Resumo Expandido Título da Pesquisa Palavras-chave Campus Tipo de Bolsa Financiador Bolsista Professor Orientador

Transcrição

1 Rsumo Expadido ítulo da Psquisa: Diâmica Populacioal: modlagm matmática do crscimto d tumors Palavras-chav: célula-troco; célula-troco cacríga; modlagm matmática Campus: Formiga ipo d Bolsa: PIBIC Fiaciador: Bolsista (as): Luís Ricardo Frads Profssor Oritador: Maria Elizabth d Gouvêa Autors: Luís Ricardo Frads, Hoyama Maria dos atos, haís Olivira Duqu, Amada Aparcida, Maria Elizabth d Gouvêa Ára d Cohcimto: Rsumo: Aprsta-s um modlo matmático basado a hipóts d qu o crscimto d tumors tm sua origm as células-troco cacrígas. O modlo aprstado tm uma strutura hirárquica composta d dois compartimtos: o d células-troco o d células spcializadas. Para as células-troco, cosidras a autorrovação simétrica assimétrica, a difrciação m células spcializadas a apoptos. Para as células spcializadas, cosidra-s, dvido à tlomras, um úmro fiito d mitoss apoptos. Admit-s qu um tumor sja costituído por uma população d células qu s toraram aormais por adquirirm mutaçõs durat o procsso d mitos. Est trabalho prtd mostrar qu as células qu dão origm a um tumor, isto é, as células-troco cacrígas podm sr: 1) oriudas d células-troco qu adquiriram, através d mutaçõs, vatags prolifrativas, 2) ou podm sr células spcializadas qu, por mutaçõs adquiridas, s toraram capazs d vitar a sscêcia passam a xibir a caractrística fudamtal das células-troco: a capacidad d autorrovação. No primiro caso, a mutação mais dltéria, isto é, aqula qu lva a um crscimto mais actuado do tumor, é aqula qu altra o padrão d autorrovação da célula-troco privilgiado a autorrovação simétrica m dtrimto da difrciação. INRODUÇÃO Durat muito tmpo, acrditou-s qu qualqur célula cacríga qu prmacss m um idivíduo sria potcialmt capaz d riiciar a doça. al psamto fz com qu o foco pricipal das trapias dispoívis s coctrass a limiação do maior úmro possívl dssas células. No tato, tm sido mostrado [Clark Bckr (26)] qu apas uma ífima fração das células d um tumor tm ralmt a capacidad d origiar um ovo tcido cacroso. Essas células são rsposávis plo iício dsvolvimto do câcr são domiadas células-troco cacrígas (CC). Em gral, possum a habilidad d s difrciarm m vários tipos d células d acordo com as caractrísticas do tcido d origm [Mackzi (25); Lock t al (25]. Dssa forma, um tumor, m maior ou mor grau, rproduz, d forma dsorgaizada, a strutura do tcido m qu s origiou. do assim, a cura dssa doça só pod sr obtida através da limiação dssas CC. Por ssa razão, o studo da aturza volução das CC tm origiado um grad úmro d studos tóricos [Rya t al (21); Ashkazi t al (28); Johsto t al (21)] xprimtais as duas últimas décadas, mas aida é alvo d algumas cotrovérsias. Em muitos trabalhos, tm sido admitido qu as CCs costitum, cssariamt, uma fração mioritária das células um tumor [vja, por xmplo, O Bri t al (27); Clark (24); Hutly Gillilad (25)]. No tato, studos mais rcts m mlaomas [Quitaa t al (28)] m outros tipos d câcr [Klly t al (27); Yug t al (21)] mostraram qu a população d CCs pod sr uma fração cosidrávl do tumor.

2 Do msmo modo, ão stá claro qu as CCs são cssariamt drivadas d células-troco do tcido [Polyack Hah (26)]. O modlo hirárquico proposto por omliso Bodmr (1995) abriu a possibilidad d qu a origm d algus tipos d câcr stja, também, m células spcializadas ão apas as células-troco do tcido. Algus aos dpois, Wu (27) cocorda com ssa possibilidad ao discutir como os procssos d autorrovação difrciação cotribum para o dsvolvimto d tumors. D acordo com Wu, as CCs podm sr causadas por distúrbios sss procssos m célulastroco multipotts, células-troco spcíficas as outras células qu compõm a strutura do tcido. Nss trabalho, aprstamos um modlo hirárquico, discrto dtrmiístico, d apas dois compartimtos: células-troco (C) células difrciadas ou spcializadas. Em osso modlo, a mutação ocorr durat a divisão clular; ss caso, o sistma d cotrol da qualidad falha m ão dscartar a célula mutat. Dssa forma, m cada compartimto, xistm dois subcompartimtos: o d células ormais o d células aormais (mutats). Para as células-troco, cosidramos a autorrovação simétrica, a autorrovação assimétrica, a difrciação a apoptos. A divisão assimétrica matém costat o úmro d células-troco acrditas qu ss procsso sja domiat m situaçõs ormais, mbora ão xista vidêcia sólida para mbasar ssa afirmação [Ashkazi t al (28)]. Plo papl qu dsmpham a mautção da itgridad d um tcido, vários modlos cosidram qu o úmro d Cs td a s matr costat. Por ssa razão, cosidramos qu o padrão ormal d divisão das Cs privilgi a divisão assimétrica, mas qu as taxas d divisão simétrica d difrciação qu cotribuiriam para aumtar ou dimiuir ssa população - são iguais. Discutimos o papl da apoptos ss compartimto, pricipalmt, como um rompimto o quilíbrio tr a divisão simétrica a difrciação pod lvar a um crscimto actuado um tumor da população d células aormais. Para o outro compartimto, o d células difrciadas, cosidramos qu o procsso d amadurcimto dssas células xig um úmro fiito d mitoss. Após ralizar todas as mitoss prmitidas, a célula morr (sscêcia). Para modlar o cotrol da qualidad gética d um tcido, cosidramos qu xist uma probabilidad d qu ocorra a apoptos m cada tapa da volução do tcido. Mostramos qu uma mutação qu cofr à célula a capacidad d s autorrovar idfiidamt lva também a um crscimto xpocial da população d células aormais. MEODOLOGIA Compartimto d células-troco Cosidramos qu as células dss compartimto stão sujitas às sguits açõs: (i) mort (taxa ); (ii) divisão clular sguida d difrciação ( ); (iii) autorrovação assimétrica ( A ) (iv) autorrovação simétrica ( ). Durat o procsso d divisão clular, as células-filhas gradas m (ii), (iii) (iv) podm sofrr uma mutação (taxa As células-filhas qu ão sofrm mutação costitum o subcompartimto d C ormais o úmro d células ss compartimto após itraçõs é dsigado por. As células qu adquiriram mutação compõm o subcompartimto d C aormais, a -ésima itração, ssa população é dsigada por. Cosidramos qu o fito da mutação sobr o comportamto d dtrmiada população pod altrar o valor dos parâmtros - autorrovação), (apoptos) (difrciação) - itroduzidos acima. Por

3 ssa razão, sss parâmtros trazm, também, um sobrscrito. Assim, rprstam, rspctivamt, as taxas d autorrovação simétrica das populaçõs sm com mutação acumulada. A quação qu dscrv a volução tmporal da população d C ormais é dada por od dfiimos 1 1 É fácil cocluir qu, após itraçõs, trmos, (1 2 ). (2) 1 A. (3) od corrspod à população iicial d C. Da quação acima, cocluímos qu para matr costat ssa população, dvmos tr. Caso cotrário, ssa população crscrá ( ) ou dimiuirá ( ) idfiidamt. Na ausêcia d mutação ( ), a cosrvação do úmro d C ormais xig. Portato, s cosidrarmos a apoptos para ssas células, a taxa d autorrovação simétrica dv sr maior do qu a d difrciação para qu a população d C ormais prmaça costat. No tato, s cosidramos qu a taxa d mortalidad para ssas células é muito pqua, como Ashkazi t al (28),, trmos o dcaimto da população srá muito lto. Por xmplo, para. 1, cosidrado qu o tmpo médio para compltar uma divisão clular é d 8 horas, sriam cssários 21 aos para qu a população d C ormais foss rduzida a 1% do valor iicial. Obviamt, a ocorrêcia d mutação ss subcompartimto provocará um dcaimto mais actuado dssa população. Cosqutmt, as populaçõs d Cs aormais d células difrciadas (CD) aormais tdrão a crscr. Para a população d C aormais, tmos od 1 2, 1 A (4). (5) Com um pouco d álgbra, obtmos a xprssão para m fução das populaçõs iiciais d Cs ormais,, Cs aormais,, (1 ) (1 ). ( 1 ) (2 A ) ( ) (6) A quação mostra qu implicará um crscimto da população d Cs aormais: quato maior for, mais actuado srá o crscimto dssa população, cosqutmt, da população qu la alimta, ou sja, as CD aormais. D (5), vmos qu uma mutação qu favorc a autorrovação simétrica m dtrimto da taxa d difrciação favorc a xpasão d células aormais.

4 Compartimto d células-difrciadas As células dss compartimto podm sofrr: (i) divisão - - ; (ii) mort - od os sobrscritos os parâmtros idicam ausêcia ou prsça d mutação, rspctivamt. Para as CDs ormais, cosidramos um úmro fiito L d mitoss ats d trarm m sscêcia. Para as CDs aormais, aalisamos, também, o comportamto da população quado a mutação adquirida cofr à célula mutat a capacidad d scapar da sscêcia, portato, s dividir idfiidamt. - Nss compartimto, prcisamos idtificar a prsça ou ão d mutação, também, o úmro d divisõs sofridas pla célula. Assim, usarmos dois sobrscritos: o primiro idica s a população tm ou ão mutação o sgudo o úmro d divisõs sofridas. Assim, por xmplo, (,8) iforma a população d CDs sm mutação qu passou por 8 divisõs. Dssa forma, é cssário scrvr quaçõs difrts para as CD ormais aormais com zro divisão com um úmro fiito ão ulo d divisõs. Para as CD ormais com zro divisõs, tmos (,) 1 2 1, (,) 1 A (7) quato para as CDs ormais com y divisõs a quação qu dtrmia sua volução tmporal é (, y) 1 (, y) (, y1) (1 ) 2 (1 ). (8) D modo aálogo, para as CDs aormais com zro divisão, tmos (1,) 1 1, (1,) 1 A (9), para as CDs aormais com y L divisõs, (1, y) 1 (1, y) (1, y1) (, y1) (1) admitimos qu a mutação cofriu à célula mutat a capacidad d ultrapassar o limit L d divisõs para ss compartimto, isto é, s a célula adquiriu a habilidad d, como as C, s dividir ifiitas vzs, trmos (1, L1) 1 (1, L1) (1, L) (1, L1) (, L) 1 2 ( ) 2. (11) O comportamto das populaçõs rgidas plas quaçõs (7)-(11) srá fito umricamt. REULADO E DICUÕE Para a solução umérica das quaçõs do modlo, implmtamos um programa dsvolvido a liguagm JAVA. O código utiliza as próprias quaçõs m difrça fiita dscritas acima qu são usadas como quaçõs d rcorrêcia os ciclos d volução tmporal do modlo. O programa rqur qu sjam dfiidos os valors dos parâmtros do modlo as populaçõs iiciais m cada subcompartimto. Em ossas simulaçõs, cosidramos a população iicial d C ormais igual a 1, isto é, 1; as dmais populaçõs iiciais foram dfiidas como ulas. Em primiro lugar, aalisamos o comportamto das divrsas populaçõs a situação m qu a mutação afta o valor dos parâmtros qu dfim as taxas d autorrovação simétrica d difrciação

5 das Cs aormais, ou sja, d modo a obtr (t). O objtivo é aalisar como as populaçõs volum quado a prolifração d Cs aormais é favorcida. Pla aális aalítica fita a sção atrior, spramos qu as populaçõs d células aormais crsçam cotiuamt. O rsultado obtido umricamt é mostrado a Figura 1. Os valors dos parâmtros usados para ss rsultado foram obtidos d Ashkazi t al (28) xpostos a tabla 1. Cosidramos qu as CDs podm passar por 9 divisõs ats da sscêcia. Obsrv qu a mutação afta apas os valors d, d d ; os dmais parâmtros assumm os msmos valors com ou sm mutação. O objtivo, aqui, é vrificar s há um crscimto actuado das populaçõs d células aormais. Para os valors xpostos a abla 1,,5, portato, spramos um crscimto suav pouco actuado para as populaçõs d células aormais. Essa prvisão é cofirmada plo comportamto obsrvado a Figura 1. abla 1 - Valors dos parâmtros usados para a simulação umérica,115, 115, 118, 112, 115,92, 1, 92, 1, 115 A A,1 L 9, 1, 1, 1 Fot: Próprios autors. Figura 1 - Evolução tmporal das populaçõs do modlo Fot: Próprios autors. Obsrv qu, como prvisto, a população d Cs ormais dcrsc com o úmro d itraçõs: ss comportamto é dvido ao fato d trmos. No tato, ao cotrário

6 do qu a aális aalítica prviu, a população d Cs aormais crsc durat as primiras itraçõs, mas parc s stabilizar. rá cssário ivstigar mais profudamt ss comportamto. Val também obsrvar qu a população d CDs aormais tm um crscimto mais actuado do qu a das Cs aormais. O próximo rsultado cosidra qu a mutação cofr às CDs aormais com L divisõs a capacidad d cotiuarm a s dividir. Vamos, agora, xigir qu a população d Cs ormais prmaça costat dfiido (1 2 ). Com ssa rstrição, tmos. Assim, com xcção do valor usado para a taxa d mortalidad das Cs ormais, os dmais parâmtros para as populaçõs C CD são aquls aprstados a tabla 1. O rsultado obtido para a população d CDs aormais stá rprstado a Figura 2. Figura 2 - Evolução tmporal das CDs aormais quado adquirm a capacidad d s autorovarm A Fot: Próprios autors. Como pod sr obsrvado, ssa situação, a população d células aormais crsc d forma actuada sugrido a formação rápida d uma grad população d células cacrígas. Ess comportamto cofirma a suposição d qu as células difrciadas, ao adquirirm, através d mutaçõs, caractrísticas irts ás células-troco, isto é, a capacidad d autorrovação ilimitada, atuam como células-troco cacrígas dão origm a uma xplosão clular. CONCLUÕE Aprstamos um modlo dtrmiístico, tmporalmt discrto, d dois compartimtos clulars: o sgudo compartimto, o d CDs é alimtado plo primiro, d Cs. Por ssa razão, dizmos qu ss é um modlo hirárquico. Para as Cs, cosidramos todos os tipos d divisõs qu são cohcidas para ssas células: divisão simétrica, divisão assimétrica difrciação. Discutimos as codiçõs ( ) qu prmitm a mautção da população d Cs ormais uma vz qu ssas células são idispsávis para a mautção da itgridad do tcido.

7 A aális aalítica do modlo lvou à coclusão d qu uma mutação qu altra os valors dos parâmtros rlacioados à autorrovação simétrica difrciação das Cs aormais d modo a privilgiar, aida qu lvmt, a autorrovação simétrica lvaria a um crscimto actuado das populaçõs aormais. No tato, a simulação ão cofirmou ssa prvisão uma vz qu a Figura 1 sugr qu as populaçõs tdm a um valor d quilíbrio. Dssa forma, uma ova aális prcisa sr fita qur sja para vrificar s as coclusõs aalíticas ão são vrdadiras ou para vrificar s há algum problma com o código umérico. No tato, a simulação rprstada a Figura 2 cofirma a suspita d qu as chamadas CCs podm sr também tr sua origm m células já difrciadas, como tm sido sugrido por algus autors [Johsto t al (21); Wu (27)]. Muito outros fators como, por xmplo, a ifluêcia do microambit m toro do tcido prcisam sr icorporados a ss modlo. Essa outras itrvçõs srão fitas m trabalhos futuros. REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA: Ashkazi, R.; Gtry,.N.; Jackso,.L. Noplasia, v.1, p , 28. Clark, M.F., Natur. v.432, p , 24. Clark, M.F.; Bckr, M.W. citific Amrica Brasil: Câcr o lado maligo das células-troco. v. 51, p , 26. Hutly, B.J.P.; Gillilad, D.G. Natur Rviws Cacr v.5, p , 25 Johsto, M.D.; Maii, P.K.; Chapma,.J.; Edwards, C.M.; Bodmr, W.F. Joural of hortical Biology v.266, p , 21. Klly, P.N.; Dakic, A.; Adams, J.M.; Nutt,.L.; trassr, A., cic, p. 317, 337, 27 Lock, M.; Hywood, M.; Fawll,.; Mackzi, I.C. Cacr Rsarch v.65, p , 25. Mackzi, I.C., Cll Prolifrtio, v.38, p , 25. O Bri, C.A.; Pollt, A.; Galligr,.; Dick, J.E. Natur v.435, p , 27. Polyack, K.; Hah, W.C. Nat. Md. v.12, p.296-3, 26. Quitaa, E.; hackto, M.; abl, M..; Full, D.R.; Johsto,.M.; Morriso,.J., Natur v.456, p , 28. Rya,.; Morriso,.J.; Clark, M.F.; Wissma, I.L. Natur v.414, p , 21. omliso, I.P.; Bodmr, W.F. Procdigs of th. Natioal. Acadmy of cic UA v.92, p , Yug,.M.; Gadhi,.C.; Wildig, J.L.; Muschl, R.; Bodmr, W.F. Procdigs of th. Natioal. Acadmy of cic UA v.17, p , 21 Wu, Xiog-Zhi. Aals of urgical Ocology v.15, p , 27. Participação m Cogrssos, publicaçõs /ou pdidos d protção itlctual: