FIGO CANCER REPORT 2015 Princípios de radioterapia para o câncer do colo uterino em centros com poucos recursos e nos bem-desenvolvidos

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1 FIGO CANCER REPORT 2015 Princípios de radioterapia para o câncer do colo uterino em centros com poucos recursos e nos bem-desenvolvidos Shyam Kishore Shrivastava a, Umesh Mahantshetty a, Kailash Narayan b a Department of Radiation Oncology, Tata Memorial Hospital, Mumbai, India b Division of Radiation Oncology and Cancer Imaging, Peter MacCallum Cancer Center, Melbourne, Austrália 1. Introdução Cânceres ginecológicos são comuns em países com poucos recursos. O câncer de colo de útero é um dos mais frequentes nas mulheres na Índia e ocupa a quarta posição dentre os cânceres presentes nas mulheres no mundo. Cirurgia com ou sem radioterapia é comumente usada para tratar câncer de útero, vulvovaginal e câncer de colo de útero inicial. A radioterapia tem um importante papel no tratamento do câncer de colo de útero, sendo muito utilizada com intenção curativa, adjuvante ou paliativa. 2. Radioterapia e relação dose-resposta O objetivo da radioterapia é o controle locorregional do câncer e preservar as funções dos tecidos normais do corpo. Tumores sólidos têm uma variável fração de células clonogênicas que se proliferam como qualquer outro tecido no corpo. Todas as células tumorais clonogênicas devem ser erradicadas para atingir a cura. Para aumentar as chances de cura, doses de radioterapia devem ser aumentadas na mesma proporção que as células clonogênicas encontradas no tumor. No entanto, uma alta dose de radioterapia pode aumentar toxicidade e/ou reações agudas. O aumento da toxicidade aguda pode ser aceitável, desde que cure sem efeitos prejudiciais à qualidade de vida das pacientes. Efeitos tardios da radioterapia pélvica podem resultar danos ao cólon retossigmoide, bexiga, intestino delgado, ossos pélvico, femorais e medula óssea. Em longo prazo, os efeitos da radiação nesses tecidos podem ser atenuados usando-se radiação em campos menores, proteção adequada e, quando possível,

2 usar técnicas dando doses diferenciadas à doença subclínica e à doença mais avançada, poupando, assim, tecidos normais circundantes que não contêm tumor Doses de tolerância de radiação A tolerância do colo e do útero à radiação é normalmente maior do que 200Gy. Com essas doses, a taxa de necrose é menor que 1%. A vagina proximal e a mucosa da vagina distal podem ser tratadas até 140Gy e 100Gy, respectivamente. Doses limítrofes reportadas para fístula vesicovaginal e retovaginal são 150Gy e Gy, respectivamente. No entanto, estas fístulas podem ocorrer em doses muito mais baixas quando a base da bexiga ou septo retovaginais forem extensamente infiltrados pelo tumor. Os efeitos colaterais advindos da radiação e as suas manifestações dependem do tipo dos tecidos que recebem a radiação. Tecidos de resposta precoce, como os da pele e da mucosa intestinal, têm um alto índice de proliferação celular e eles apresentam danos pela radiação após duas a três semanas de radioterapia, aproximadamente. Tecidos de resposta tardia, como os da medula espinhal, parede retal, bexiga e rins, têm proliferação celular lenta. Danos da radiação nesses tecidos demoram meses ou anos para se apresentar. Isso se deve ao fato da população celular radioativa entrar vagarosamente no ciclo celular. Em suma, a tolerância da radioterapia é relativamente alta para o colo uterino e vagina, e baixa para os órgãos adjacentes. 3. Radioterapia no câncer do colo uterino 3.1. Radioterapia para câncer do colo O tratamento padrão para o câncer de colo estádio FIGO IB2-IIIB é a radioterapia com ou sem quimioterapia concomitante com cisplatina. Radioterapia para câncer do colo consiste na combinação de radioterapia externa na pelve, englobando útero, colo, paramétrio e linfáticos pélvicos, seguida de braquiterapia para o tumor primário. O objetivo é administrar a dose de 80-85Gy EQD2 (dose equivalente a 2Gy por fração) no ponto A. O tempo de tratamento planejado de radioterapia concomitante com quimioterapia deve ser completado dentro de oito semanas. O prolongamento no tempo total de tratamento resulta em piores resultados [3] Detalhes da radioterapia externa

3 Utilizando o fracionamento convencional, é recomendada a dose de 40-50, 4Gy em frações de 1,8 ou 2Gy por um período de quatro a seis semanas. Campos anteroposteriores (AP-PA) ou quatro campos podem ser utilizados. Blocos de colimação nos cantos dos campos auxiliam na redução da dose no reto, bexiga e intestino delgado, reduzindo a toxicidade Planejamento da radioterapia Tanto o planejamento convencional guiado por fluoroscopia quanto o baseado em tomografia podem ser utilizados para radioterapia externa. O planejamento em que se utiliza tomografia tem se tornado comum devido a grande oferta de tomossimuladores em muitos centros pelo mundo. Planejamento convencional guiado por fluoroscopia geralmente é utilizado com a paciente na posição dorsal. Quando existe disponibilidade de acessório para suporte da barriga, os pacientes podem ser planejados e tratados na posição ventral. Isso auxilia a deslocar as alças do intestino fino da pelve para o abdômen. Marcadores ósseos são utilizados como referência no check filme, guiado por fluoroscopia. Para a técnica de dois campos (AP-PA), o limite superior do campo pélvico de tratamento está localizado entre as vértebras L4-L5 ou L5-S1. O limite inferior do campo pélvico está localizado na linha média do púbis ou na borda inferior do forâmen obturador ou 2 a 3 centímetros abaixo do limite inferior da doença vaginal. Marcadores rádio-opacos podem ser posicionados na cavidade vaginal para identificar a doença no colo ou na vagina. Os campos podem ser estendidos superiormente, caso exista suspeita de doença metastática macroscópica ou microscópica nos linfonodos para-aórticos. As bordas laterais do campo pélvico se posicionam entre 1,5 e 2cm lateralmente à cavidade pélvica (parede lateral da pelve). As bordas laterais podem ser aumentadas e os blocos nos cantos reduzidos em pacientes obesas, para compensar o movimento da paciente durante o tratamento. Usando a técnica de quatro campos, consegue-se menor toxicidade comparada com os dois campos AP-PA. Na técnica de quatro campos (anterior, posterior e bilateral), a borda anterior do campo deve ficar 1cm anteriormente ao púbis, para a cobertura adequada do fundo uterino e para que a extensão anterior da cadeia linfática ilíaca externa fique com margens adequadas. O limite posterior deve ser na vértebra S3 para incluir os linfonodos pré-sacrais localizados anteriormente à primeira e à segunda vértebras pré-sacrais e

4 ligamentos uterossacros. Blocos personalizados nos campos laterais são úteis para proteção da região anterossuperior do intestino delgado e da região anorretal inferior, reduzindo assim toxicidade nesses tecidos. Linfonodos inguinais devem ser incluídos, caso a doença se estenda para o terço inferior da vagina Planejamento baseado em tomografia Um planejamento com tomografia (cortes de 3 a 5mm de espessura) do abdômen e pelve utilizando marcadores de pele e contraste intravenoso é empregado com frequência. O contraste intravenoso auxilia na diferenciação entre vasos e linfonodos. A técnica de planejamento conformado com dois campos AP-PA ou quatro campos utilizando blocos ou colimadores multilâminas é planejado depois de delinear várias estruturas e alvos, individualmente. Fazem parte dessas técnicas a radioterapia conformada tridimensional (3D-CRT), a radioterapia de intensidade modulada (IMRT) guiada ou não por imagem (IGRT) Braquiterapia O padrão ouro da conformidade e escalonamento da dose para tumores primários do colo é alcançado com a braquiterapia, que resulta na proteção dos órgãos e melhora dos resultados terapêuticos, em termos de controle local e redução da toxicidade. Em um passado recente, boost (reforço de dose) com IMRT/SBRT tem sido testado em substituição à braquiterapia. Os resultados desses tratamentos têm sido significativamente inferiores [4]. A braquiterapia com aplicadores precisamente posicionados possibilita administrar altas doses de radiação para o colo, vagina superior, paramétrio medial e doses relativamente baixas para o reto e a bexiga. Historicamente, a braquiterapia foi usada com baixa taxa de dose (LDR) e média taxa de dose (MDR). Está sendo progressivamente substituída pela braquiterapia de alta taxa de dose fracionada (HDR). Estudos randomizados em metanálise, comparando LDR com HDR em câncer do colo uterino, mostram equivalência em termos de controle local e sobrevida [5,6]. Tanto LDR quanto HDR podem ser utilizadas levando-se em consideração a disponibilidade de equipamentos e outras logísticas para se fazer o tratamento. A braquiterapia HDR pode ser realizada como um tratamento ambulatorial em contraste com o tratamento de baixa taxa de dose (LDR), que dura aproximadamente de 15 a 20 horas contínuas. Tratamento LDR requer internação hospitalar por uma noite.

5 Considerações radiobiológicas decorrentes do uso da alta taxa de dose exigiriam três a cinco aplicações de braquiterapia (HDR) para uma a duas aplicações de LDR. Tem ocorrido aumento das publicações mostrando menores taxas de complicações e melhor controle local usando HDR, e esta técnica está se tornando a opção preferencial [6]. O tratamento com braquiterapia fracionada (HDR) é iniciado na quinta semana da radioterapia externa, preferencialmente, depois de se obter redução do tumor primário. Administra-se a dose de 7Gy por fração no ponto A e de três a cinco frações, dependendo da dose de radioterapia externa e doses acumulativas nos órgãos de risco (bexiga e reto) Evolução da doença com radioterapia isolada Para câncer em estádios iniciais (IB-IIA), têm sido publicadas taxas de controle local de 75% e de sobrevida livre de doença de 60% a 62% em oito anos. A evolução da doença é melhor para tumores pequenos, onde tanto a radioterapia externa quanto a braquiterapia têm sido adotadas. Para doença avançada, o resultado é melhor no estádio IIB (65%-70% em oito anos), quando comparado com o estádio IIIB (40% em oito anos). Radioterapia com dose de fração convencional de 2Gy e dose total mais elevada com braquiterapia sem quimioterapia concomitante melhora a sobrevida livre de doença, a qual vem sendo publicada em países subdesenvolvidos [7]. Os resultados melhoram com o refinamento dos protocolos de tratamento, com a abordagem do tratamento multimodal e com a execução do tratamento planejado [7] Quimiorradioterapia concomitante com cisplatina Cinco estudos randomizados fase III de radioterapia isolada, comparados com radio e quimioterapia baseada em cisplatina para o tratamento do câncer do colo, apresentaram vantagem da radio e quimioterapia concomitante [2,8-11]. Estudos de metanálise têm mostrado benefício absoluto na sobrevida e sobrevida livre de progressão com radio e quimioterapia em pacientes estádio IB2 IVA e em pacientes de alto risco póshisterectomia [12,13]. Mesmo apresentando grande heterogeneidade relativa ao estádio da doença, doses subótimas de radiação, uso não uniforme de quimioterápicos, doses e esquemas diferentes de cisplatina, todos os estudos mostraram benefícios na sobrevida para o tratamento combinado. A única exceção foi para o estudo canadense, o qual não mostrou benefício na sobrevida com o tratamento semanal de cisplatina comparado à radioterapia isolada [14].

6 A maior crítica ao estudo canadense foi que aproximadamente dois terços dos pacientes que receberam radio e quimioterapia apresentavam baixa taxa de hemoglobina, o que não foi corrigido durante a radioterapia, e isso pode ter contribuído negativamente para o resultado terapêutico [14]. Na sequência, uma metanálise do Cochrane sugeriu benefício absoluto na sobrevida estimado em 10% (estádio IA a IIA), 7% (estádio IIB) e 3% (estádio III-IVA) em cinco anos. Essa análise também mostrou tendência de melhor resultado de pacientes recebendo quimioterapia adjuvante, seguido de radio e quimioterapia concomitante [15]. Enquanto a quimiorradioterapia é considerada o novo padrão de tratamento para mulheres com câncer do colo, vale lembrar que estes resultados foram obtidos em estudos com mulheres de países desenvolvidos, que têm melhor condição nutricional ou performance, e geralmente, tem função renal normal comparado com a maioria das mulheres provenientes de países de baixo nível socioeconômico. Mulheres de países de baixa renda geralmente apresentam doenças mais avançadas e, devido às condições desfavoráveis, podem não tolerar o tratamento combinado, diferentemente das mulheres mais saudáveis. No entanto, radioterapia isolada poderia ser considerada para mulheres com baixa tolerância ao tratamento combinado, levando-se em conta comorbidades e circunstâncias sociais. Resultados de grande estudo randomizado na Índia vêm sendo aguardados, que compara quimiorradioterapia com radioterapia exclusiva (NC ) Conduta nos cânceres de vagina ou recidivas pós-cirurgias Câncer de cúpula em pacientes submetidas à histerectomia, para doenças supostamente benignas ou histerectomia subtotal para cânceres invasivos e recidivas póstratamento primário com cirurgia, pode ser tratados com radioterapia ou exenteração pélvica. Radioterapia (com ou sem quimioterapia) pode curar boa parte das pacientes com falha pélvica isolada pós-cirurgia. Doses e volumes de radioterapia devem ser seguidos de acordo com a extensão da doença. Dose de Gy com frações de Gy podem ser administradas para doença microscópica, seguida de reforço de dose ( boost ) para doença macroscópica com braqui ou tele com dose total de 64-66Gy. O boost com radioterapia externa pode ser reduzido, caso seja utilizada a quimioterapia concomitante. O uso da braqui como boost, principalmente com implante intersticial perineal para doença residual com ou sem cisplatina, proporciona resultados

7 semelhantes ao obtido nos casos de cânceres avançados [16]. Quando ocorre recidiva sincrônica na pelve e a distância pós-radioterapia para colo, a proposta é de quimioterapia sintomática. Utiliza-se cisplatina e algumas vezes carboplatina com paclitaxel. Espera-se tempo médio para progressão ou morte de três a sete meses. Pode ser mais longo, se a doença for controlada no campo de radioterapia e se a recorrência acontece fora do volume tratado Recidiva pós-radioterapia O único tratamento com potencial curativo das falhas locais pós-radioterapia é a cirurgia, desde que a recidiva esteja localizada no colo e no útero. A exenteração pélvica é necessária pela fibrose pélvica ou pela impossibilidade de se obter margens livres entre a bexiga e o reto. A cirurgia de salvamento é contraindicada nas situações onde, além da doença central, existe infiltração da parede pélvica ou doença extrapélvica. A tríade edema de perna unilateral, dor ciática e obstrução ureteral é indicativa de doença em parede pélvica e significa doença irressecável. Cirurgia de salvamento deveria ser indicada apenas em centros equipados com recursos e experiência em cirurgias complexas e suas complicações. O prognóstico das doenças recorrentes é melhor para as pacientes com intervalo livre de doença acima de seis meses, com doenças menores de 3cm e de localização central. Seguindo a seleção adequada dos pacientes, a sobrevida em cinco anos com exenteração pélvica está na ordem de 30% e, naqueles casos candidatos à histerectomia, é de 60%. Como alternativa, em grupos selecionados de pacientes com recidiva local, a reirradiação de salvamento com uso da braquiterapia pode ser oferecida. O resultado com reirradiação de salvamento é melhor nos casos de longo intervalo livre de doença e quando não há toxicidade tardia do tratamento com radioterapia feito anteriormente. Estes resultados são alcançados com altas doses de braquiterapia [17] Quimioterapia sistêmica em estádio IVB ou doença metastática recorrente A quimioterapia tem papel paliativo em pacientes com doença recidivada em colo ou metastática. Existem várias drogas com atividade nestas situações. A cisplatina é a droga mais ativa, com taxa de resposta de 20% a 30% e sobrevida média de sete meses. Em um estudo, a combinação de paclitaxel e carboplatina foi superior à cisplatina isolada em

8 termos de resposta e sobrevida livre de progressão, e manteve a qualidade de vida, mas não houve mudança na sobrevida global [18]. Em outro estudo no Grupo de Ginecologia e Oncologia (GOG), a combinação de topotecan e cisplatina foi superior à cisplatina isolada, em termos de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global [19]. Portanto, às pacientes selecionadas com doença recorrente ou metastática, em boas condições clínicas, pode ser oferecido um dos regimes combinados. Para outras, cisplatina isolada ou carboplatina com bons cuidados de suporte continuam sendo boas escolhas. Muitos agentes biológicos vêm sendo testados no tratamento das recorrências, persistências ou câncer metastático do colo. Em estudo recente randomizado, o uso do bevacizumab associado à quimioterapia (paclitaxel mais carboplatina ou topotecan mais paclitaxel) tem mostrado aumento na sobrevida global média de 3,7 meses [20]. Doenças metastáticas podem ser tratadas com intenção paliativa utilizando quimioterapia, radioterapia ou apenas com suporte clínico sintomático. Tratamento local com radioterapia é indicado para doença metastática sintomática. Os sintomas podem ser decorrentes de metástases ósseas, aumento de linfonodos para-aórticos ou supraclaviculares ou devido a outras metástases a distância. Eventualmente, quimiorradioterapia fracionada para metástases isoladas em linfonodos para-aórticos pode proporcionar sobrevida de longo prazo e poderia ser experimentada. Tendo em vista a curta expectativa de vida dos pacientes com câncer do colo metastático, radioterapia paliativa deveria ser usada em períodos mais curtos do que os tratamentos radicais convencionais e com dose fração elevada. Avaliação prospectiva da radioterapia hipofracionada para cânceres pélvicos avançados foi realizada pela Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). A dose total de 44.4Gy foi administrada em 12 frações por três cursos. Cada curso consistia em quatro frações (QUAD SHOT) dadas duas vezes ao dia em dois dias e repetidas após intervalo de quatro semanas. O regime foi modificado para 14Gy em quatro frações repetidas duas ou três vezes, baseado nas condições clínicas da paciente, dando a dose total de 42Gy em dois meses. Os efeitos agudos moderados são vistos geralmente ao redor de dez dias após a quarta fração e normalmente recuperam quando a paciente retorna para o curso seguinte. Este regime é melhor tolerado que os 42Gy administrados em 12 frações em cinco dias por

9 semana, o qual produz efeitos agudos mais intensos e duradouros nos tecidos normais para mesma resposta tumoral [21]. 4. Morbidade relacionada à radioterapia Complicações agudas se manifestam durante o tratamento. Complicações subagudas ocorrem entre três e seis meses. Efeitos tardios se manifestam após seis meses do término do tratamento Radioterapia convencional com ou sem quimioterapia concomitante Durante a radioterapia pélvica, a maioria das pacientes sente fadiga ou diarreia de intensidade leve a moderada, que são controladas com repouso e medicamentos sintomáticos. Algumas mulheres apresentam irritação de bexiga. Estes sintomas agudos se intensificam quando o tratamento é associado à quimioterapia ou quando os campos de tratamento são ampliados. Pacientes recebendo quimioterapia concomitante podem também apresentar toxicidade hematológica e renal (cisplatina). Sequelas tardias pós-radioterapia frequentemente afetam as funções do reto, bexiga e intestino delgado. Estes efeitos são dependentes da dose de radioterapia e geralmente são evidenciados nos acompanhamentos de longo prazo. As toxicidades tardias graus III e IV relatadas (que requerem internação hospitalar ou intervenção cirúrgica) variam de 5% a 15%. Nas pacientes tratadas com braquiterapia guiada por imagem, a incidência dos efeitos da radiação tem sido reduzida para menos de 3% [22]. Sequela retal tardia que se apresenta como dor, telangiectasia e sangramento intenso, ulceração de reto e estenoses têm sido relatados (entre 5% e 8%). Estes sintomas são observados no período entre 18 e 36 meses de acompanhamento. As opções de tratamento incluem enemas com corticoide, cauterização com argônio, laser ou aplicação de formalina na mucosa afetada. Eventualmente, pode ser necessário a colostomia. As complicações vesicais tardias podem se manifestar como hematúria, necrose e raramente fístula vesicovaginal ou ureterovaginal. A incidência de toxicidade vesical tardia sintomática grau III e IV pós-radioterapia radical é de 4% a 8%. Quando as outras medidas falham, pode-se utilizar a oxigenoterapia hiperbárica para o tratamento da hematúria. O uso da oxigenoterapia hiperbárica ainda permanece controverso [23].

10 Sequela tardia do intestino delgado pode se manifestar como enterite crônica, obstrução intestinal subaguda, perfuração e estenose. A incidência de toxicidade tardia grau III e IV para o intestino delgado pós-radiação com doses plenas é de 3% a 12%. Esta incidência é maior em pacientes que recebem radioterapia adjuvante depois de cirurgia radical, especialmente nos casos de linfadenectomias transperitoneais. Isso se deve aos efeitos acumulativos e aditivos decorrentes da combinação de duas modalidades de tratamento radical [1]. A maioria das pacientes tratadas com radioterapia tem telangiectasia, fibrose e encurtamento vaginal, que resultam em piora da satisfação e dor no ato sexual. Estas complicações podem ser minimizadas com orientação adequada e utilização de cremes de estrógenos e cilindros vaginais durante a radioterapia. A aplicação semanal de estrógeno com cilindro vaginal deve ser continuada em todas as mulheres, independentemente de sua atividade sexual. Essa medida é necessária para evitar que a mucosa vaginal se torne atrófica e ocorram sangramentos vaginais que possam ser interpretados pela paciente como recidiva tumoral. Aconselha-se atividade sexual para permitir alongamento do canal vaginal. Durante o ato sexual, a orientação é utilizar lubrificante íntimo à base de óleo, e não de água. 5. Técnicas modernas de radioterapia Nas últimas duas décadas, tem ocorrido rápido avanço nas técnicas de radioterapia empregada em paralelo ao avanço da tecnologia e imagem. Técnicas recentes de radioterapia externa (teleterapia) como IMRT, radioterapia guiada por imagem (IGRT) e radioterapia orientada pelo PET-CT têm sido adotadas no tratamento dos cânceres do colo uterino. No momento, não existe evidência conclusiva que apoie a preferência pelo uso das novas técnicas. A técnica de radioterapia conformada envolve o delineamento dos volumes da doença macroscópica, doença subclínica e órgãos ou tecidos normais, exigindo conhecimento de anatomia observada em exames de imagem (CT, RNM, PET, etc.). Os alvos da radioterapia envolvem o volume tumoral (GTV), que inclui o colo uterino com extensão para o paramétrio, parede vaginal, útero e linfonodos acometidos. O volume alvo

11 clínico (CTV) inclui todo o colo, útero e paramétrio até a parede pélvica e 2cm proximal da vagina, a contar do ponto mais distal da doença macroscópica. O volume-alvo planejado (PTV) inclui o volume clínico com margens apropriadas. Consensos para o delineamento de CTV para nódulos linfáticos têm sido publicados [24,25]. Deve ser lembrado que estas terminologias e convenções são adotadas por meio de acordos de vários grupos de radioncologia, e não são baseados em resultado de qualquer tratamento detalhando dose-resposta ou estudos de padrão de falha. Certamente, o delineamento de tecidos normais é importante, tanto na técnica conformada quanto na técnica de IMRT, pode alcançar ótima proteção do tecido normal sem comprometer a dose no alvo. Entretanto, a movimentação diária dos órgãos durante a radioterapia se mantém problemática. Os tecidos normais que são delineados são bexiga, reto, sigmoide, intestino grosso, delgado e medula óssea [22,26,27]. As vantagens no uso das novas técnicas de radioterapia externa são as seguintes: *Limitar dose em tecidos normais: este dado é de extrema importância e caminha para grande relevância no futuro, com a prática do incremento de dose no volume-alvo [22,26-28]. *Escalonamento de dose no volume de doença macroscópica (primário e linfonodos) é teoricamente uma importante aplicação do IMRT para qualquer local. Para câncer do colo, na maioria das vezes, a braquiterapia exclui essa necessidade no local do tumor primário. Contudo, em estádios localmente avançados, com geometria desfavorável e tamanho de doença residual não adequada para braquiterapia, pode-se utilizar IMRT [29,30]. *Reforço de dose concomitante aplicado em regiões-alvos especiais pode ser realizado com IMRT. Estas regiões podem incluir linfonodos pélvicos e para-aórticos ou terço lateral do paramétrio [22]. *Tratamentos radicais para linfonodos para-aórticos: embora o estadiamento da FIGO não mude quando os linfonodos para-aórticos são identificados unicamente pela imagem, poderia haver mudança no tratamento. Recentemente, vários autores têm prescrito doses de 60 a 66Gy com quimioterapia concomitante e têm demonstrado bom controle

12 local e toxicidade aceitável [28,31,32]. Contudo, o efeito deste escalonamento de dose na sobrevida em longo prazo aguarda novos estudos. 6. Avanços na braquiterapia para câncer do colo uterino Historicamente, os sistemas de braquiterapia formulados pelos grupos de Manchester, Paris e Estocolmo foram baseados em experiências clínicas. Estes grupos trabalharam com o objetivo de administrar doses curativas para os tumores do colo uterino sem a utilização de sistemas de planejamento terapêutico. Com o desenvolvimento de vários protocolos, aplicadores pós-carga e substituição do radium por césio, cobalto e irídio, a braquiterapia tornou-se segura e amplamente disponível. Alta taxa de dose por controle remoto e os avanços nos sistemas de planejamento têm contribuído para desenhos de protocolos e análise de doses de braquiterapia bem-definidos. Até o momento, a braquiterapia foi baseada em implantes geométricos (com base em pontos do aplicador) e fundamentada em conceitos teóricos. Como o sistema bidimensional (2D), utilizando radiografias ortogonais, tem maiores limitações, faltava a informação relativa ao volume tumoral e aos órgãos de risco. Por definição, calculam-se pontos de dose para reto e bexiga de acordo com a Comissão Internacional de Unidades e Medidas da Radiação (ICRU). Trinta e oito recomendações foram publicadas [33]. Os pontos de dose do ICRU não correspondem à dose recebida por todo o volume do órgão. Portanto, as doses nos órgãos de risco não são conhecidas com precisão. Fica evidente a falta de correlação entre os pontos de dose e a incidência de toxicidade, especialmente em bexiga e intestino delgado. Além disso, a extensão da doença microscópica não pode ser vista em radiografias. Não é possível ter a precisão da posição do aplicador, seja intraútero ou em relação aos tecidos circundantes. Consequentemente, o gradiente de dose não pode ser apurado na extensão tumoral ou no intestino circunvizinho. Nas últimas duas décadas, vários recursos de imagem (ultrassom, tomografia, ressonância e PET) têm sido usados para delinear o volume tumoral-alvo para o tratamento com teleterapia ou braquiterapia. Entre os recursos de imagem, a ressonância tem se tornado a mais popular para o diagnóstico e o planejamento terapêutico, tanto para tele quanto braquiterapia. Braquiterapia guiada por imagem (IGBT) tem sido viável principalmente pela ressonância, onde é possível visualizar tumor residual e tecido normal

13 com os aplicadores de braquiterapia em posição de tratamento. Os grupos europeus GEC e ESTRO publicaram protocolos para divulgação e prática do IGBT, incluindo o conceito de alvo, dose-volume histograma, protocolos guiados por ressonância e controle de qualidade (GEC-ESTRO recomendações I-IV) [34-37]. Essas têm sido amplamente aceitas. De acordo com tais recomendações, os alvos incluem o volume tumoral observado em T2, que são as áreas claras do colo uterino. O volume da doença subclínica de alto risco (HR-CTV) consiste em todo o colo e a suposta extensão da doença no momento da braquiterapia (definido por meio de imagem de ressonância no planejamento e tratamento clínico). O volume de risco intermediário (IR- CTV) é o volume de alto risco (HR-CTV) com margem de 5 a 15mm, para englobar a doença ao diagnóstico pré-tratamento [34]. GEC-ESTRO também recomenda iniciar com prescrição de dose padrão, ou no ponto A ou no volume de referência de 60Gy, e também o ajuste do padrão de carregamento e tempo de parada para englobar todo o volume-alvo (HR-CTV) e limitando a dose nos órgãos de risco. Vários parâmetros de dose e volume, relacionados ao alvo (D90, D100, D98 e V100) e aos órgãos de risco (D0.1cc, D1cc, D2cc), têm sido recomendados [35]. Não existem recomendações para restrições de dose e volume. A relação dose resposta para vários alvos e as restrições para órgãos de risco estão sendo estabelecidas no momento. 7. Estado atual da braquiterapia guiada por imagem As grandes séries publicadas pelo grupo de Viena têm mostrado os resultados clínicos de 156 pacientes tratadas com braquiterapia guiada por imagem de ressonância, combinada com radioterapia externa conformada 3D, com ou sem quimioterapia [38]. Os resultados são promissores, com excelente controle local na faixa de 95% em três anos de acompanhamento nos estádios IB e IIB nos grupos favoráveis e limitados, e 85% nos tumores volumosos de pobre resposta (IIB, III e IV) com taxas de morbidade ao tratamento aceitável. Comparada com as séries históricas, existe uma redução relativa nas recidivas pélvicas de 65% a 70% e redução também na morbidade. Série similar em única instituição tem sido publicada [39,40]. Braquiterapia guiada por imagem de ressonância magnética (MR IGBT) está sendo avaliada em um estudo multicêntrico, envolvendo várias instituições da Europa, Estados

14 Unidos e Ásia (EMBRACE e Retro-EMBRACE). Portanto, o uso da imagem da ressonância magnética para planejamento da braquiterapia fracionada não é uma prática rotineira devido à falta de disponibilidade do recurso nos serviços de radioterapia, viabilidade econômica, etc. A utilização de outros recursos de imagens alternativos, como tomografia e ultrassom na braquiterapia guiada por imagem (IGBT), vem sendo avaliada no momento, com resultados promissores. Para os países de baixa renda e com recursos limitados, onde o câncer do colo uterino é o maior problema de saúde, a utilização de imagens mais simples e de baixo custo, como o ultrassom, resultaria em amplo emprego com intenção de melhorar a braquiterapia do colo uterino. Braquiterapia intracavitária guiada por ultrassom para câncer do colo uterino também vem sendo utilizada [41,42]. As vantagens da grande disponibilidade do ultrassom, seu custo-eficácia, avanços nas imagens de ultrassom 3D em tempo real e a curva de aprendizado pequena tornam essa modalidade muito útil nos países mais pobres. Recentemente, um dos maiores estudos guiados por ultrassom e ressonância, uni- institucional (292 pacientes), analisou a dosimetria da braquiterapia conformada do câncer do colo, mostrando os padrões de falha, complicações tardias e sobrevida [43]. A braquiterapia conformada tem, de maneira consistente, reduzido a toxicidade em longo prazo, geralmente associada com a braquiterapia tradicional para o câncer do colo uterino. Porém, o efeito da radioterapia conformada na sobrevida, em longo prazo, ainda não está estabelecido. Conflitos de interesse Os autores não têm conflitos de interesses a declarar. Referências [1] Landoni F,Maneo A, Colombo A, Placa F,Milani R, Perego P, et al. Randomized study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-lla cervical cancer. Lancet 1997; 350(9077): [2] Peters 3rd WA, Liu PY, Barrett 2nd RJ, Stock RJ, Monk BJ, Berek JS, et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation

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