Manejo da Axila Pós-neoadjuvância. Felipe Andrade Núcleo de Mastologia Hospital Sírio-Libanês

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1 Felipe Andrade Núcleo de Mastologia Hospital Sírio-Libanês

2 Estudos Retrospectivos LS pós QT Autor Ano n Taxa de identificação (%) Taxa de Falso Negativo (%) Mamounas et al ,3 7,0 Shen et al ,8 25 Classe et al ,5 15 Gimbergues et al ,6 Gomez et al Chintamani et al ,3 Canavese et al ,8 5,1 Alvarado et al ,8

3 A pesquisa do BLS é viável pós QT NEO? MDACC T1-3, cn0 n = 3746 LS Timing LS LS falso negativo Pré QT n = 3171 Pós QT n = ,7% 97,4% (p = 0,017) 4,2% (23/542) 5,9% (5/84) (p = 0,48) Hunt K, Ann Surg 2009;250:558

4 Histórico do manejo do LS e QT NEO Taxas de positividade linfonodal Mulheres submetidas a DAT Cirurgia primária versus Pós QT NEO Estudo Cirurgia (%) QT NEO (%) p NSABP B-18, <.001 NSABP B-27, <.001 Hunt et al, 2009 T1 T2 T Pilewskie M, Morrow M. Axillary Nodal Management Following Neoadjuvant Chemotherapy: A Review. JAMA Oncol Apr 1;3(4):

5 A pesquisa do BLS é viável pós QT NEO? MDACC f/up 47 meses BLS pré QT BLS pós QT # Casos DAT 27% 29% Recorrência Regional 0,9% 1,2% Hunt K, Ann Surg 2009;250:558

6 BLS quando? Trial Taxa de identificação Taxa de falso negativo* PRÉ QT NEO McMasters et al. (2000) Agente único: 86% 2 agentes: 90% Agente único: 11,8% Agente único: 5,8% Veronesi et al. (2003) Nr 8,8% ALMANAC trial (2006) 96,1% 6,7% Kim et al. (2006) 96% (41-100%) 7,3% (0-29%) NSABP B-32 (2007) 97.2% 9,8% PÓS QT NEO Tafra et al. (2001) 93% 0 NSABP B-27 (2005) 85% 10,7% Xing et al. (2006) 90% (72-100%) 12% (0-33%) Hunt et al. (2009) 97,4% 5,9% Classe et al. (2009) 90% 11,5% Kelly et al. (2009) 89,6% (IC 95% 86,0-92,3) 8,4% (IC 95% 6,4-10,9) *Determined by systematic completion axillary lymph-node dissection after SLN biopsy. Compared singleagent injection of vital blue dye or radioactive colloid with dual agent injection (vital blue dye plus radioactive colloid). Meta-analysis of 69 trials, comprising a total of 8,059 patients. Meta-analysis of 21 studies that included 1,273 patients in total. Systematic review and meta-analysis of 24 trials involving a total of 1,799 patients. Abbreviations: NACT, neoadjuvant chemotherapy; NR, not reported; NSABP, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; SLN, sentinel lymph node. King and Morrow, Nature Reviews 2015

7 PRÉ QT NEO BLS quando? VANTAGEM DESVANTAGEM Estadiamento axilar Necessidade de 2 cirurgias Veronesi et al. (2003) Identifica BLS negativo Pode atrasar o início da QT PÓS QT NEO Tafra et al. (2001) 93% 0 NSABP B-27 (2005) 85% 10,7% Xing et al. (2006) 90% (72-100%) 12% (0-33%) Hunt et al. (2009) 97,4% 5,9% Classe et al. (2009) 90% 11,5% Kelly et al. (2009) 89,6% (IC 95% 86,0-92,3) 8,4% (IC 95% 6,4-10,9) King and Morrow, Nature Reviews 2015

8 Localização do Linfonodo TÉCNICAS

9 LN clipado Verdadeiro ou Axilar Por que localizar o linfonodo clipado? MDACC 1 23% (31/134) Pittsburgh 2 27% (8/30) ACOSOG Z LN clipado era o LS LN clipado estava na axila Desconhecido 63% (107/170) 20% (34/170) 17% (29/170) 1 Caudle et al. JCO, Diego et al. Ann Surg Onc, Boughey et al. Ann Surg, 2015

10 Clipe -Gel Marker PAAF e colocação do Clipe de Gel

11 Clip Metálico n=179 pac. USG Axilar USG conseguiu localizar o linfonodo e o clipe(n=145) Nathanson SD, et al. Preoperative identification of the sentinel lymph node in breast cancer. Ann Surg Oncol Nov 1;14(11):

12 I semente Semente de I 125 inserida prévia a QT NEO Donker M, et al (Netherlands Cancer Inst-Antoni van Leeuwenhoek Hosp, Amsterdam) Ann Surg 261: , 2015

13 Problemas com a clipagem dos linfondos LN clipados necessitam de localização Os clipes não localizados centralmente nos LN podem se movimentar à medida que o tumor responde

14 Targeted Axillary Dissection (TAD) 1-5 dias antes da cirurgia Dia da cirurgia Imagem da mama Semente de I125 inserida no LN clipado I125 Seed LN com a semente de I125 removido seletivamente removido I125 Seed Clipe Clipe Medicina Nuclear Injeção do radioisótopo para o LS LNs S removidos Caudle et al. JAMA-Surg (2):

15 Pacientes submetidas ao TAD Não realizada DAT N=12 TAD realizado pós QT NEO N=109 Pacientes avaliadas* N=97 Axila negativa N=40 (41%) Axila positiva N=57 (59%) LS negativo= 5/54 LS não identificado = 3 LN clipado e LS negativo N=2/57 Taxa de Falso Negativo LS sem clipe = 9.3% (IC 95% ) TAD (LNSs + Clipado) = 3.5% (IC 95% )

16 Patologia

17 Qual é o LS? Adaptado - David W. Ollila (UNC - Lineberger SSO 2015

18 Qual é o LS? Todos!!! Adaptado - David W. Ollila (UNC - Lineberger SSO 2015

19 ACOSOG Z1071

20 ACOSOG Z1071 T0-T4, N1-2, M0, Bx Prévia, N+ n = 663 cn1 Tx ID do LS 95% 649 LS DAT Falhou em relação ao endpoint primário TFN 10% 2 LS identificados n = 525, 79% TFN 12.6% (9.9, 16.1) Boughey JC, JAMA 2013

21 ACOSOG Z1071 Não conseguiu identificar o LS em 46 (7,1%) Somente 1 LS em 78 pts (12%) 525 pts com 2 ou mais LNs 215 negativos na patologia final (41% pcr) 39 positivos não identificados no LS(TFN =12.6%)

22 ACOSOG Z1071 Clipe inserido em pacientes cn1 e 2+ LNS examinados 170 pacientes tiveram clipes inseridos no momento da biópsia do LS N Dça Residual nos LN TFN IC 95% Clipe localizado no LS ,8% 1,9-16,5 Clipe na peça axilar % 5,4-41,9 Clipe com localização desconhecida ,3% 3-36,3 Boughey et al. Ann Surg, 2015

23 ACOSOG Z agentes (Az P e Tc99) TFN =10.8% Se pelo menos 3 LNS idenitificados TFN =9.1% Conclusão Patient selection that results in greater sensitivity would be necessary to support the use of SLN surgery as an alternate to ALND in this population

24 Sentina TRIAL

25 SENTINA Trial Coorte 592 pacientes cn1 474 foram convertidos a cn0 TFN=14% TFN <10% se > 3 LNS foram removidos Kuehn, et al. Lancet Oncology, 2013

26 SENTINA Trial TFN por número de LS N+ N0 # LS Removidos % dos casos Taxa de Falso Negativo 24% 18.5% 7.3% 0 6.1% Kuehn T, Lancet Oncol 2013;14:609

27 SN- FNAC

28 Prospectivo, multicêntrico, fase II T0-3, N1-2, M0 cn+: BLS X DAT Endpoint 1º: acurácia do BLS após Qt neo em pacientes com BLS prévia positiva 87,6% FN 8,4% SN-FNAC Recomenda o uso de IHQ. Boileau JF et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in biopsy-proven node-positive breast cancer: the SN FNAC study. J Clin Oncol. 2015;33(3):

29 ACOSOG Z1071 x Sentina TRIAL X S N F N A C

30 Axillary Nodal Management Following Neoadjuvant Chemotherapy A Review Autor LN + Pacientes LN + comprovados pós QT NEO em Taxas de pcr linfonodal Convertido a ypn0 Após a QT NEO pcr, % Boughey et al, Boileau et al, Kin et al, Mamtani et al, Diego et al, Enokido et al, Pilewskie M, Morrow M. Axillary Nodal Management Following Neoadjuvant Chemotherapy: A Review. JAMA Oncol Apr 1;3(4):

31 Axillary Nodal Management Following Neoadjuvant Chemotherapy A Review Taxas de pcr linfonodal (ypn0) X Subtipos Estudo Zhang et al, 2013 Boughey et al, 2014 No./Estádio 301/Estádio II-III Resposta Patológica Completa, % RH+ / HER2- HER2+ Triplo Negativo /pN Kim et al, /pN Mamtani et al, 2016 A L-Tweigeri et al, /pN /Estádio II-III Diego et al, /pN Esquema de QT 51% com taxano 95% dos HER2+ receberam trastuzumabe 75% Antracíclicos e taxano; 89% HER2+ receberam trastuzumabe 86% Antracíclicos e taxano; 10% HER2+ receberam trastuzumabe 97% Dose-dense doxorubicina, ciclofosfamida e paclitaxel, 9% carboplatin; 100% HER2+receberam trastuzumabe com pertuzumabe Fluorouracil, epirubicina, e ciclofosfamida, cisplatina/docetaxel; 100% HER2+ receberam trastuzumabe Regime desconhecido 100% HER2+ receberam trastuzumabe Pilewskie M, Morrow M. Axillary Nodal Management Following Neoadjuvant Chemotherapy: A Review. JAMA Oncol Apr 1;3(4):

32 Axillary Nodal Management Following Neoadjuvant Chemotherapy A Review Pacientes LN + comprovados pós QT NEO Taxas de identificação e falso negativo Estudo n cn1-n2 Biópsia realizada cn0 depois QT NEO % TX identificação TFN SENTINA 592 Não a 100 a ACOSOG Z Sim SN FNAC study 153 Sim Desconhecida a b a USG realizado em todos pacientes b Taxa de FN excluindo detecção de célula tumoral isolada por IHQ. Pilewskie M, Morrow M. Axillary Nodal Management Following Neoadjuvant Chemotherapy: A Review. JAMA Oncol Apr 1;3(4):

33 Axillary Nodal Management Following Neoadjuvant Chemotherapy A Review Fatores que afetaram a TFN da BLS no SENTINA, ACOSOG Z1071 e SN-FNAC TFN, % TFN, % P Estudo 1 removido 2 removidos 3 LNS removidos P 1 AGENTE 2 AGENTES SENTINA ACOSOG Z SN FNAC 18 5 b 5 b NR 16 5 NR a TFN reportada considera a detecção de células tumorais isoladas pela IHC. b TFN de 5% com 2 ou + LNSs removidos. Pilewskie M, Morrow M. Axillary Nodal Management Following Neoadjuvant Chemotherapy: A Review. JAMA Oncol Apr 1;3(4):

34 Melhor Técnica 1,2 ACOSOG Z SENTINA (Braço C) 4 SN FNAC TFN (sem IHC) 12.6% 14.2% 13.4% TFN relacionado aos agentes 1 Agente 2 Agentes 20.3% 10.8% 16% 8.6% 16% 5.2% TFN por Número de LNs 1 LNS 2 LNS 3 LNS 31% 21.1% 9.1% 24.3% 18.5% 4.9% 18.2% 2SLNs = 4.9% TFN com IHC 8.7% Não Reportado 8.4% 1. Boughey et al. JAMA, Boughey et al. SABC, Kuehn et al. Lancet Oncology, Boileau et al. JCO, 2015

35 Painel Após quimioterapia neoadjuvante cn0: realizar BLS pós QT neo Downstaging: BLS se no mínimo 3 LS examinados Negativo: não esvaziar Positivo ou <3 LS: esvaziar Axila positiva: dissecção axilar Micrometástase: controversa

36 ÚLTIMAS PUBLICAÇÕES

37 Survey do impacto e familiaridade dos últimos trials entre os cirurgiões da ASBrS 556 respondedores que conheciam pelo menos 1 trial: Razões de não realizar BLS Preocupação com a taxa de FN Falta de desfecho oncológico Resistência dos oncologistas Resistência dos radioncologistas Resistência de outros cirurgiões Instituição está coletando dados Caudle AS et al. Ann Surg Oncol Aug.

38 Survey do impacto e familiaridade dos últimos trials entre os cirurgiões da ASBrS Clip Uso e Localização Caudle AS et al. Ann Surg Oncol Aug.

39 Seguimento da BLS pós QT NEO Estudo retrospectivo (Abril Dez 2013), seguimento 51,1 meses pacientes, ct0-3 cn0 Submetidas a BLS: 183 (15.5%) submetidas a QT neo 996 (84,5%) sem QT neo (grupo controle) Taxa de identificação: QT neo 99.5% vs 99.8% controle Recorrência axilar 0,6% no grupo controle Nogi H et al. Clin Breast Cancer May 8

40 Sobrevida livre de recorrência axilar Seguimento dos desfechos das pacientes submetidas à BLS após downstaging axilar pacientes Multicêntrico (5 hospitais Korea) cn+ ycn0 Grupo A (BLS): 428 casos vs Grupo B (EA): 819 casos Sobrevida de recorrência axilar em 4 anos A: 97.8% B: 99% p= Tempo da primeira recorrência (meses) Kang Y-J Ann Breast Cancer Res Treat Aug 1

41 Mensagem pra casa BLS é precisa pós QT NEO em cn0, cn1 e fornece uma justificativa importante para o uso de QT NEO para o downstaging axilar. As TXs de identificação dos LNS e TFN em cn0 são semelhantes às observadas com cirurgia inicial e BLS e a recorrência regional após um BLS negativo é incomum. Em pts cn1, Az P e Tc99 para o BLS é necessário para minimizar a TFN, assim como a remoção de mais de 2 sentinelas. A taxa de recorrência regional em pac. com N+ comprovadas que possuem uma pcr e submetidas a BLS exclusivo não é conhecida!!!

42 Questão não resolvida Mensagem pra casa Importância relativa do estágio nodal pré-qt NEO versus o estágio nodal pós-qt NEO na determinação do risco de RLR e a necessidade de radioterapia. Ensaios clínicos em curso abordarão esta questão. Pts cn0 com RE +, HER2-negativos submetidos a CC, ideal iniciar com cirurgia inicial para evitar a DAT. A abordagem ótima para pacientes cn0 com tumores TN ou HER2 é incerta. Pacientes submetidos a mastectomia e aqueles com metástases nodais comprovadas por biópsia, a QT NEO reduz a probabilidade de DAT.

43 Futuro em andamento ALLIANCE A11202 NSABP B-51/RTOG 1304 (NRG 9353) ct1-3 N1 M0 QT NEO CC ou Mastectomia BLS ct1-3 N1 M0 N + PAAF ou Core QT NEO (+Anti-HER-2 se HER+) Cirurgia definitiva com documentação axilar detalhada por LS e Axila LS negativo Randomização LS positivo Estratificação Tipo de Cirurgia (mastectomia vs setorectomia) Status RE (+ vs - ) Status HER-2 (+ vs -) pcr na mama (Sim vs Não) DAT RT Mama/Plastrão/Linfonodal RT Mama/Plastrão/Linfonodal EXCLUSIVA NÃO - RT linfonodal NÃO - RT plastrão se mastec RT a mama se CC Randomização NÃO - RT linfonodal RT plastrão se mastec RT a mama se CC

44 RISAS STUDY (Localização do Sentinela com Semente de Iodo Radioativo- 125) NCT Estudo multicêntrico, prospectivo, de não inferioridade 225 CN+ Marcação do LS antes da QT com i-125 Após QT - remoção da semente seguido de EA Endpoint 1º: acurácia Inclusão Mulheres 18 anos Carcinoma de mama invasor Axila positiva (biópsia comprovada) QT ELEGIBILIDADE Exclusão Gravidez ou amamentação C.I. RISAS Histórico de cirurgia axilar ou radioterapia Linfonodo supra/ infraclavicular positivo Metástase à distância van Nijnatten TJA et al Clin Breast Cancer Aug 17

45 Obrigado! Felipe Andrade Núcleo de Mastologia Hospital Sírio-Libanês