Validando o SIR: um melhor índice prognóstico para pacientes com metástases cerebrais tratados com cirurgia estereotática

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1 16 Weltman E, Brandt RA, Hanriot RM, Luz FP, Chen MJ, Cruz JC, Wajsbrot DB, Nadalin W artigo original Validando o SIR: um melhor índice prognóstico para pacientes com metástases cerebrais tratados com cirurgia estereotática Validating the SIR: a better prognostic score index for patients with brain metastases treated with stereotactic radiosurgery Eduardo Weltman 1, Reynaldo André Brandt 2, Rodrigo de Morais Hanriot 3, Fábio Prado Luz 4, Michael Jenwei Chen 5, José Carlos Cruz 6, Dalia Ballas Wajsbrot 7, Wladimir Nadalin 8 RESUMO Objetivo: Validar o SIR (score index for survival in patients with brain metastasis treated with stereotatic radiosurgery) [Índice de escore para avaliar a sobrevida de pacientes com metástases cerebrais tratados com radiocirurgia estereotática], uma classificação elaborada para melhor prever o prognóstico de pacientes com metástases cerebrais tratados com radiocirurgia, reavaliar a sobrevida dos pacientes e revisar a literatura médica. Métodos: Foram analisados retrospectivamente dados de 100 pacientes com metástases cerebrais tratados com radiocirurgia estereotática um uma única instituição, entre julho de 1993 e fevereiro de Os fatores prognósticos e índices estudados foram: idade, índice de desempenho de Karnofsky, estado da doença extracraniana, número de lesões cerebrais, volume da maior lesão, tipo de tumor primário, tratado ou não tratado com radioterapia cerebral total, SIR e RPA (Recursive Partitioning Analysis classificação por análise recursiva fragmentada). As curvas atuariais de sobrevida de Kaplan-Meier foram calculadas e comparadas. Os modelos Cox completo e de eliminação retrógrada foram utilizados para identificar os fatores prognósticos e índices, independentemente associados à sobrevida. Resultados: Ao analisar as curvas de sobrevida de Kaplan-Meier, o índice de desempenho de Karnofsky, o estado da doença extracraniana, o volume da maior lesão cerebral, a RPA e o SIR mostraram correlação significativa com o prognóstico. Aplicando os modelos de Cox, observou-se significância para índice de desempenho de Karnofsky () e volume da maior lesão (p = 0,0182), assim como para o SIR e para a RPA, quando testados individualmente ( e p = 0,0002, respectivamente). Contudo, testando SIR e RPA conjuntamente, só o SIR alcançou significância estatística independente (). Conclusão: Ao reavaliar nossa casuística, a classificação SIR mostrou maior precisão do que a RPA para prever o tempo de sobrevida de pacientes com metástases cerebrais tratados com radiocirurgia. Este achado foi confirmado por outros centros, o que valida este índice. Descritores: Radiocirurgia; Neoplasias cerebrais; Metástase neoplásica; Resultado de tratamento; Fatores prognósticos ABSTRACT Objective: The aim of this paper is to validate the score index for survival in patients treated with stereotactic radiosurgery, using a classification prepared to better evaluate the prognosis of patients with brain metastasis submitted to stereotactic surgery, re-evaluating survival of patients and reviewing the medical literature. Methods: Data from 100 patients with brain metastases treated with stereotactic radiosurgery at a single institution, between July 1993 and February 2000, were retrospectively analyzed. The prognostic factors and scores studied were age, Karnofsky performance status, extracranial disease status, number of brain lesions, volume of the largest lesion, primary tumor type, treated or not with whole brain radiation therapy, SIR, and RPA. Kaplan-Meier actuarial survival curves for subsets were calculated and compared by log-rank test. Complete and backward elimination Cox models were utilized to identify the prognostic factors and scores independently associated with survival. Results: Karnofsky performance status, extracranial disease status, volume of the largest brain lesion, RPA, and SIR were significantly correlated with prognosis in Kaplan-Meier survival analysis. Applying Cox models, significance was observed for KPS and volume of the largest lesion (p < 001 and p = 182, respectively), as well as for SIR and RPA when tested individually (p < 001 and p = 002, respectively). However, when Estudo realizado no Hospital Israelita Albert Einstein HIAE, São Paulo (SP), Brasil. 1 Professor Doutor da Disciplina de Radioterapia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo USP; Médico Assistente do Serviço de Radioterapia do Hospital Israelita Albert Einstein HIAE, São Paulo (SP), Brasil. 2 Médico do Departamento de Neurocirurgia do Hospital Israelita Albert Einstein HIAE, São Paulo (SP), Brasil. 3 Médico do Serviço de Radioterapia do Hospital Israelita Albert Einstein HIAE, São Paulo (SP), Brasil. 4 Médico do Serviço de Radioterapia do Hospital Israelita Albert Einstein HIAE, São Paulo (SP), Brasil. 5 Médico do Serviço de Radioterapia do Hospital Israelita Albert Einstein HIAE, São Paulo (SP), Brasil. 6 Médico Doutor do Serviço de Radioterapia do Hospital Israelita Albert Einstein HIAE, São Paulo (SP), Brasil. 7 Mestre Serviço de Radioterapia do Hospital Israelita Albert Einstein HIAE, São Paulo (SP), Brasil. 8 Médico do Serviço de Radioterapia do Hospital Israelita Albert Einstein HIAE e do Serviço de Radioterapia do Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo USP, São Paulo (SP), Brasil. Autor correspondente: Eduardo Weltman Av. Albert Einstein, 627 3º SS Radioterapia Morumbi CEP São Paulo (SP), Brasil Tel.: eweltman@einstein.br Data de submissão: 18/9/2006 Data de aceite: 3/12/2006

2 Validando o SIR: um melhor índice prognóstico para pacientes com metástases cerebrais tratados com cirurgia estereotática 17 testing SIR and RPA together, only SIR reached independent statistical significance (p < 001). Conclusion: SIR classification demonstrated a better accuracy in predicting survival time than RPA. SIR was tested in other centers, showing superior accuracy and applicability than the RPA, thus validating this score. Keywords: Radiosurgery; Brain neoplasms; Neoplasm metastasis; Treatment outcome; Prognostic factors INTRODUÇÃO Metástases cerebrais são a forma mais comum de câncer de cérebro em adultos, sendo quatro vezes mais comuns do que os tumores primários (1). Apesar de sua relevância epidemiológica, e provavelmente também por seu prognóstico sombrio, são raramente estadiados e tratados com base em abordagens muito individuais. Sem tratamento, a sobrevida geral mediana (SG) desses pacientes é de um a dois meses. Os tratamentos sintomáticos podem aumentar a sobrevida mediana em três meses (2-3) ; já os tratamentos específicos, que incluem radioterapia de cérebro total (RCT), neurocirurgia ou radiocirurgia estereotática (SRS) podem aumentar essa sobrevida em seis ou mais meses em um grupo selecionado de pacientes (2,4-7). A grande dúvida é como definir critérios de seleção para SRS no tratamento das metástases cerebrais desses pacientes (4). No estadiamento, os fatores prognósticos demonstraram correlação com a sobrevida, mas os escores compostos, mais precisos na avaliação do prognóstico, podem auxiliar a encontrar as estratégias terapêuticas mais adequadas para cada situação clínica (1). Os sistemas de estadiamento usados com maior freqüência em pacientes com metástases cerebrais são RPA (Recursive Partitioning Analysis classificação por análise recursiva fragmentada), o sistema de estadiamento do RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) (8) e o SIR (Score Index for SRS in Brain Metástases índice de escore para avaliar a sobrevida de pacientes com metástases cerebrais tratados com radiocirurgia estereotática), sistema que empregamos (9). OBJETIVOS Validar o SIR e reavaliar o poder preditivo dos cinco principais fatores prognósticos (idade, índice de desempenho de Karnofsky (KPS) (10), estado da doença extracraniana, número e volume de lesões cerebrais secundárias), assim como o tipo de tumor primário, tratado ou não com radioterapia cerebral total. Foram aplicados o SIR e a RPA nos 100 primeiros pacientes tratados com SRS no Departamento de Radiologia Oncológica do Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE). Também foi feita a revisão da literatura, comparando o SIR e a RPA quanto à sua acurácia e aplicabilidade (1,11-19). MÉTODOS Pacientes e tratamentos Entre julho de 1993 e fevereiro de 2000, 100 pacientes consecutivos com metástases cerebrais foram tratados com SRS no Departamento de Radiologia do HIAE, em São Paulo, Brasil. Esse grupo incluía pacientes com metástases cerebrais recém-diagnosticadas e pacientes com lesões cerebrais progressivas após radioterapia de cérebro total (RCT) ou ressecção cirúrgica. Os critérios de exclusão para SRS incluíam: mais do que cinco lesões, lesões > 30 cm 3, KPS < 50, sinais clínicos que exigiam intervenção neurocirúrgica urgente ou prognóstico geral muito reservado por doença progressiva sistêmica. Procedimentos para SRS seguidos por tratamento estereotático, segundo o sistema de planejamento de F. L. Fisher TM, versões 2.21 e 3.1X, foram realizados em 6 MV Varian TM Linac (9,20). Todas as metástases evidentes no planejamento da SRS, na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética foram tratadas. Os dados de estadiamento registrados foram avaliados no dia da SRS, levando em consideração o número de lesões e o volume da maior lesão visualizada na TC ou na ressonância magnética. As características dos pacientes e dos tratamentos são apresentadas na tabela 1. Tabela 1. Primeiros 100 pacientes com metástases cerebrais tratados com radiocirurgia estereotática (SRS) em nosso departamento* Período de admissão Julho de 1993 Fevereiro de 2000 Pacientes & tratamentos (metástase cerebral/pacientes submetidos a SRS) Tumores primários Número de pacientes / % 100 pacientes: 57 homens/43 mulheres; 113 tratamentos 89 pacientes: 1 tratamento 9 pacientes: 2 tratamentos 2 pacientes: 3 tratamentos Carcinoma de pulmão.. 41 Carcinoma de pulmão não pequenas células Carcinoma de pulmão pequenas células Melanoma maligno...17 Adenocarcinoma de mama...15 Carcinoma de células renais claras...9 Adenocarcinoma colorretal...8 Adenocarcinoma de endométrio... 4 Carcinoma de células transicionais de bexiga...3 Linfoma não-hodgkin, adenocarcinoma de tireóide, sarcoma de tecidos moles... 1 de cada anos Mediana: 61 anos Mediana: 80 Idade Índice de desempenho de Karnofsky Estado da doença sistêmica SED/RCC: 17; RP/DE: 36; DP: 47 Número de lesões tratadas 198 lesões tratadas 1 lesão: 38 pacientes; 2 lesões: 38 pacientes; >3 lesões: 24 pacientes 1 a 5 lesões/paciente/tratamento Mediana: 2 lesões Volume da maior lesão 0,05 cm3 28,06 cm3 Mediana: 2,80 cm3 Dose 12 Gy-22 Gy com isodose a 49%-90% Mediana: 18 Gy com isodose a 80% Sobrevida Mediana: 7,61 meses (< 1 mês > 139 meses) Dois pacientes sobreviveram 77 e 139 meses *Apenas os primeiros dados de SRS foram considerados para análise estatística. DP = doença progressiva; RP = remissão parcial; DE = doença estável; RCC = remissão clínica completa; SED = sem evidência de doença

3 18 Weltman E, Brandt RA, Hanriot RM, Luz FP, Chen MJ, Cruz JC, Wajsbrot DB, Nadalin W Dos 100 pacientes, 77 foram tratados com RCT, antes ou depois da SRS. Os tratamentos eletivos foram realizados de acordo com os critérios da equipe de oncologia, sendo principalmente aplicados a pacientes com mais de duas lesões. O tratamento de resgate foi efetuado em caso de progressão da doença cerebral (tratamento das lesões antigas e novas) após a SRS. A dose de RCT foi de 30 Gy, administrada por duas semanas (3 Gy/dia), para pacientes com KPS < 70 e de 40 Gy, por quatro semanas (2 Gy/dia), para pacientes com KPS > 70. Escores prognósticos A RPA classifica os pacientes em três classes, de 1 a 3, com prognóstico progressivamente pior. Pacientes de classe 1: KPS > 70, < 65 anos de idade, com tumor primário controlado e sem evidência de metástases extracranianas; classe 3: KPS < 70; e classe 2, que inclui todos os outros (8). O SIR é um número que resulta da associação dos cinco principais fatores prognósticos já mencionados idade, KPS, estado da doença extracraniana, número de lesões e volume da maior lesão. Esses fatores são classificados como 0, 1 e 2, de acordo com o ponto de corte (tabela 2) em ordem crescente de expectativa de sobrevida. O SIR é calculado pela soma dos elementos e varia de 0 a 10,9. Tabela 2. SIR: variáveis e marcas prognósticas Idade (anos) > < 50 Índice de desempenho de Karnofsky < > 70 Estado da doença sistêmica DP RPDE RCCSED Volume da maior lesão (cm3) > < 5 Número de lesões > DP = doença progressiva; RP = remissão parcial; DE = doença estável; RCC = remissão clínica completa; SED = sem evidência de doença Métodos estatísticos O tempo de sobrevida foi medido a partir da data do SRS, até a morte ou até a última avaliação, com dados atualizados em fevereiro de Sempre que o paciente recebia mais de um tratamento, apenas as características do primeiro tratamento eram consideradas na análise. As curvas de sobrevida geral foram estimadas por meio da técnica de Kaplan-Meier (21) para os seguintes fatores prognósticos: idade, KPS, estado da doença extracraniana, número de lesões cerebrais, volume da maior lesão, tipo de tumor primário, tratado ou não com RCT, de acordo com os escores de prognóstico (SIR e RPA) e comparados pelo teste log rank (22). Sempre que uma categoria tinha poucos pacientes, era agrupada com a categoria mais próxima ou excluída da análise. Os modelos Cox, completo e de eliminação retrógrada, foram aplicados para avaliar a interdependência dos fatores prognósticos e dos escores. Os valores de p menores do que 0,05 foram considerados significativos. Para calcular as curvas de sobrevida e comparar os subgrupos de pacientes, os fatores prognósticos e escores foram categorizados nos seguintes grupos: a) KPS < 70 ou > 80; b) estado da doença extracraniana remissão clínica completa e ausência de evidência de patologia, ou doença estável com resposta parcial, ou doença progressiva; c) idade < 50 anos; anos; ou > 60 anos; d) número de lesões cerebrais: 1 ou > 2; e) volume da maior lesão cerebral: < 5 cm 3 ; 5 cm 3-13cm 3 ; ou > 13 cm 3 ; f) tumor primário de pulmão ou outro tumor primário; g) tratado ou não com RCT; h) RPA: classes 1, 2 ou 3; i) SIR: categorias 0-4, 5-7, RESULTADOS Acompanhamento O tempo mínimo de acompanhamento após SRS foi de cinco anos. Nenhum paciente foi perdido neste período de seguimento. A sobrevida geral variou de menos de um mês a mais de 139 meses, com média de 7,61 meses (intervalo de confiança de 95% [IC 95%] entre 5,84 e 9,61). Dois pacientes viveram por, respectivamente, 77 e 139 meses após SRS (tabela 1 e figura 1). Probabilidade de sobrevida após SRS Fatores prognósticos Sobrevida geral mediana = 7,61 meses Sobrevida Mediana Figura 1. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier para 100 pacientes avaliados A análise univariada demonstrou correlação significativa com a sobrevida para KPS (figura 2), estado da doença extracraniana (figura 3) e com o volume da maior lesão cerebral (figura 4) (, e p = 0,0091, respectivamente). Idade, número de metástases cerebrais, tipo de tumor primário e tratamento ou não com RCT não apresentaram diferenças significativas ente os subgrupos. O modelo de Cox de eliminação retrógrada para selecionar os fatores prognósticos associados à sobrevida (tabela 3) evidenciou significância para KPS e para o volume da maior lesão cerebral ( e p = 0,0182, respectivamente).

4 Validando o SIR: um melhor índice prognóstico para pacientes com metástases cerebrais tratados com cirurgia estereotática 19 Probabilidade de sobrevida após RS Figura 2. Sobrevida para índice de desempenho de Karnofsky (KPS) Tabela 3. Análise de sobrevida para pacientes com metástases cerebrais tratadas com radiocirurgia estereotática (SRS) pelo modelo Cox* Modelo de Cox completo (p) Seleção stepwise (p) KPS < 70 KPS >80 Figura 3. Sobrevida para estado de doença extracraniana Probabilidade de sobrevida após RS p = 0,0091 Doença estável ou Resposta parcial Doença progressiva Remissão completa ou não evidência de doença Figura 4. Sobrevida para volume da maior lesão cerebral Vol. máx. < 5 cm 3 Vol. máx cm 3 Vol. > 13 cm 3 Modelo de Cox SIR / RPA (p) Idade 0,1518 0,1780 Índice de desempenho de < 0,0001 < 0,0001 Karnofsky Estado da doença sistêmica 0,3777 0,4694 Volume da maior lesão (cm3) 0,0240 0,0182 Número de lesões 0,6633 0,7338 Apenas SIR < 0,0001 Apenas RPA 0,0002 SIR/RPA juntos < 0,0001/0,4107 *Em caso de mais de uma SRS, apenas o primeiro procedimento foi considerado para análise estatística. Níveis significativos de p: < 0,05 RPA e SIR Doze pacientes foram classificados como RPA classe 1, 63 como classe 2, e 25 como classes 3. As curvas de sobrevida da RPA (figura 5) apresentaram diferença significativa entre as três classes (p = 0,0009), com sobrevida mediana esperada para a classe 1 de 9,43 meses (IC 95%: 7,87-45,02); 8,72 meses (IC 95%: 5,70-11,31) para a classe 2, e 4,85 meses (IC 95%: 2,07-7,34) para a classe 3. Probabilidade de sobrevida após RS p = 0,0009 RPA 1 RPA 2 RPA 3 Figura 5. Sobrevida para análise recursiva fragmentada (RPA) Cerca de metade dos 100 pacientes analisados (54%) apresentaram um SIR alto 6 e, distribuindo-os em grupos 0-4, 5-7, e 8-10, o número de pacientes em cada grupo foi de, respectivamente, 29, 58 e 13 (figura 6). A figura 7 mostra as curvas de sobrevida estimadas para o SIR. A sobrevida geral mediana esperada foi de 3,54 meses (IC 95%: 2,75-6,03) para o grupo com SIR baixo (0-4); 8,54 meses (IC 95%: 6,03-11,21) para o grupo com SIR intermediário (5-7); e de 42,52 meses (IC 95%: 11,73-50,23) para os com SIR alto (8-10) (p = 0,0001). SIR Número de pacientes : : : : : 13 Figura 6. Estratificação de pacientes por índice de escore para radiocirugia (SIR) No modelo Cox de eliminação retrógrada (tabela 3), os resultados foram significativos tanto para RPA quanto para SIR, quando testados individualmente (p = 0,0002 e, respectivamente). Porém, ao aplicar o modelo de eliminação retrógrada usando ambos, SIR e RPA, apenas o SIR alcançou significância estatística 0

5 20 Weltman E, Brandt RA, Hanriot RM, Luz FP, Chen MJ, Cruz JC, Wajsbrot DB, Nadalin W Probabilidade de sobrevida após RS Figura 7. Sobrevida para índice de escore para radiocirurgia (SIR) SIR 0-4 SIR 5-7 SIR 8-10 independente (, razão de risco de 0,55 com IC 95%: 0,45-0,68). Essas análises foram repetidas com diferentes categorias de SIR e os resultados obtidos foram semelhantes. DISCUSSÃO Fatores prognósticos Boyd e Mehta (2) analisaram pacientes com metástases cerebrais tratados com SRS em várias instituições, aplicando análise uni e multivariada, e concluíram que o preditor mais significativo de sobrevida era o escore KPS inicial. O único outro fator a atingir significância na análise multivariada foi a presença de metástases extracranianas por ocasião da SRS. Ao analisar o impacto dos fatores prognósticos na sobrevida dos pacientes com metástases cerebrais, diversos autores concluíram que idade (3,7,23-26), índice de desempenho (geralmente KPS) (3,12,19,24,26-29), estado da doença extracran iana (3,7,12,23,25-34), número de metástases cerebrais (3,24,26,28-30) e volume da maior lesão cerebral (28,32), entre outros, estavam relacionados à sobrevida geral (tabela 4). As conclusões heterogêneas sugerem a necessidade de uma melhor estratificação desses pacientes. Tabela 4. Fatores prognósticos considerados como significativamente relacionados à sobrevida de pacientes com metástases cerebrais Fatores prognósticos Análise univariada (níveis de significância) Idade p = 0,007 - p = 0,003 p < 0,04 Índice de desempenho (KPS ou ECOG) p = 0,009 p = 0,019 p = 0,00002 p = 0,03 p = 0,01 Doença extracraniana* - p = 0,03 p = 0,04 p < 0,06*** p = 0,058*** p = 0,0097** p = 0,02 p = 0,041 p < 0,08*** Número de metástases cerebrais p = 0,02 p = 0,03 p = 0,035 p = 0,003 Volume das maiores metástases p = 0,009 cerebrais - Análise multivariada (níveis de significância) p = 0,002 p = 0,038 p = 0,002 p < 0,01 - p = 0,006 p = 0,0001 p = 0,008 p < 0,02 p < 0,02 p = 0,0012 p = 0,009 Referências Alexander III E et al. 23 Goyal S et al. 24 Lagerwaard FJ et al. 3 Noordijk EM et al. 25 Patchel RA et al. 7 Zimm S et al. 26 Auchter RM et al. 27 Cho KH et al. 28 Goyal S et al. 24 Joseph J et al. 29 Lagerwaard FJ et al. 3 Lorenzoni J et al. 12 Selek U et al. 19 Zimm S et al. 26 Alexander III E et al. 23 Auchter RM et al. 27 Breneman JC et al. 30 Cho KH et al. 28 Engenhart R et al. 31 Joseph J et. al. 29 Kim YS et al. 32 Lagerwaard FJ et al. 3 Lorenzoni J et al. 12 Noordijk EM et al., 25 Patchell RA et al. 7 Schomas DA et al. 33 Shirato H et al. 34 Zimm S et al. 26 Breneman JC et al. 30 Cho KH et al. 28 Goyal S et al. 24 Joseph J et al. 29 Lagerwaard FJ et al. 3 Zimm S et al. 26 Número de pacientes Cho KH et al Kim YS et al l *Estado do tumor primário ou outros locais com metástase; **Metástases extracranianas (controle do tumor primário: p<0,0087); ***Variáveis em um nível que alcançou significância estatística de p < 0,05 (0,05 < p < 0,08); s Pacientes com lesões cerebrais únicas; n Séries de neurocirugia; b Pacientes com adenocarcinoma de mama; m Pacientes com melanoma; l Pacientes com carcinoma de pulmão não pequenas células b s 48 s,n s b m s l s 48 s,n s b

6 Validando o SIR: um melhor índice prognóstico para pacientes com metástases cerebrais tratados com cirurgia estereotática 21 Em nossos estudos prévios (9,20,35-36) e na análise atual desses cinco fatores prognósticos, somente KPS e estado da doença sistêmica tiveram correlação com a sobrevida. Isso demonstra que, já que o fator prognóstico não tem correlação forte com a sobrevida, o momento da intervenção e o somatório de fatores podem ter influenciado nos resultados estatísticos. RPA Gaspar et al. (8) analisaram dados de indivíduos em três ensaios consecutivos do RTOG em pacientes com metástases cerebrais tratados com RCT e desenvolveram a RPA, para separá-los em classes homogêneas. A partir dessa análise, concluíram que KPS, idade ( 65 anos) e estado da doença extracraniana (tumor primário controlado ou não, com ou sem evidências de metástases extracranianas) são os fatores prognósticos mais relevantes, em ordem decrescente, e classificaram os pacientes em três classes, de 1 a 3, com prognóstico progressivamente pior. Pacientes com classe 1 são os que apresentam as seguintes características: KPS > 70, < 65 anos de idade, com tumor primário controlado e sem evidências de metástases extracranianas. Os de classe 3 têm KPS < 70 e a classe 2 engloba todos os demais. A classificação RPA é amplamente empregada no estabelecimento de protocolos e na avaliação de pacientes com metástases cerebrais (1). No entanto, sua definição apresenta alguns pontos fracos que podem colocar em risco a precisão do estadiamento daqueles acometidos com metástases cerebrais. A questão mais delicada e importante é que a definição da classe 3 está baseada apenas no KPS. De acordo com dados da literatura (3,12,19,24,26-29), nossos estudos anteriores (9,20,35-36) e este artigo, o KPS é um fator prognóstico importante para esses pacientes. Mas, quando é o único fator usado, apresenta fragilidades, por ser subjetivo, muitas vezes sendo empregado sem que sejam seguidas todas as regras que o definem, e pode modificar, dependendo do momento da avaliação antes ou depois da intervenção clínica (37). A relação entre idade, doença extracraniana e volume da maior lesão cerebral com a SG apresentou variações em nossas diversas avaliações (9,20,35-36), o que indica fragilidade do uso de uma única variável para a estratificação. A RPA apenas leva em consideração a presença ou ausência de doença extracraniana, independentemente da resposta ao tratamento, que é um parâmetro importante para avaliar o prognóstico, especialmente com as novas abordagens que estão mudando o prognóstico (38). No presente trabalho, a análise de sobrevida de Kaplan-Meier apresentou diferença significativa em nossos pacientes quando estratificados de acordo com a resposta ao tratamento (). Mesmo que o número de metástases cerebrais tenha uma relação significativa com a sobrevida (l,3,24,26,28-30), este item não foi incluído no sistema de classificação RPA original. Lutterbach et al. (39) chamaram atenção para esse problema e elaboraram um sistema alternativo de estadiamento, levando em consideração a presença de metástases cerebrais únicas ou múltiplas. A estratificação desses autores resultou em uma ampla gama de possibilidades de sobrevida dos pacientes classificados com RPA classe 1 ou 2. A sobrevida mediana de pacientes em classe 1 era de 7,1 meses, mas passava para 13,5 meses nos pacientes com uma única lesão secundária e para 6 meses naqueles com lesões múltiplas. Pacientes da classe 2 tiveram uma sobrevida mediana estimada em 4,2 meses, porém, quando divididos em dois grupos com metástases únicas ou múltiplas, a sobrevida passou a ser de, respectivamente, 8,1 e 4,1 meses. SIR O SIR foi desenvolvido para ser mais preciso na predição da sobrevida de pacientes com metástases cerebrais tratadas com SRS (9). Foi elaborado como ferramenta prática, fácil de usar e com alta associação às taxas de sobrevida. Verificamos que a classificação fácil, de 0 a 10, diretamente relacionada à sobrevida, é a maneira mais simples de estadiamento. Ao revisar a literatura, selecionamos cinco fatores prognósticos e atribuímos escores de 0 a 2 a cada um deles. Sabíamos que o KPS e o estado da doença extracraniana apresentavam correlação mais forte com a sobrevida do que os outros três fatores, mas, se atribuíssemos pesos diferentes a essas variáveis, o cálculo do escore seria mais difícil, perdendo sua característica de ser fácil. Em nossa primeira publicação relacionada ao SIR (9), analisamos 34 pacientes e concluímos que os fatores prognósticos idade, KPS, estado da doença extracraniana, número de lesões e SIR (divididos em dois grupos: < 6 ou > 6) estavam significativamente correlacionados com os valores de p iguais a 0,0020, 0,0071, 0,0181, 0,0454 e 0,0005, respectivamente. A segunda análise (35) dos dados de 59 pacientes com acompanhamento de pelo menos 12 anos demonstrou que KPS, doença extracraniana e SIR têm correlação significativa com a sobrevida nas análises uni e multivariadas (, p = 0,0026 e, respectivamente). O KPS e o SIR também tiveram correlação significativa com a sobrevida na análise multivariada (p = 0,0052 e p < 0,0001, respectivamente). A análise publicada em 2000 (20) estava baseada em dados de 65 pacientes acompanhados durante pelo menos 12 meses. O estado da doença extracraniana e o KPS foram correlacionados com a sobrevida por meio de análises univariada ( e p = 0,0003, respectivamente) e multivariada ( e p = 0,0004, respectivamente). A RPA e o SIR (divididos em três grupos: 0-3, 4-7 e 8-10) mostraram correlação significativa com a sobrevida na análise univariada (p = 0,0131 e p

7 22 Weltman E, Brandt RA, Hanriot RM, Luz FP, Chen MJ, Cruz JC, Wajsbrot DB, Nadalin W < 0,0001, respectivamente). A análise multivariada de ambos, RPA e SIR, apresentou correlação significativa com a sobrevida quando eram estudados individualmente (p = 0,0040 e, respectivamente). Ao testar o modelo de Cox para RPA e SIR juntos, apenas o SIR alcançou significância independente (p = 0,0004). Comparando RPA com SIR A estratificação de nossos pacientes com RPA e SIR mostrou uma distribuição simétrica, mas o SIR é um sistema mais flexível, que pode ser adaptado à questão analisada e ao número total de pacientes (figura 6). Quando aplicamos o método RPA a nossos dados (figura 5), verificamos uma diferença significativa entre as três classes na análise univariada (p = 0,0009), com sobrevida atuarial mediana de 9,43; 8,72 e de 4,85 meses para as classes 1, 2 e 3, com um IC 95%: 7,87-42,02; 5,70-11,31 e 2,07-7,34, respectivamente. Comparando esses resultados com a análise univariada dos três grupos de SIR (figura 7), concluímos que o SIR discrimina melhor as medianas: SIR 0-4: 3,54 meses, SIR 5-7: 8,64 meses e SIR 8-10: 42,52 meses, com IC 95%: 2,75-6,03; 6,03-11,21 e 11,73-50,23 para cada grupo, além de um maior nível de significância (). A análise multivariada (tabela 3) de ambos RPA e SIR mostrou uma correlação significativa com a sobrevida, quando estudados individualmente (p = 0,0040 e, respectivamente). Testando o modelo de Cox em RPA e SIR juntos, apenas o SIR atingiu significância independente (p = 0,0004), mais uma vez sugerindo que o SIR apresenta maior precisão na avaliação da sobrevida do que a RPA (38). Dados da literatura Nos últimos anos o SIR tem sido usado por vários autores para a estratificação de pacientes com metástases cerebrais (3,11-12,19,24,26-29). Lorenzoni et al. (12) compararam a aplicabilidade e a precisão de RPA e SIR e propuseram um escore básico para metástases cerebrais (BM-BS), para prever a sobrevida de 110 pacientes tratados com SRS. Aplicando a RPA, a sobrevida atuarial mediana na classe 1 foi de 27,6 meses; na classe 2, 10,7 meses e na classe 3, 2,8 meses (). Usando o SIR, a sobrevida atuarial mediana foi de 27,7 meses para pacientes com escores de 8-10; 10,8 meses para escores 5-7; 4,6 meses para 4 e de 2,4 meses para 0-3 (). A análise univariada de Cox dos fatores prognósticos de sobrevida mostrou que RPA, SIR e BS-BM estavam significativamente correlacionados à sobrevida (p < 0,0001). A razão de risco foi de 2,68 para RPA, de 0,68 para SIR e de 0,40 para BS-BM, com um IC 95% entre 1,67 e 4,29 para RPA; 0,58 e 0,79 para SIR, e 0,28 e 0,57 para BS-BM. Quando se compara a RPA com o SIR, os escores SIR de 0-3 demonstraram ter maior especificidade e sensibilidade semelhante à RPA classe 3 na identificação de pacientes com sobrevida curta. Concluíram que todos os três sistemas de estratificação eram confiáveis para os pacientes com pior prognóstico, mas que o SIR estava em primeiro lugar, seguido por BS-BM, na discriminação dos pacientes com os piores prognósticos. Selek et al. (19) analisaram o desfecho de 103 pacientes com metástases intracranianas de melanoma tratados com SRS e compararam a precisão e a aplicabilidade de RPA e SIR em seu conjunto. Segundo o sistema de estadiamento RPA, 90% dos pacientes eram de classe 2, o que foi considerado estatisticamente inadequado para comparações entre grupos. Quando usaram o SIR para estratificar seus pacientes, 54 (52%) tinham grau > 6 e 49 (48%) 6. A taxa de SG em um ano foi de 29% para o primeiro grupo e de 10% para o segundo (razão de risco relativa de 2,1; p < 0,05). Concluíram que o SIR era a única variável prognóstica significativa para a sobrevida de pacientes com metástases cerebrais de melanoma. Outros autores, do Hôpital Sainte Margerite, em Marselha, França (11), avaliaram retrospectivamente a estratégia terapêutica que usa radiocirurgia por raios gama (gamma-knife) no manejo de pacientes com metástases cerebrais de melanoma maligno. O SIR estava associado à sobrevida tanto na análise univariada quanto na multivariada, sendo, na primeira análise, dividido em três grupos: 3 a 5, 6 a 7, e 8 a 10 (p = 0,002) e em apenas dois grupos na segunda: > 6 e < 6 (p = 0,04). Nesse estudo, nem a RPA nem BS-BM foram preditivos de mortalidade. A baixa capacidade da RPA para melhor discriminar os grupos de pacientes é algo inerente a todos os sistemas que usam poucos fatores (19,39) ou apenas um fator (KPS < 70 para definir a classe 3). Usando o SIR, dependendo do tamanho do grupo, podemos criar de 2 a 11 diferentes níveis de prognóstico, mantendo uma curva de distribuição normal. A maior precisão do SIR nesta e em outras séries tem algumas explicações possíveis. A principal é que o SIR é um escore composto, derivado da associação dos cinco principais fatores prognósticos, evitando, assim, o viés e aumentando a sua significância estatística. Na RPA, a resposta clínica é pouco considerada na definição dos pacientes em classe 1, como sendo aqueles que têm tumor primário controlado, sem outras metástases, mas a resposta clínica está incluída no estado da doença extracraniana do SIR. O número de metástases cerebrais e seu volume também não são considerados no sistema RPA, estando incluídos no cálculo do SIR. O SIR também foi preciso em pacientes com metástases cerebrais tratados com outras abordagens diferentes da SRS (13), mas ainda precisa ser testado em outras alternativas terapêuticas.

8 Validando o SIR: um melhor índice prognóstico para pacientes com metástases cerebrais tratados com cirurgia estereotática 23 CONCLUSÃO Ao analisarmos os dados atualizados de sobrevida dos 100 primeiros pacientes com metástases cerebrais tratados com SRS em nosso hospital, com seguimento mínimo de cinco anos, concluímos que o estado da doença extracraniana, KPS, SIR e RPA são ferramentas confiáveis para estabelecer o prognóstico desses pacientes. O SIR é um escore fácil de usar e prático, altamente associado à sobrevida, que demonstra maior precisão e é mais fácil de aplicar do que a RPA, quando queremos conhecer o prognóstico. O SIR foi testado em outros centros, mostrando ter maior precisão e aplicabilidade do que a RPA. Esses estudos validam o escore SIR. REFERÊNCIAS 1. Kaal EC, Niël CG, Vecht CJ. Therapeutic management of brain metastasis. Lancet Neurol. 2005;4(5): Boyd TS, Mehta MP. Radiosurgery for brain metastases.neurosurg Clin N Am. 1999;10(2): Review. 3. 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