Tumores de Cabeça e Pescoço: Ainda há espaço para fracionamentos alterados no contexto atual de tratamento? Anna Myrian Tamm Lannes Vieira R3

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1 Tumores de Cabeça e Pescoço: Ainda há espaço para fracionamentos alterados no contexto atual de tratamento? Anna Myrian Tamm Lannes Vieira R3

2 Conceitos Radiobiologia: Fracionamento Fracionamento Convencional: Doses 1,8-2Gy/dia, 5x/sem Dose total: Gy - Tec. Sadio: Tox. aguda. Permitir o reparo do dano subletal e a repopulação das céls. - Tec. Tumoral: o dano no tumor Reoxigenação das céls tumorais; Redistribuição no ciclo. Reoxigenação das céls tumorais Redistribuição no ciclo Hall E. J. et al.; Radiobiology For The Radiologist.; Chaphter 22: : Time, dose and fractionation in Radiotherapy ( ).

3 Repopulação Acelerada - Tratamento com agente citotóxico, incluindo Rxt, pode estimular as céls. tumorais sobreviventes a se multiplicarem mais rápido do que antes. Objetivo: Tratamento curta duração Ef Agudos: Menor tempo tto Ef Tardios: Aumento dose por fx 1- Mendenhall W. M.; Riggs C. E.; Vaysberg M. et al.; Clinical Review: Altered fractionation and adjuvant chemotherapy for head and neck squamous cell carcinoma.; HEAD & NECK DOI /hed July 2010.

4 Fracionamentos 80,5 Gy / 1,15 bid/ 7 semanas Gy/ 6fx sem/ 5,5 semanas

5 Estratégias com fracionamentos alterados: 1) Hiperfracionamento efeitos tardios Puro : mesma dose total e tempo total, 2fx ou mais/dia 2) Fracionamento Acelerado Repopulação tumoral Puro : mesma dose total, tempo. Impuro : interpor período de descanso no meio do tto (Split course). * Reforço Concomitante 3) CHART Combinação das duas modalidades 2- Overgaard J, Hansen HS, Specht L, Overgaard M, Grau C, Andersen E, Bentzen J, Bastholt L, Hansen O, Johansen J, Andersen L, Evensen JF: Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled trial.; Lancet 2003, 362:

6 Como selecionar fracionamentos alterados? LOGÍSTICA do serviço - Número de pacientes - Tempo máquina fica ocupada ADESÃO ao tratamento - Distância da moradia do paciente TOXICIDADES/ BENEFÍCIO 3- Trotti A, Fu KK, Pajak TF, et al. Long term outcomes of RTOG 90-03: a comparison of hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63: S70 S71 (abstract).

7 Estudos Fx Alterado- Negativos: EORTC (Horiot et at. 1997) Estudo Randomizado Ca CP - Exceto orofaringe Convencional X Hiperfx Acelerado (72 Gy / 1,6 Gy 3x/dia / 5 sem) CL 5 anos: 46% 59% Sv global sem melhora - efeitos agudos (esperado) - dano tardio, incluindo dano letal (inesperado) RTOG 9914 (Garden et at. 2008) Risco Dependência Gastrostomia 4 anos: 17% Conclusões: Frac. Acelerado deve ser usado com extrema cautela. Intervalo de 6 hras entre as frações. 4- Horiot JC, Bontemps P, van den Bogaert W, eta al.: Accelerated fractionation (AF) compared to conventional fractionation (CF) improves loco-regional control in the radiotherapy of advanced head and neck cancers: results of the EORTC randomized trial.radiother Oncol 1997, 44: Bernier J., Horiot J. C.; Altered-fractionated radiotherapy in locally advanced head and neck cancer.; Current Opinion in Oncology:May Volume 24 - Issue 3 - p

8 Estudos Fx Alterado- Positivos: Hiperfracionamento (> dose, 7 sem) * Rio (1991) * EORTC (1992) * PMH (Toronto- 2007) * RTOG (2000) * Maior CL Maior Tox. Acelerado (mesma dose- 6 sem) BCCA 9113 (1997) * CAIR (2000) * DAHANCA (2003) EORTC (1997) KBN PO 79 (2002) Oro 9301 (2003) * RTOG (2000) Skladowskik (2006) Acelerado (< dose- 3-4 sem) CHART (1997) * GORTEC 9402 (2006) RTOG 7913 (1987) TROG 9101 (2001) Vienna (2000) Hiperfracionamento acelerado * RTOG (2005) 6- Pinto L. H. J., Canary P. C. V., Araújo C. M. M. et al.; Prospective randomized trial comparing hyperfrationated versus conventional radiotherapy in stages III and IV oropharyngeal carcinoma.; I. J. Radiation Oncology* Biology * Physics, August 1991, Volume 21, Number Glenny AM, Furness S, Worthington HV, et al.;,interventions for the treatment of oral cavity and oropharyngeal cancer: radiotherapy.; Cochrane Database Syst Rev., Issue 03, 2012.

9 Meta-análises: Bourhis (2006): Rxt convencional X Hiperfx X Acelerada 15 trials 6515 pcts Est III e IV (orofaringe e laringe) Follow up: 6 anos * Endpoints: Sobrevida Global 5 anos Controle local Controle locorregional Metástase à distância 8- Bourhis J, Overgaard J, Audry H, et al.; Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis.; The Lancet, Volume 368, Issue 9538, Pages , 2 September Pignon JP., Bourhis J., Domenge C. et al.: Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three metaanalyses of updated individual data.; The Lancet, Volume 355, Issue 9208, Pages , 18 March 2000.

10 Bourhis (2006): Rxt convencional X Hiperfx X Acelerada Controle local Controle locoregional Fx Alterado Convencional Fx Alterado Convencional - do risco de FL em 5 anos: 23% - Melhor efeito na falha LR para N0 e N1 - Sem benefício mtx a distância. 10- Baujat B, Bourhis J., Blanchard P. et al.; Hyperfractionated or accelerated radiotherapy for head and neck caner.; COCHRANE BVS. 11- Bourhis J, Overgaard J, Audry H, et al.; Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis.; The Lancet, Volume 368, Issue 9538, Pages , 2 September 2006.

11 RxT-Fracionamentos Alterados Bourhis J, Overgaard J, Audry H, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet 2006; 368:

12 Sobrevida global (5 anos) Hiperfracionamento Acelerado Benefícios Fx alterados: - Absoluto: 3,4% - Acelerado (mesma dose): 2% - Acelerado ( dose): 1,7% - Hiperfx: 8% Acelerado dose Todos 11- Bourhis J, Overgaard J, Audry H, et al.; Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis.; The Lancet, Volume 368, Issue 9538, Pages , 2 September 2006.

13 Até agora sabemos Fracionamentos alterados têm bom resultado Maior benefício com HF Pac < 71 a Sítios: Orofaringe, laringe, Cav oral e hipofaringe QT + RT também, é bom Considerado padrão Benefício de 4-8%

14 Meta-análises: Budach (2006): Rxt convencional X Rxt Hiperfx X Rxt Acelerada (+/- Qt) 32 trials pcts Est III e IV e N3 Follow up: 2 anos Sv global 2 anos Rxt convencional X Acelerada Rxt convencional X Hiperfx 12- Budach W., Hehr T., Budach V. et al.; A meta-analysis of hyperfractionated and accelerated radiotherapy and combined chemotherapy and radiotherapy regimens in unresected locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck.; BMC Cancer 2006, 6:28.

15 Quimioterapia: - Rxt + Qt concomitante: Benefício 12 meses Sv - Rxt + Qt alternada: Benefício 7,9 meses 5-Fu ( aumento Sv de 24 meses) > CDDP (16,2 m) > Carboplatina (6,7m) > Mitomicina (4 m) Conclusões: Rxt + Qt concomitante: vantagem na Sv global, independente do esquema de fx 5 -Fu melhor associação Fracionamento alterados: - Acelerado: da dose total OU Split course - não aumentam Sv global. - Hiperfx: melhores resultados (Sv 14 meses > Convencional) 12- Budach W., Hehr T., Budach V. et al.; A meta-analysis of hyperfractionated and accelerated radiotherapy and combined chemotherapy and radiotherapy regimens in unresected locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck.; BMC Cancer 2006, 6: Ghadjar P, Simcock M, Studer G. et al.; Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK).; Concomitant cisplatin and hyperfractionated radiotherapy in locally advanced head and neck cancer: 10-year follow-up of a randomized phase III trial (SAKK 10/94);.; Int J Radiat Oncol Biol Phys Feb 1;82(2): Epub 2011 Feb Staar S, Rudat V, Stuetzer H et al.; Intensified hyperfractionated accelerated radiotherapy limits the additional benefit of simultaneous chemotherapy-- results of a multicentric randomized German trial in advanced head-and-neck cancer; Int J Radiat Oncol Biol Phys Aug 1;50(5):

16 No pain, no gain HF QT Maiores toxicidades agudas Cutâneo-mucosas Vigilância intensa Avaliar necessidade de gastrostomia

17 HPV Gillison et al. (RTOG 0129) : Estudo Fase III Ca orofaringe Sv global 2 anos: HPV+ (87,5%) X HPV - (67,2%) Lassen et al. (DAHANCA 5): CLR : HPV p 16 + (58%) X HPV - (28%) Sv global: (62%) (26%) O'Sullivan et al. : Rxt Hiperfx exclusiva é opção nos pacts com CI à Qt conc. CL, CR, CD excelentes no pacts de baixo risco ( HPV +, não fumantes) Sv global: > 85% e CL: > 90% Exceção: HPV + com N3 (pior prog.) 15- O'Sullivan B, Huang SH, Perez-Ordonez B, et al.; Outcomes of HPV-related oropharyngeal cancer patients treated by radiotherapy alone using altered fractionation.; Radiother Oncol Apr;103(1): Tao Y, Daly-Schveitzer N, Lusinchi A, Bourhis J.; Advances in radiotherapy of head and neck cancers; Curr Opin Oncol May;22(3):194-9.

18 Ainda há espaço para fracionamentos alterados no contexto atual de tratamento? Conclusões: Tumores de CP Logística do serviço/ Adesão do paciente/ Toxicidades Intervalo > 6hrs entre as frações Melhores resultados: T3/T4 não candidatos à Qt N0 ou N1 HPV+

19 Obrigada!

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21 Fracionamentos alterados +QT Metanálise: Cav oral, oro, hipofaringe, e laringe 32 estudos com pac Fracionamentos alterados +QT 1301 pac em 6 estudos várias possibilidades terapêuticas Benefício de SVG de 12 m com QT concomitante à RXT hiperfracionada ou acelerada (p < 0.001). Budach W, Hehr T, Budach V et al. A meta-analysis of hyperfractionated and accelerated radiotherapy and combined chemotherapy and radiotherapy regimens in unresected locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. BMC Cancer6(1),28 (2006).

22 RxT-Fracionamentos Alterados 6515 pac 74% EC III-IV Bourhis J, Overgaard J, Audry H, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet 2006; 368:

23 Convencional X Convencional + Qt Sv global 2 anos Fx Alterado X Fx Alterado + Qt 12- Budach W., Hehr T., Budach V. et al.; A meta-analysis of hyperfractionated and accelerated radiotherapy and combined chemotherapy and radiotherapy regimens in unresected locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck.; BMC Cancer 2006, 6:28.

24 Dinâmica de serviço 50 pac em tratamento 20 min/pac 10% CP- 5 Elegíveis para HF 5 se transformarão em 10 pacientes a serem distribuídos

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27 Primeiros Estudos: Fracionamento alterado CP 2) EORTC (Horiot et at. 1990) Estudo Randomizado Ca CP - Exceto orofaringe 70 Gy (2Gy/dia) 7 sem X 72 Gy (1,6 Gy 3x/dia) 5 sem CL 5 anos 46% 59% Sv global sem melhora - Aumento efeitos agudos (esperado) - Aumento dano tardio, incluindo dano letal (inesperado) Conclusões: Frac. Acelerado deve ser usado com extrema cautela Intervalo de 6 hras entre as frações.

28 ESTUDOS: Fracionamento alterado CP 1) EORTC (Horiot et al. 1992) Estudo Randomizado 325 pacts Ca Orofaringe (T2-T3)- exceto Base língua 70 Gy (2Gy/dia) X 80,5 Gy (1,15 bid) CL 5anos 40% 59% Sv global 31% 47% * Benefício principalmente para T3.

29 Fracionamento alterado CP 3) RTOG (Fu et al. 2000) Estudo Randomizado 268 pacts Câncer de CP localmente avançados

30 Referências: Skladowski K, Maciejewski B, Golen M, Pilecki B, Przeorek W, Tarnawski R: Randomized clinical trial on 7-day-continuous accelerated irradiation (CAIR) of head and neck cancer report on 3-year tumour control and normal tissue toxicity.radiother Oncol 2000, 55: Overgaard J, Hansen HS, Specht L, Overgaard M, Grau C, Andersen E, Bentzen J, Bastholt L, Hansen O, Johansen J, Andersen L, Evensen JF: Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled trial.; Lancet 2003, 362: Glenny AM, Furness S, Worthington HV, et al.;,interventions for the treatment of oral cavity and oropharyngeal cancer: radiotherapy.; Cochrane Database Syst Rev., Issue 03, 2012.

31 Budach W., Hehr T., Budach V. et al.; A meta-analysis of hyperfractionated and accelerated radiotherapy and combined chemotherapy and radiotherapy regimens in unresected locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck.; BMC Cancer 2006, 6:28.

32 Toxicidade: RTOG 9914 (Garden et at. 2008) Estudo Fase II 84 pacts Ca CP Rxt + Boost concomitante + Qt concomitante - Cisplatina (72 Gy em 42 fx em 6 sem) (100 mg/m 2 nos dias 1 e 22)z Risco Dependência Gastrostomia 4 anos: 17%