencal no entanto, se e vararem smultaneamente, pode não se ter uma famíla exponencal. Quando o parâmetro é desconhecdo a dstrbução pode ou não fazer parte da famíla exponencal (vde n págna 5, Modelos Lneares Generalzados-da teora à prátca[8]). Nas crcunstâncas acma apresentadas, a famíla exponencal obedece às condções habtuas de regulardade[9-31]. Prova-se que se Y tem uma dstrbução pertencente à famíla exponencal então[8]: e E( Y ) b( ) Var( Y) b ( ) (3.) (3.3) 4

25 Tem-se assm que a varânca de Y depende da função b que depende do parâmetro canónco (ou seja depende do valor médo). A esta função dá-se o nome de função de varação e será desgnada por V, donde V b. Exemplo Seja Y ~ N,. A f.d.p é dada por f y, 1 e y que pode exp para y ou seja, 1 1 y assumr a forma y log Y ~ FEb, com b,, Tem-se anda EY b e Var Y b 1 y c y, log, e EXTENSÃO DO ML AO MLG Consderem-se n observações ndependentes realzação da v.a Y a que se dá o nome de varável resposta e seja y T n Y, 1,..., n, a varável resposta para o -ésmo ndvíduo e y y,..., o vector de observações, em que y é a observação para o -ésmo ndvíduo. 1 T Assocado a cada varável resposta, Y, tem-se o vector p 1 de covaráves, x x,...,x, 1 1,...,n, onde x k representa a k-ésma covarável para o -ésmo ndvíduo, e T p β,.., um vector p 1 de parâmetros desconhecdos sendo, na maora dos casos, 1 x 1 1 para qualquer. p A parte sstemátca (ou determnístca) do ML escrever-se-á: 1,...,n p T xj j j1 x β (3.4) onde x é o valor da j-ésma covarável para a observação e j o j-ésmo parâmetro j desconhecdo. 5

26 Ao defnr-se o predtor lnear por valor médo,, e o predtor lnear,, é a dentdade. O ML pode ser especfcado em três partes, a saber: β torna-se pos evdente que, a relação entre o x T 1. a componente aleatóra: as varáves aleatóras Y são ndependentes e têm dstrbução normal com E Y e varânca constante,, ou seja, Y ~ N, 1,..., n ;. a componente sstemátca: um predtor lnear dado por: η x T β ; 3. a lgação entre a componente aleatóra e sstemátca: μ η. Os MLG são obtdos estendendo as hpóteses subjacentes ao ML em duas drecções: 1. a dstrbução de é permtdo; Y pode ser uma qualquer da famíla exponencal, tal que b. outras formas de lgação, além da dentdade, entre o predtor lnear,, e o valor médo,, são possíves, sto é, gμ η onde g(.) é uma função monótona dferencável à qual se dá o nome de função de lgação. Tem-se assm que os MLGs são assm caracterzados pela segunte estrutura: 1. componente aleatóra: dado o vector de covaráves x as varáves aleatóras Y são condconalmente ndependentes com dstrbução pertencente à famíla exponencal;. componente sstemátca: defne-se um predtor lnear η dado por varáves explcatvas η x T β ; 3. função de lgação entre a componente aleatóra e sstemátca dada por: 6

27 gμ η MÉTODOS DE ESTIMAÇÃO Tal como para qualquer outro modelo lnear, para alcançar o objectvo de descrever a relação entre a varável resposta e as varáves explcatvas, é essencal a estmação dos parâmetros desconhecdos do modelo. No MLG o parâmetro de nteresse é β sendo a sua estmação baseada no método da máxma verosmlhança. O parâmetro de dspersão, quando exste, é consderado parâmetro perturbador e é estmado pelo método dos momentos[8]. A função de verossmlhança de um MLG com respostas ndependentes e supondo que conhecdo, é dada por [8]: n n n n L L f y y b c y (,, ) (, ) exp ( ) (, ) (3.5) Sendo o logartmo da função verosmlhança l log L n n n l l y b c y (,, ) ( ) (, ) (3.6) As equações de máxma verosmlhança para β, com base numa amostra aleatóra de dmensão n e nas condções anterormente menconadas para o modelo, são dadas por: n l l 0, j 1,..., p j 1 j (3.7) Como l é função composta dos, j j 1,..., p, vem l l j j (3.8) Tendo em atenção que b e b, então: Var Y 7

28 l ( y ) Var( Y ) b( ) xj j (3.9) pelo que a equação dada em (3.8) pode ser escrta na segunte forma: y x j Var Y j (3.10) Fnalmente as equações de máxma verosmlhança para β assumem a forma a j x n l y j U j 0 j 1,..., p. (3.11) Var Y j 1 U dá-se o nome de score e a U T U 1,...,U p dá-se o nome de função score. Como antes referdo, o conhecmento do parâmetro de dspersão, para a estmação de β, é rrelevante. A matrz de varânca-covarânca da função score é desgnada por matrz de nformação de Fsher e é dada por: Iβ E T ββ (3.1) é obtda consderando as segundas dervadas de l e os seus valores esperados. Para famílas regulares tem-se que: l l l xx j k E E jk j k Var Y (3.13) O (j,k) - ésmo elemento da matrz I β é dado por: 8

29 Em notação matrcal tem-se: n n l xx j k (3.14) E Var Y 1 j k 1 β I X T WX onde W e n W (3.15) 1 Var Y (3.16) Todos os cálculos algébrcos estão apresentados com mas detalhe em McCullagh & Nelder (1989)[3], Azzaln (1996)[30] ou em Dobson (00)[6]. As equações de máxma verosmlhança referdas em (3.11), não têm solução analítca, pelo que é necessáro recorrer a métodos teratvos. A únca excepção é o caso em que a dstrbução da varável resposta é normal. Nesta stuação o método da máxma verosmlhança é precsamente o método dos mínmos quadrados ponderados. O termo mínmos quadrados ponderados é usado no sentdo em que os cálculos computaconas envolvem funções não lneares da resposta e o vector de pesos é recalculado em cada teração [33]. Com base no método teratvo dos mínmos quadrados ponderados obtêm-se o estmador de máxma verosmlhança de β no predtor lnear, [30, 3](McCullagh & Nelder, 1989; e Azzaln,1996). Para descrção deste algortmo ver Gonçalves (00). Apesar do parâmetro de dspersão ou escala,, poder ser estmado através do método de máxma verosmlhança, exste um método mas smples que dá geralmente bons resultados. 9

30 Este método é baseado na dstrbução de amostragem da estatístca de Pearson generalzada, para valores de n sufcentemente grande, sendo o estmador de dado por[8]: 1 ˆ n ˆ 1 Y n (3.17) p V ˆ 3..4 INFERÊNCIA NO MODELO LINEAR GENERALIZADO Depos de obter as estmatvas para os coefcentes nteressa avalar a sgnfcânca desses coefcentes. Este passo envolve geralmente a formulação de testes de hpóteses e construção de ntervalos de confança de modo a determnar se as varáves ntroduzdas no modelo estão sgnfcatvamente assocadas à varável resposta[34]. A nferênca, baseada quer nos testes quer nos ntervalos de confança, só é possível sabendo a dstrbução das respectvas estatístcas o que requer o conhecmento da dstrbução dos estmadores de máxma verosmlhança de β e das suas propredades. Dstrbuções Assmptótcas Começar-se-á por enuncar a dstrbução assmptótca do estmador de máxma verosmlhança de β e as suas propredades. A justfcação pode ser encontrada na referênca[8]. 1. O estmador de máxma verosmlhança de β é assmptotcamente centrado sendo 1 a matrz de varânca-covarânca aproxmadamente gual a I β.. A dstrbução assmptótca de ˆβ é normal p-varada com valor médo β e matrz de varânca-covarânca T 3. A βˆ β Iβ βˆ β 1 I β e escreve-seβˆ 1 ~ N β,i β p. dá-se o nome de estatístca de Wald e a dstrbução assmptótca é qu-quadrado com p graus de lberdade. 4. A dstrbução assmptótca de ˆ j, j 1,..., p é normal com valor médo e j varânca 1 I β e escreve-se ˆ 1 1 ~ N, I β onde I β é o elemento j, j jj 1 de I β. j j jj p jj 30

31 Como β é desconhecdo e a matrz de nformação de Fsher depende de β esta é desconhecda pelo que se substtu 1 I β por I βˆ 1. Testes de Hpóteses A maor parte dos testes de hpótese sobre o vector β, podem ser formulados em termos de hpóteses lneares da forma: H : 0 Cβ ξ vs H : Cβ ξ 1 onde C é uma matrz q p, com q pde característca completa q, e ξ é um vector de dmensão q prevamente especfcado [8]. Casos especas da hpótese anteror são: Hpótese da nuldade de uma componente do vector parâmetro, nomeadamente: H : 0 0 j vs H : 0 1 j, para algum j, sendo neste caso q=1, C =(0,.0,1,0 0) e ocupando o 1 a j-ésma posção e ξ =0. Hpótese da nuldade de r componentes de β. Se tvermos por exemplo: T T H :(... ) (0,...,0), então q r e (p-r) 1 1 r C ( IO r r ) ξ 0 r onde I é a matrz dentdade de dmensão r, O (p-r) é uma matrz de zeros de r r dmensão r (p-r) e 0r é o vector nulo de dmensão r. Qualquer uma das hpóteses consderadas corresponde a testar submodelos do modelo orgnal consderado. Mas especfcamente, a prmera hpótese consste em testar um submodelo com todas as covaráves do modelo orgnal à excepção da covarável ao parâmetro de regressão x relatva j e a segunda consste em testar um modelo sem as r j covaráves relatvas aos parâmetros supostos nulos na hpótese H 0. 31

32 Exstem essencalmente três estatístcas para testar as hpóteses referdas sendo aqu abordadas as duas mas usadas: a Estatístca de Wald e a Estatístca de Razão de Verosmlhanças ou Estatístca de Wlks dando orgem aos testes com o mesmo nome. Teste de Wald A estatístca de Wald é, em geral, utlzada para testar hpóteses nulas sobre as componentes ndvduas. Neste caso a estatístca é dada por: T ˆ ˆ ˆ j j jj j j W β β I β β β (3.18) que sob a hpótese H 0 assume a forma W βˆ j e segue uma dstrbução assmptótca 1 I jj βˆ de um 1. A hpótese nula é rejetada ao nível de sgnfcânca se o valor observado da estatístca de teste for superor ao quantl de probabldade 1 do 1. Em mutos programas estatístcos a dstrbução ndcada neste caso é a normal e a estatístca de Wald é dada por: W ˆ j I 1 jj j β ˆ (3.19) A estatístca de Wald é gualmente utlzada para testar a nuldade de r componentes de β, assumndo a forma: W T Cβ ˆ 1 C βˆ T I C Cβˆ e, sob a hpótese H 0, segue uma dstrbução assmptótca de um qu-quadrado com r graus de lberdade, r. A hpótese nula é rejetada ao nível de sgnfcânca se o valor observado da estatístca de teste for superor ao quantl de probabldade Teste de Razão de Verosmlhanças A estatístca de razão de verosmlhanças ou de Wlks é defnda por: 1 do r. 3

33 ~ ~ β βˆ βˆ β onde ~ β e βˆ são os estmadores de máxma verosmlhança de β sob H 0 H1 e H 0, respectvamente. O teorema de Wlks (e.g., Cox e Hnkley, 1974) estabelece que sob certas condções de regulardade e sob H 0, segue assmptotcamente uma dstrbução qu-quadrado com graus de lberdade guas à dferença entre o número de parâmetros a estmar sob H 0 H1 e o número de parâmetros a estmar sob H 0, ou seja r. De acordo com este teste a hpótese nula é rejetada a um nível de sgnfcânca, se o valor observado da estatístca for superor ao quantl de probabldade 1 do r. Intervalos de confança Os ntervalos de confança (IC) para os parâmetros, j,..., p ao nível de confança 1 j 1 podem ser obtdos com base na estatístca de Wald, através segunte expressão: j z 1 / SE( ˆ j) onde z1 / é o quantl de (1 / ) para a dstrbução normal padrão e ˆ 1 SE I βˆ j jj Para o vector β de dmensão p: onde 1,p confança para β. β ˆ β T I β ˆ β ˆ β 1, p é o quantl de 1 de um com p graus de lberdade dá-nos o elpsode de 3..5 SELECÇÃO DO MODELO O problema da selecção do modelo corresponde à procura do melhor modelo, sto é, saber qual é o modelo mas parcmonoso. Dto de outro modo dentfcar o modelo que, com o 33

34 menor número de covaráves, consegue ajustar-se bem aos dados e anda oferecer uma boa nterpretação do problema em estudo. Durante o processo de selecção exste uma sére de modelos em consderação dos quas os habtualmente utlzados são: - Modelo Saturado para um MLG com n observações é o modelo com o número máxmo de parâmetros, sto é, com n parâmetros (um para cada observação) e como tal o modelo ajusta-se perfetamente aos dados. Neste modelo toda a varação é atrbuída à componente sstemátca do modelo. - Modelo Nulo é o modelo que contém um únco parâmetro, assume que todas as varáves Y têm o mesmo valor médo. Toda a varação do modelo é atrbuída à componente aleatóra. - Modelo maxmal é o modelo que contém o maor número de parâmetros sendo portanto o modelo mas complexo que se rá consderar. - Modelo mnmal é o modelo mas smples, ou seja, com o menor número de parâmetros que anda se ajusta adequadamente aos dados. Este modelo pode no entanto esconder característcas presentes nos dados. - Modelo corrente é qualquer modelo com q parâmetros lnearmente ndependentes, stuado entre o modelo maxmal e o modelo mnmal e que está a ser analsado. Estatístcas para a selecção do modelo Quando se pretende decdr entre dos modelos qual o que deve ser rejetado ou não duas stuações podem ocorrer: () () Os modelos estão encaxados; Os modelos não estão encaxados. No prmero caso () quer o teste de razão de verosmlhanças quer o teste de Wald, descrtos na secção anteror, podem ser utlzados. No segundo caso () utlzam-se os chamados: 34

35 Crtéros de nformação Quando os modelos não estão encaxados um crtéro de selecção que pode ser aplcado é o Crtéro de Informação de Akake (AIC) que, para um modelo com p parâmetros, é dado por: mod elo p AIC Desvo Um outro crtéro gualmente utlzado é o Crtéro de Informação Bayesano (BIC) que, para um modelo com p parâmetros é dado por: log BIC Desvo modelo p n Qualquer um destes crtéros é baseado na função log-verosmlhança com um factor de penalzação para o número de parâmetros. Quanto menor o valor obtdo para o AIC ou para o BIC melhor será o modelo em nvestgação. Função desvo e comparação de modelos encaxados Sejam ~ β S e ˆβ M os estmadores de máxma verosmlhança de β para o modelo saturado, S, e para o modelo corrente M. A estatístca de teste de razão de verosmlhanças tal como fo defnda na secção anteror é dada por: ˆ ˆ S M M S β β β β (3.0) e pode ser escrta na forma: onde ˆ ˆ ˆ M S y b y b D y; μˆ β β (3.1) ˆ e respectvamente. ~ são os estmadores de máxma verosmlhança de para os modelos M e S, D A y ; μ ˆ dá-se o nome de desvo reduzdo e ao seu numerador y; μˆ D desvo para o modelo corrente. 35

36 O desvo y; μˆ onde D pode anda ser escrto na forma: (3.) Dy; μˆ ˆ ˆ y b b d d mede a dferença dos logartmos das verosmlhanças observada e ajustada para a - ésma observação, sendo só função dos dados. Uma propredade mportante do desvo é a adtvdade para modelos encaxados. Para dos modelos ntermédos que Mm dada por: M m e Mq com p m e p parâmetros, respectvamente, e tas q Mq a estatístca da razão de verosmlhanças para comparar estes dos modelos é ˆ ˆ ˆ ˆ ˆ ˆ Mm Mq Mm S Mq S Dm Dq β β β β β β (3.3) onde D m e D q desgnam os desvos dos modelos. Com base no que fo dto na secção anteror, sob a hpótese do modelo Mm ser o correcto segue uma dstrbução assmptótca de um pq p m. Tem-se assm que a comparação de modelos encaxados pode ser feta através da dferença dos desvos de cada modelo. 3.3 MODELO DE REGRESSÃO LOGÍSTICA Consdere-se agora que a varável resposta Y é bnára, sto é, assume o valor 1 ou 0 consoante se observa a presença Y 1 ou ausênca Y 0 de determnado sntoma. Assumndo que Y 1 P é a probabldade de sucesso, a varável resposta Y segue então uma dstrbução de Bernoull de parâmetro. Em mutas stuações expermentas as respostas aparecem agrupadas sobre a forma de proporções resultantes do facto de mas de um ndvíduo partlhar a mesma combnação de condções expermentas. Assm, se T combnação x 1,..., x x p das covaráves então a v.a. m for o número de réplcas (ndvíduos) para cada Y ~ correspondente ao número de sucessos é bnomal de parâmetros m e. 36

37 Tendo em atenção que o objectvo é o de nvestgar a relação entre a probabldade da resposta, T, e as varáves explcatvas x 1,..., x resposta mas sm a proporção de sucessos probabldade pretendda (vde n págna 51 Collett)[35]. A f.m.p da v.a. Y é dada por (omtu-se o índce ): x p não se rá usar Y ~ Y. Deste modo EY m Y ~ como a varável é, de facto, a m m my my 1 my mmy 1 1 f y P Y y my m m m 1 exp mylog mlog 1 log my my m exp mylog mlog 1 exp log l 1 1 og my c y exp m y b,, my m (3.4) com log, b log exp 1 1, 1, m m c y, log my e 1 para y 0,,,.., 1, pertencendo assm à famíla exponencal e tem-se: m m e 1 e E Y b e Var Y b 1 e m 1 e 1 m m O parâmetro canónco é a função logt, log. 1 Quando m... m 1 dz-se que se tem dados bnáros não agrupados. 1 n Se admtrmos que a relação entre T e as covaráves x 1,..., x um modelo lnear generalzado cuja parte determnístca é dada por: x é lnear está-se perante p η β g x T 37

38 Para se saber qual a função de lgação a consderar basta ter em atenção que log 1 pelo que se conclu que a função de lgação canónca é o log t o que leva ao modelo de regressão logístca quer tenhamos dados bnáros agrupados ou não. A parte determnístca do modelo de regressão logístca é dado por: onde logt T log 1 T é a probabldade de sucesso, PY 1 x x β (3.5). A transformação alcançada pela função de lgação logt permte obter as propredades desejáves do modelo lnear de regressão[36]. Possu anda vantagens como a de ser partcularmente aproprada para dados provenentes de estudos retrospectvos e permtr estmar dferenças na escala logt quer os dados sejam provenentes de estudos retrospectvos ou de estudos prospectvos[34]. A probabldade de sucesso,, é obtda através de: T exp x β T 1 exp x β (3.6) INTERPRETAÇÃO DOS PARÂMETROS DO MODELO Duas noções que assumem partcular mportânca na nterpretação dos modelos logístcos são a de odds e odds rato (OR). Exstem outras funções de lgação[36. Felgueras, M.M., Análse de dados bnáros, n Faculdade de Cêncas. 003, Unversdade de Lsboa: Lsboa.] mas não serão aqu abordadas. 38

39 Defnção Chama-se odds de um acontecmento, ao quocente entre a probabldade de sucesso desse acontecmento, defndo como, e a probabldade de nsucesso, 1, sto é: Odds= 1 O odds ao contráro da probabldade pode assumr qualquer valor postvo. Defnção 3. - Quando dos conjuntos 1 e de dados bnáros são comparados dá-se o nome de OR ao quocente: OR 1 / (1 1) / (1 ) 1. Quando os odds nos dos conjuntos de dados bnáros são guas o OR é gual a 1. Isto acontece quando as probabldades de sucesso são guas.. Valores de OR menores do que 1 sugerem que o odds no prmero conjunto é menor do que no segundo. Valores de OR maores do que 1 sugerem a stuação contrára. 3. O odds rato é uma medda da dferença entre duas probabldades de sucesso que pode tomar qualquer valor postvo, ao contráro de 1 que vara no ntervalo ( 1,1). 4. Se consderarmos o logartmo tem-se: 1 log OR log log 11 1 que não mas é do que a dferença dos logt nos dos conjuntos. 5. Os odds rato podem descrever o efeto do tratamento ndependentemente das covaráves. Seja: log x k x k 39

40 T onde o índce fo omtdo e x PY 1 x T com x 1,...,x O modelo anteror pode anda ser escrto na foram x, tendo-se p k 1. k Onde: log 0 1x 1... k x k j x j C 1 (3.7) onde C x... x x... x (3.8) j1 j1 j1 j1 k k a probabldade é dada por: exp x... x 1 exp x... x k k k k g (3.9) Com base em (3.7) verfca-se que o parâmetro logt pela alteração de uma undade em x desde que: j corresponde à alteração produzda no j 1. x seja uma covarável com efeto lnear j. a nteracção de x com as restantes covaráves é nula j 3. as restantes covaráves permaneçam constantes. Em termos de odds tem-se: j j k k j j j j exp( x x... x... x ) exp( x C) exp( x )exp( C) (3.30) Em termos de odds rato se for consderada uma alteração de d undades em 1 odds Y 1 x1,..., x j d,..., xk exp( j( x j d))exp( C) exp( jd) odds Y 1 x,..., x,..., x exp( x )exp( C) j k j j x tem-se: j (3.31) Ir-se-á concretzar esta nterpretação para os parâmetros do modelo de regressão logístca consderando apenas alguns casos de forma a não sobrecarregar a exposção. 40

41 1. UMA ÚNICA COVARIÁVEL x BINÁRIA O modelo (3.31) assume a forma: logt Y 1 x log 0 1x 1 (3.3) e tem-se: logty 1 x 0 log logt Y 1 x 1 log (3.33) (3.34) donde se verfca que 1 corresponde à dferença dos logt nos dos conjuntos, sto é, 1 1 log OR log log (3.35). UMA ÚNICA COVARIÁVEL x CONTÍNUA Neste caso o modelo assume que o log odds tem um comportamento lnear em função de x. logt Y 1 x log 0 1x 1 (3.36) e um aumento de uma undade em x corresponde a um aumento do odds rato de uma quantdade gual a exp( 1 ). Com efeto, odds Y 1 x 1 exp( 1( x 1)) exp( 1) odds Y 1 x exp( x) 1 (3.37) 3. DUAS COVARIÁVEIS x BINÁRIA E x 1 CONTÍNUA 41

42 Consderemos que temos uma covarável dcotómca x x, x correspondente a dos tratamentos e uma covarável contínua x. O modelo de regressão logístca mas smples é dado por: T logt Y 1 x ( x1, x ) log 0 1x1 x (3.38) 1 Este modelo assume que: 1. não exste nteracção entre o tratamento e a covarável;. para cada tratamento a relação entre x e o log odds é lnear; 3. as rectas têm gual declve. O logt para cada grupo da covarável dcotómca é: logt Y 1 x 0, x log x logt Y 1 x 1, x log x (3.39) (3.40) o odds rato é dado por: OR / 1 exp x / 1 exp x 0 exp( ) 1 (3.41) O aumento de uma undade em x corresponde ao aumento do odds rato de uma quantdade gual a exp odds Y 1 x1, x exp 1 0 1x1 x 1 odds Y 1 x, x exp x x exp (3.4) 4

43 4. UMA COVARIÁVEL DICOTÓMICA x 0, x 1) x 1( 1 1 CORRESPODENTE A DOIS TRATAMENTOS E UMA COVARIÁVEL CONTÍNUA x COM A INTERACÇÃO ENTRE O TRATAMENTO E A COVARIÁVEL CONTÍNUA x 3. O modelo de regressão logístca para o caso consderado é dado por: T logt Y 1 x, x, x log x x x 1 onde x3 x1 x. x (3.43) O modelo com nteracção é equvalente a ajustar dos modelos de regressão logístca dstntos, um para cada grupo, em que a únca varável explcatva é x. logt Y 1 x 0, x log x (3.44) 1 ' ' logt Y 1 x 1, x log x x x (3.45) com ' e ' 3 Neste modelo o odds rato é dado por: OR / 1 exp x x x / 1 exp 0 x exp( ) (3.46) Uma vez que x3 x1 x.para 5. UMA ÚNICA COVARIÁVEL x COM k> CATEGORIAS O modelo de regressão logístca é dado por: log 0 1 k1 D (3.47) 1 3 Ver Cabral (00) Capítulos 9 e

44 onde D (=1,...,k-1) corresponde às k-1 varáves ndcatrzes defndas, por exemplo, do segunte modo (a codfcação não é únca). 1,0,...0,0 categora 1 0,1,...,0,0 categora D1, D,..., Dk ,0,...,1,0 categora k-1 0,0,...,0,0 categora k (3.48) Nesta codfcação a k-ésma categora corresponde a que todas as varáves ndcatrzes sejam nulas. À categora da varável explcatva que se obtém deste modo dá-se o nome de classe de referênca. A escolha da categora para a classe de referênca é feta de acordo com o modelo em estudo. (j=1,...,k-1) corresponde à dferença dos logts entre a classe correspondente à j-ésma j categora e a classe de referênca: logt Y 1 D,...,D,...,D 0,..., 1,..., 0 logt Y 1 D,...,D 0,..., 0 0 j 0 1 j k1 1 k1,..., 0 j onde 0 corresponde ao logt da classe de referênca INFERÊNCIA NO MODELO DE REGRESSÃO LOGÍSTICA Como o modelo de regressão logístca é um modelo lnear generalzado o estmador do vector β é obtdo tal como é descrto na secção 3..3 sendo os testes e os ntervalos de confança apresentados na secção 3..4 gualmente váldos. No entanto, devdo à nterpretação dos parâmetros nos dferentes modelos, apresenta-se de seguda os ntervalos de confança para as funções do vector β. Devdo à equvalênca entre IC e teste de hpóteses blateras estes foram omtdos. Recorde-se que os IC são aproxmados. A valdade da aproxmação requer que as condções para dados bnáros sejam verfcadas, estas condções podem ser encontradas na págna 67 Felgueras, (003) [36]. 44

45 Intervalos de Confança Aproxmados Em determnadas condções de regulardade 4 tem-se que a dstrbução assmptótca de estmador de máxma verosmlhança de, é: j Desgnando por ( 1 / ) 1 N βj, I jj β z o quantl (1-/) da N(0,1) e ˆ 1 SE I βˆ ntervalos de confança aproxmados ao nível de confança (1-)% j jj ˆ j, o tem-se os seguntes Intervalos de confança aproxmados para j e para dj ˆ j z (1 /) SE ˆ j (3.49) Intervalos de confança aproxmados para exp(j ) e para exp(dj) ˆ exp j z(1 /) SE j ˆ exp dj z(1 /) dse j ˆ ˆ (3.50) (3.51) Intervalo de confança aproxmado para o logt ˆ g : ˆ ˆ (1 /) g z var( g( ˆ ) (3.5) Com: var p ˆ T ˆ ˆ 1 g ˆ var ˆ xj var j xjcov j, k x I ( βˆ ) x j1 p p j1 k1,k j 4 Ver págna 67 Felgueras,

46 p p p ˆ ˆ ˆ ˆ ˆ ˆ x βx (3.53) T 1 var g var xj var j xjcov j, k I ( ) j1 j1 k1, k j Intervalo para Tendo em atenção que: exp x... x k k (3.54) 1 exp 0 1x 1... k xk não é uma função lnear de β a dedução do IC basea-se no: Método-Delta Seja Gj o vector lnha das prmeras dervadas de em ordem a β. A j-ésma componente do vector é dada por: ˆ xj exp 0 1x 1... k xk Gj, j 0,..., k ˆ 1 exp x... x j k k (3.55) A aproxmação da varânca de 1 100% para é dado por: é G j I 1 βˆ G T j e o ntervalo de confança aproxmado ˆ ˆ z G I β G (3.56) 1 T 1 / j j Estatístcas para a selecção do modelo A metodologa descrta na secção 3..5 e as estatístcas de teste ou crtéros de nformação aí ndcados são os utlzados quando se procede à selecção de modelos de regressão logístca. A escolha do modelo que melhor se ajusta aos dados requer um processo de construção em váras fases. No caso do modelo de regressão logístca exstem város métodos/técncas de selecção de covaráves dos quas se va apresentar os mas utlzados. 46

47 3.3.3 TÉCNICAS DE SELECÇÃO DE COVARIÁVEIS Dos város métodos de selecção de covaráves serão aqu abordados o método de Hosmer e Lemeshow e o método stepwse. Método de Hosmer e Lemeshow : Este método, de acordo com os seus autores, apresenta-se como o mas ndcado no caso de exstrem mutas covaráves no estudo como método de tragem das covaráves. É formado pelos seguntes passos: Passo 1: Cração de modelos de regressão smples para cada uma das covaráves presentes. Neste passo e no caso da covarável em estudo ser do tpo nomnal pode-se utlzar uma tabela de contngênca ou ajustar um modelo de regressão smple. No caso das covaráves contínuas apenas a mplementação de um modelo de regressão smples será adequado. Para cada um dos modelos de regressão smples ajustados obtem-se o valor p referente à sgnfcânca do declve quer através do teste de razão de verosmlhanças quer através do teste de Wald. Qualquer covarável com valor p <0.5 é uma possível canddata para o modelo múltplo, assm como qualquer covarável clncamente relevante. Este valor recomendado poderá parecer muto elevado no entanto rá permtr selecconar covaráves que pareçam pouco mportantes num modelo de regressão smples, mas que se revelam mas mportantes quando passamos a uma regressão múltpla. Passo : Ajuste do modelo de regressão múltpla. Ajusta-se o modelo de regressão múltpla com as covaráves selecconadas no passo 1 e avala-se a sgnfcânca de cada covarável do segunte modo: a) Através da análse do valor p obtdo através do teste de Wald para os coefcentes correspondentes às dferentes covaráves. b) Através da comparação de cada coefcente estmado com o coefcente do modelo que só contém aquela covarável. 47

48 As covaráves que possuem valores p>0.5 ou que apresentam grandes alterações nos coefcentes estmados, devem ser excluídas. Passo 3: Ajustamento de um novo modelo múltplo com as covaráves selecconadas no passo. O novo modelo deve ser comparado com o anteror através do teste de razão de verosmlhanças e novamente avalada cada covarável ncluída no modelo tal como feto no passo. O processo de selecção contnua até todas as covaráves mportantes fazerem parte do modelo múltplo e as excluídas não serem estatstcamente sgnfcatvas. Por últmo deve-se anda nclur cada covarável que fo excluída no passo 1 por ordem decrescente de valor p, com o objectvo de dentfcar possíves covaráves que por s só não são sgnfcatvas mas que na presença de outras passam a sê-lo. Passo 4: Introdução de nteracções. Por últmo devem ser ntroduzdas no modelo múltplo todas as nteracções que sejam clncamente relevantes. Uma vez decddas quas as nteracções a ntroduzr no modelo realza-se o processo de selecção anteror, tendo em atenção que nteracções com valores p superores a 0.10 ou 0.05 e aquelas para as quas haja grandes alterações nos valores dos coefcentes deverão ser excluídas. Método stepwse: Exstem três métodos de selecção stepwse: forward, backward e both, os três métodos são baseados nos valores p obtdos através de testes de selecção de modelos, em que cada passo se avala a nclusão ou exclusão de covaráves ou das suas nteracções. Va-se apresentar uma breve descrção. Na selecção forward stepwse, as varáves são adconadas ao modelo, uma de cada vez. Em cada passo a covarável que fo ncluída é aquela que proporcona o maor decréscmo no valor da função desvo aquando a sua nclusão. O processo acaba quando a próxma canddata para nclusão não reduz o valor da função desvo até à condção de paragem. 48

49 A dferença do backward stepwse está no facto de se começar com o modelo saturado e de segudamente as covaráves serem excluídas uma de cada vez. Por últmo, o both stepwse funcona tal como o forward stepwse, no entanto uma varável que fo ncluída no modelo pode ser excluída num dos passos fnas. Desta forma, depos de adconar uma covarável no modelo o método permte confrmar se algumas covaráves já ncluídas podem ser agora excluídas. Mas uma vez o processo acaba quando a condção de paragem é atngda[35] VERIFICAÇÃO DA ESCALA DAS COVARIÁVEIS Uma vez obtdo o modelo que parece o mas ajustado aos dados, deve-se analsar cada covarável mas detalhadamente. No caso das covaráves dscretas esta análse deve realzarse aquando do ajuste dos modelos de regressão smples. Para sto basta verfcarmos que o número de observações por categora seja sufcente de forma a garantr que a frequênca de cada célula na tabela de contngênca seja 5. Para as covaráves contínuas deve-se verfcar a lneardade das mesmas na escala logt. Um método bastante utlzado é o ajustamento dos Modelos Lneares Generalzados Adtvos (MLGA), em que a relação entre a varável resposta e as covaráves é estmada através da técnca smoothng, sendo que depos este ajustamento será comparado com o ajustamento lnear[7]. Modelo lnear generalzado adtvo: No caso do MLGA a componente lnear, obtda num MLG, é substtuída por uma função smooth, não paramétrca dada por: No caso do modelo logístco tem-se: g( ) f ( x ) p (3.57) j1 logt( ) f ( xj) p j1 j (3.58) 49

50 A estmação da função f ( x j) é feta recorrendo às técncas smoothng que permtem que sejam os própros dados a sugerr a forma de relação entre a varável resposta e as covaráves. A estmação da função smooth pode ser feta utlzando dferentes métodos de smoother ou alsamento: ajustamento local de polnómos, funções Kernel ou ajustamento de regressão robusta pesada, chamado método de lowess. O método mas usado consste em usar splnes, nomeadamente o splne cúbco em que a curva a adoptar é aquela que mnmza para uma covarável x : n " y f ( x) f (x) x (3.59) 1 Onde f " (x) é a segunda dervada de f em ordem a x e um parâmetro não negatvo de alsamento. De forma a avalar a contrbução dos termos não lneares ajustados, o MLGA e o MLG ajustado aos dados podem ser comparados através de um teste F MEDIDAS DE QUALIDADE O desvo Dy; μˆ D e a Estatístca de Pearson X são as meddas usadas no MLG e em partcular no modelo de regressão logístca para avalar a qualdade do ajustamento do modelo. A Estatístca de Hosmer e Lemeshow é específca para o modelo de regressão logístca. Desvo Tal como se vu na secção 3..5 o desvo, D, pode ser escrto na forma onde ˆ ˆ ˆ D D y ; μ y b b d (3.60) d mede a dferença dos logartmos das verosmlhanças observada e ajustada para a - ésma observação, pelo que é usada como medda de adequabldade do modelo. No caso de dados bnomas o desvo é dado por[36] 50

51 y m y D Dy; μ ˆ y log m y log (3.61) m ˆ 1 ˆ m e a dstrbução assmptótca do desvo é a de um qu-quadrado com n-p graus de lberdade, embora esta aproxmação seja bastante má mesmo para grandes amostras. Assm, a análse do desvo deve ser consderada como um gua no estudo da adequabldade do modelo[8] consderando-se que um valor pequeno de D ndca um bom ajustamento Esta função tem um papel semelhante aos mínmos quadrados na regressão lnear. Quando m 1tem-se y ~ y e a função desvo assume a forma[36]. ˆ log log 1 ˆ ˆ T T y log 1 ˆ 1 ˆ β x y (3.6) Passando a ser função de βˆ e como tal não deve ser utlzada como meddade adequabldade. Estatístca de Pearson A outra medda de adequabldade é a estatístca de Perason generalzada (3..3) dada por: X ˆ y que para dados bnomas se escreve na forma: X (3.63) V ˆ y m ˆ g (3.64) 1 m ˆ 1 ˆ onde g é o número de grupos (classes covaráves). A adequabldade do modelo é testada comparando X com o quantl de probabldade 1 de uma dstrbução qu-quadrado com g p 1 graus de lberdade. Esta aproxmação pode ser de má qualdade mesmo para grandes amostras[36]. Quando m 1 então ˆ y e: 51

52 X y y e portanto não faz sentdo usar esta estaístca neste caso. n (3.65) y 1 y Estatístca de Hosmer e Lemeshow A vantagem desta medda surge do facto de poder ser aplcada a dados bnáros, mas especfcamente para dados não agrupados. Para calcular esta estatístca as observações são ordenadas por ordem crescente do valor obtdo para a probabldade ajustada pelo modelo e posterormente agrupadas. Dos métodos de crar grupos foram propostos: (1) Baseado nos percents das probabldades ajustadas; () Baseado num número fxo de probabldades ajustadas. No prmero método (1) se os dados forem agrupados em 10 grupos, g 10, o prmero grupo * será consttuído por n1 n/10 ndvíduos, que possuem os menores valor para as * probabldades ajustadas e o últmo grupo será consttuído então por n10 n/10 ndvíduos que possuem os valores mas elevados para as probabldades ajustadas. No segundo método () a utlzação de g 10 resulta em pontos de corte defndos para os valores k/10, k 1,,...,9, e os grupos contêm todos os ndvíduos com probabldades ajustadas entre os pontos de corte. Qualquer que seja a forma de agrupar os dados a estatístca é dada por: Cˆ ( O n ) g * k k k * g1 (3.66) k1 nkk (1 k ) * onde n é o número de ndvíduos no k-ésmo grupo, Ok é o número de sucessos observados, k e ˆk * é dada por: ˆ k ek / n em que k e é o número de sucessos esperado estmado. k No entanto, uma vez que o valor obtdo para a estatístca de teste depende do número de grupos escolhdos, do número de observações por cada grupo e de como o conjunto de 5

53 observações com valores de probabldades ajustadas são dvddas, o valor p obtdo não deve ser nterpretado de forma rgorosa mas sm encarado como uma medda nformal de avalação do ajustamento do modelo[35] Análse de Resíduos Uma vez ajustado o modelo logístco aos valores observados de uma varável resposta bnára ou bnomal é essencal verfcar se é realmente váldo no que dz respeto à escolha da dstrbução, da função de lgação e em termos do predtor lnear, assm como na dentfcação de observações mal ajustadas. Essa análse é feta com base nos resíduos. Resíduos São meddas de concordânca entre o valor observado para a varável resposta e o valor ajustado. Tendo em conta um vector com os valores observados para a varável resposta y ( y1,..., y ) T n, e um outro vector com os valores ajustados pelo modelo y ˆ y ˆ ˆ 1,..., y n resíduos será então obtdo pela dferença de: T, o vector dos r y yˆ y yˆ ˆ ( 1 1,..., n n) T onde y ˆ mˆ. Dferentes tpos de resíduos podem ser obtdos apresentando-se aqu somente a descrção daqueles que são utlzados na análse dos dados apresentada no Capítulo 4 e que podem ser utlzados quer os dados sejam agrupados ou não ( m 1e y y) Uma descrção mas detalhada sobre resíduos poderá ser consultada[8, 35-36]. Resíduos de Pearson: Estes resíduos são obtdos da segunte forma: X y m ˆ m ˆ (1 ˆ ) (3.67) 53

54 são conhecdos como resíduos de Pearson uma vez que X X sendo esta a estatístca de Pearson. Os resíduos assm obtdos podem não ter varânca 1. Atendendo a que var Y Ŷ vary 1 h, onde h é o leverage 5. O resíduo de Pearson padronzado é dado por: r p m ˆ y m ˆ 1 ˆ 1h (3.68) Resíduos Desvo: São construídos a partr da função desvo obtda depos de ajustar o modelo de regressão logístca. O desvo resdual é dado por: sgn( ˆ y m y D y y ) y log ( m y )log yˆ ˆ m y 1/ (3.69) onde sgn( y yˆ ) : desgna o snal de y yˆ. A padronzação nos resíduos de desvo é também feta com recurso ao leverage e é dada por: r D D (1 h ) (3.70) Resíduos de Verosmlhança: Estes resíduos são obtdos através da comparação entre o desvo verfcado quando se ajusta o modelo às n observações, e o desvo obtdo quando se aplca o mesmo modelo a n 1observações, sto é exclundo o -ésmo elemento da amostra. Este procedmento é computaconalmente muto exgente pelo que é usado uma aproxmação dada por h r (1 h ) r. A partr desta quantdade e da combnação entre os resíduos de p D Pearson e os resíduos desvo obtem-se o resíduo de verosmlhança: r sgn( y yˆ ) h r (1 h ) r (3.71) L p D 5 O Leverage h procura medr quão extremos são os valores das covaráves para o -ésmo ndvíduo, em relação aos restantes. 54

55 Análse gráfca dos resíduos Uma vez ajustado um modelo de regressão pode verfcar-se a exstênca de anomalas, tanto na componente aleatóra como na sstemátca, estas podem ser detectadas através da análse de representações gráfcas dos resíduos Avalação do predtor lnear e dentfcação de outlers Quando exste adequação do predtor lnear os gráfcos dos resíduos padronzados versus o predtor lnear, os valores ajustados ou o índce do resíduo devem mostrar um padrão nulo, em que os resíduos estão dstrbuídos em torno do zero com ampltude constante para dferentes valores de y ˆ. Dferentes tpos de gráfcos podem ser aplcados, são aqu referdos os mas usados para a regressão logístca. Gráfco dos resíduos vs o índce É consderado o gráfco mas smples e corresponde à representação dos resíduos contra o seu número de observação. Apesar de este gráfco ter maor utldade na detecção de outlers, uma vez que permte dentfcar os resíduos com valores anormalmente elevados, pode ser também usado para avalar o ajustamento do modelo. Se o gráfco apresentar um padrão sstemátco é ndcação de que o modelo não é correcto. Gráfco das probabldades cruzadas Este gráfco é ndcado para a detecção de outlers no caso em que os dados são bnáros e consste no cálculo da probabldade da -ésma observação sabendo as restantes n 1 observações. A esta probabldade chama-se probabldade cruzada e desgna-se por: ~ P y onde y~ ~ y representa o conjunto de dados exclundo a -ésma observação. Esta probabldade pode ser aproxmada por: P y rl exp 1 y h (3.7) 55

56 Este gráfco ndca as observações com probabldade reduzda de ocorrerem, sendo por sso consderadas como possíves outlers. Gráfco half-normal dos resíduos: Os resíduos r L e rd seguem uma dstrbução aproxmadamente normal padrão, quando o modelo ajustado é o correcto pelo que o papel de probabldades normal poderá ser útl na avalação do modelo. Embora este gráfco tenha sdo pensado para avalar o pressuposto de normaldade dos resíduos, nos modelos de regressão logístca é mas útl para avalar se o modelo em análse é ou não adequado e revelar a presença de outlers. A utlzação do papel de probabldades half-normal mostra, de forma mas efectva, estes aspectos. Deve-se no entanto ter em atenção que mesmo quando o modelo ajustado é correcto os resíduos utlzados na construção do papel de probabldades half-normal são correlaconados e podem não ter uma dstrbução aproxmada normal. Por sso a sua representação não será necessaramente sobre uma lnha recta. Na nterpretação deste gráfco, tem todo o nteresse a construção de um envelope smulado. Este envelope é tal, que se o modelo ajustado é o correcto, exste grande probabldade de que todos os pontos do gráfco estejam contdos dentro dos lmtes. Este aspecto é útl na detecção de outlers que, no caso de exstrem, aparecerão no canto superor dreto do gráfco, separados dos restantes. No entanto, a prncpal vantagem do envelope é o facto do papel de probabldades half-normal poder ser nterpretado sem ser feta qualquer hpótese sobre a dstrbução dos resíduos. A descrção da construção do envelope pode ser vsta em Collett[35] na págna 19. Avalação da função de lgação: Um método para verfcar se a função de lgação escolhda é adequada consste em consderar ˆ como uma nova covarável a adconar ao predtor lnear e verfcar se há declíno na função desvo e se este é sgnfcatvo. Este método fo sugerdo por Hnkley (1995)[8]. 56

57 Identfcação de observações nfluentes: Uma observação é nfluente se a sua exclusão produz alterações sgnfcatvas nas estmatvas dos parâmetros do modelo. A sua presença pode, por sso, orgnar um mpacto ndevdo nas conclusões retradas do modelo. Quando uma observação é dstante das restantes observações em termos das covaráves explcatvas pode ser consderada uma observação nfluente. Esta dstânca entre a -ésma observação em relação às restantes observações é medda geralmente pelo leverage h. Algumas representações gráfcas útes na dentfcação de observações nfluentes são as seguntes: Gráfco do leverage em função do seu número de ordem: Consste em representar os h versus o seu número de ordem. Uma observação é consderada nfluente se h p / n, em que p é o número de parâmetros no modelo. Gráfco da estatístca D : De forma a avalar a nfluênca da -ésma observação no vector b das estmatvas dos parâmetros, obtdo com base em todas as observações, ajusta-se ao modelo ao conjunto de dados ao qual se retrou essa observação, obtendo-se assm uma nova estmatva, b() daquele vector. A comparação entre ˆβ e β ˆ () é feta com base na estatístca: 1 D ( ˆ ˆ ) X WX ( ˆ ˆ ) (3.73) p T T ( ) ( ) Em que X é a matrz das covaráves, W é a matrz de pesos (3.15) e p é o número de parâmetros no modelo. Esta estatístca dá o quadrado da dstânca entre aqueles estmadores O cálculo de b pode ser aproxmado por: b b X WX x (3.74) 1/ 1/ T 1 ˆ () (1 h ) r ( ) p Tendo em conta esta expressão podemos descrever D da segunte forma: 57

58 D hr p p (1 h ) (3.75) Segundo Collett (003) esta estatístca é a mas útl para avalar a nfluênca de uma observação na estmatva dos parâmetros do modelo. Valores relatvamente elevados para D ndcam, que a respectva observação é nfluente AVALIAÇÃO DA CAPACIDADE PREDITIVA DO MODELO A capacdade predtva de um modelo consste na sua capacdade de dscrmnar entre os ndvíduos que de facto expermentaram o acontecmento de nteresse daqueles que não o expermentaram. No entanto é de referr que um modelo que se ajusta bem aos dados não tem necessaramente uma boa capacdade predtva. Hosmer e Lemeshow sugerem algumas técncas usadas para a avalação da capacdade predtva do modelo, entre elas: Erro de predção Consste em defnr um ponto de corte, sendo 0.5 o mas comum, e desta forma crar uma varável dcotómca em que os valores ajustados são agrupados do segunte modo: Se os valores ajustados forem superor a 0.5 a nova varável assumrá o valor 1. Se os valores ajustados forem nferor a 0.5 a nova varável assumrá o valor 0. Esta nova varável é cruzada com os valores observados permtndo assm calcular a proporção de casos predtos correctamente. Curva ROC Este gráfco permte detectar os verdaderos postvos, ndvíduos com teste postvo nos quas exste realmente o sntoma, e verdaderos negatvos, dados por 1-especfcdade, sendo que a especfcdade é defnda como a probabldade do teste dar negatvo dado que o ndvíduo não tem sntomas, para dferentes pontos de corte[34]. 58

59 A área sob a curva (AUC do nglês Area under the curve) ROC, que vara entre 0 e 1, classfca de forma mas precsa a capacdade de dscrmnação do modelo, sto é, fornece uma medda de dscrmnação que consste na capacdade de dstngur um ndvíduo em que a resposta de nteresse se verfca dos ndvíduos em que tal não acontece. A Tabela 1 mostra as dferentes classfcações para os valores obtdos para a AUC: Tabela 1: Classfcação para os valores obtdos para a AUC[34]. AUC AUC = AUC< AUC<0.9 AUC 0.9 Dagnóstco Modelo sem poder dscrmnatvo Dscrmnação acetável Dscrmnação excelente Dscrmnação extraordnára 59

60 Capí tulo 4 Modelação do tempo total de squéma 4.1 OS DADOS Os dados do presente estudo foram recolhdos no Servço de Cardologa I do Hosptal de Santa Mara (HSM) e teve como população alvo os doentes com dagnóstco confrmado de EAMEST, que recorreram ao Servço de Urgênca (SU) do HSM, nos quas fo restabelecdo o fluxo por ICP prmára, entre o da 1 de Janero de 010 a da 31 de Dezembro de 010. O protocolo deste estudo fo apresentado à Comssão de Étca do HSM, no da 30 de Junho de 011 e obteve parecer favorável no da 5 de Outubro de 011. A recolha de dados fo efectuada através da consulta dos processos clíncos, que se encontravam no Servço de Cardologa I, estes dados foram regstados num prmero questonáro (Apêndce 1). Fo também aplcado um segundo questonáro efectuado por va telefónca, ao doente ou seu cudador (Apêndce ). Foram estabelecdos crtéros de nclusão e de exclusão, para que desta forma fosse possível obter uma amostra homogénea e representatva. Apenas os doentes em que todos os dados do prmero questonáro estvessem completos foram contactados por va telefónca, com o ntuto de adqurr os dados do segundo questonáro. Crtéros de nclusão: Dagnóstco confrmado de SCA, mas especfcamente EAMEST; Indvíduos que tenham realzado ICP prmára. Crtéros de exclusão: Indvíduos que se recusassem a partcpar no estudo; Indvíduos cujo o prmero questonáro não estvesse completo; Indvíduos que apresentassem ncapacdade físca ou cogntva para responder ao segundo questonáro; Doentes em que o número de telefone não fosse váldo. 60

61 A varável resposta (Y) fo defnda como o tempo total de squéma, que assume dos valores: Y=1 se o tempo total de squéma é superor a 6 horas, também dto tempo total aumentado, e Y=0 no caso contráro. O objectvo deste trabalho é o de modelar o tempo total de squéma querendo com sto dzer-se, dentfcar quas as covaráves que contrbuem para a ocorrênca de um tempo total de squéma aumentado. Toda a nformação fo tratada de forma confdencal, e os dados foram ntroduzdos numa base de dados, com dentfcação codfcada, de forma a poderem ser efectuadas análses estatístcas. Questonáros: O prmero questonáro é consttuído por 15 perguntas, e dz respeto aos dados obtdos através da consulta dos processos clíncos, nomeadamente dados demográfcos, dade, sexo e raça. Dados sobre a presença de: factores de rsco, antecedentes de SCA, zona onde se encontrava no momento de níco da sntomatologa, o facto de ter sdo transferdo de outro hosptal e anda o regsto do da da semana da ocorrênca do EAMEST. As horas do níco da sntomatologa e níco do tratamento foram também regstadas de forma a permtr o cálculo do tempo total de squéma. O segundo questonáro dz respeto aos dados obtdos por telefone, consttuído por 9 tens. Trata-se de questões relaconadas com o nível socoeconómco, através da aplcação da escala de Graffar (Anexo 1), que é um nstrumento de caracterzação demográfca consttuído por cnco domínos que caracterzam o nível socoeconómco-cultural de cada ndvíduo: profssão, grau de nstrução, orgem dos rendmentos, qualdade da habtação e tpo de zona resdencal. Em cada domíno, são apresentadas cnco categoras de resposta (prevamente defndas), sendo atrbuído, a cada uma, um valor de 1 a 5. A pontuação total vara, assm, entre 5 e 5, sendo dvdda em cnco ntervalos, correspondendo cada um a uma classe ou nível socal: por 5 níves, ao nível I corresponde o nível socoeconómco alto; ao nível II, o nível socoeconómco médo alto; ao III, o nível socoeconómco médo; ao IV, o nível socoeconómco médo baxo e ao V, o nível socoeconómco baxo. No segundo questonáro também fo regstado o nível de dor expermentado por cada ndvíduo, através da aplcação da escala numérca da ntensdade da dor (Anexo ). Esta escala consste numa régua dvdda em onze partes guas, numeradas sucessvamente de 0 a

62 Pretende-se que o doente faça a equvalênca entre a ntensdade da sua dor e uma classfcação numérca, sendo que 0 corresponde a classfcação Sem Dor e 10 a classfcação Dor Máxma (Dor de ntensdade máxma magnável)[37]. Obteve-se também varáves como o nível de escolardade, se possuía conhecmento sobre a doença, se estava acompanhado no níco da sntomatologa e as actvdades que estava a desempenhar. 4. CODIFICAÇÃO DOS DADOS Todas as varáves obtdas, com excepção da dade, foram categorzadas tendo em conta o seu sgnfcado clínco e no que dz respeto ao tempo total de squéma segundo as recomendações da Amercan Heart Assocaton (AHA). De seguda apresenta-se a Tabela com as dferentes varáves e a sua respectva categorzação, assm como a frequênca de ndvíduos por categora. Na últma coluna está representado, de acordo com as categoras, o número de ndvíduos cujo tempo total de squéma é superor a 6 horas, por tratar-se do acontecmento de nteresse para a varável resposta. 6

63 Tabela : Categorzação das varáves em estudo e frequênca de ndvíduos por categora. Nome da varável Tempo total Idade (anos)* Codfcação Frequênca de ndvíduos 0 - < 6 horas horas 54 Número de ndvíduos com tempo total >6 (n=54) Não se aplca. 0 - < entre >75 14 Sexo Raça 0 - sexo femnno sexo masculno Caucasana Outras Alto 13 3 Nível socoeconómco - Médo alto Médo Médo baxo Baxo 9 7 Nível de escolardade 1 - Ensno prmáro ou sem escolardade Ensno secundáro Ensno Superor 8 6 Conhecmento da doença Antecedentes de EAMEST Factores de Rsco para EAMEST 0 Não Sm Não Sm 10 0 Não 1 1 Sm Nível 3 de dor** Nível 4 de dor 0 14 Escala da dor 5 - Nível 5 de dor Nível 6 de dor Nível 7 de dor Nível 8 de dor Nível 9 de dor

64 10 - Nível 10 de dor 1 3 Tpo de companha na altura do EAMEST Funções que desempenhava na altura do EAMEST Zona em que se encontrava Transferdo de outro hosptal Da de ocorrênca do EAMEST 0 - Famlares Amgos Colegas de trabalho Não acompanhado Lazer Trabalhar Esforço físco Dormr Urbana Rural Não Sm Da de semana Fm de semana ou ferado *Note-se que a covarável dade apesar de ter sdo obtda na sua forma contínua fo categorzada, de acordo com a lteratura publcada, de forma a facltar à sua nterpretação clínca[38-40]. Ver Apêndce 3 para mas detalhes. **Para a varável Escala da dor, só se regstaram níves de dor a partr do nível 3 de dor, sto é, não exstram regstos de níves de dor correspondentes aos níves, 0, 1 ou. É mportante referr que o conjunto de dados aqu estudado, encontra-se de forma não agrupada, pos exste um conjunto dferente de covaráves para cada ndvíduo. 4.3 CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA A amostra é consttuída por 18 doentes, 74.% dos quas do sexo masculno e maortaramente de raça caucasana, com 13 ndvíduos nesta categora. A dade méda fo de aproxmadamente 6 anos (61.7). Mas de metade dos ndvíduos, 57.03%, tnha apenas o ensno prmáro ou eram analfabetos (Fgura ), e por últmo, a maora dos sujetos eram de classe socal méda baxa, 35.16% (Fgura 3). 64

65 Dos 18 doentes estudados, 54 tnham um tempo total superor a 6 horas, que correspondem a 4.19% da amostra. Fgura : Dstrbução dos ndvíduos pelas categoras do tempo total. Verfcou-se que apenas doentes não possuíam nenhum tpo de factor de rsco para SCA e anda que 106 doentes não tnham antecedentes de SCA. 4.4 SELECÇÃO DE COVARIÁVEIS Prevamente ao ajuste do modelo fo realzada, para as covaráves categórcas, uma tabela de contngênca, uma vez que como recomendado por Hosmer e Lemshow[34] deve ter-se em especal atenção as células da tabela que apresentem valores nulos, já que rá condconar uma estmatva pontual dos OR a tender ou para zero ou para 65