Fatores de risco para falha local necessitando de neurocirurgia de resgate após radiocirurgia de metástases cerebrais

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1 1 ARTIGO ORIGINAL Fatores de risco para falha local necessitando de neurocirurgia de resgate após radiocirurgia de metástases cerebrais Risk factors for local failure requiring salvage neurosurgery after radiosurgery for brain metastases* Eduardo Weltman 1, Reynaldo André Brandt 2, Rodrigo de Morais Hanriot 3, Flávio Eduardo Prisco 4, Frederico Rafael Moreira 5, Wladimir Nadalin 6 ABSTRACT Objective: The aim of this study is to select the risk factors for local failure requiring salvage neurosurgery in patients with brain metastases treated with stereotactic radiosurgery in a single institution. Methods: The follow-up of 123 patients, with 255 brain metastases treated with radiosurgery at the Radiation Oncology Department of the Hospital Israelita Albert Einstein from July 1993 to August 2001, was retrospectively analyzed. The criteria for salvage neurosurgery were tumor volume enlargement, or tumor persistence leading to severe neurological symptoms, lifethreatening situation or critical steroid dependence. We considered the case as local failure when the histopathologic evaluation showed morphologically preserved cancer cells (tumor recurrence, persistence or progression). We applied the Fisher s exact test to evaluate the statistical correlation between local failure and primary tumor histology, volume of the brain metastases, prescribed radiosurgery dose, and whole brain radiotherapy. Results: Fourteen of 123 patients (11%) underwent salvage neurosurgery. Histology showed preserved cancer cells with necrosis and/or bleeding in 11 cases (9% of the total accrual), and only necrosis with or without bleeding (without preserved cancer cells) in three cases. The primary tumor histology among the 11 patients considered with active neoplasia was malignant melanoma in five cases (21% of the patients with melanoma), breast adenocarcinoma in three (16% of the patients with breast cancer), and other histology in the remaining three. Breast cancer diagnosis, non-elective whole brain irradiation, volume of the brain metastases, and the prescribed radiosurgery dose did not correlate with the risk of local failure. Patients treated with elective whole brain radiotherapy showed fewer local failures, when compared to all patients receiving whole brain radiotherapy, and to the patients not receiving this treatment, with incidence of failure in 4%,7% and 14%, respectively, but this difference did not reach statistical significance. Malignant melanoma histology was the single risk factor statistically associated with local failure, both at univariate (p = ) and multivariate analysis (p = ). Conclusion: In our experience, the risk of local failure after radiosurgery for brain metastases requiring salvage neurosurgical intervention is greater in patients with malignant melanoma, and also suggests a trend to be greater in patients not treated with elective whole brain irradiation. Keywords: Radiosurgery; Neoplasm metastasis/therapy; Brain neoplasms; Neurosurgery; Risk factors RESUMO Objetivo: O objetivo deste estudo é selecionar os fatores de risco para falha local que requer neurocirurgia de resgate em pacientes com metástases cerebrais submetidos a radiocirurgia em uma única instituição. Métodos: Analisamos retrospectivamente a evolução clínica de 123 pacientes com 255 metástases cerebrais tratadas com radiocirurgia, no Departamento de Radioterapia do Hospital Israelita Albert Einstein, entre julho de 1993 e agosto de Os critérios para indicação de neurocirurgia de resgate foram aumento do volume tumoral ou persistência do tumor causando quadro neurológico grave, risco de vida ou dependência de corticosteróides. Consideramos o caso como falha local quando a avaliação histopatológica mostrou presença de células * Trabalho realizado no Hospital Israelita Albert Einstein. 1 PhD, Departamento de Radioterapia do Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil, Departamento de Radioterapia da Escola de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil. 2 MD, Departamento de Neurocirurgia do Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil. 3 MD, Departamento de Radioterapia do Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil. 4 PhD, Departamento de Radioterapia do Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil. 5 Estatístico do Instituto de Ensino e Pesquisa Albert Einstein, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil. 6 PhD, Departamento de Radioterapia do Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil, Departamento de Radioterapia da Escola de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil. Endereço para correspondência: Eduardo Weltman - Hospital Israelita Albert Einstein - Serviço de Radioterapia - Av. Albert Einstein, 627/701-3º subsolo - Morumbi - CEP São Paulo (SP), Brasil. Fax: 55 (11) eweltman@einstein.br Recebido em 12 de dezembro de Aceito em 28 de fevereiro de 2004

2 2 Weltman E, Brandt RA, Hanriot RM, Prisco FE, Moreira FR, Nadalin W neoplásicas com morfologia preservada (recidiva, persistência ou progressão tumoral). Aplicamos o teste exato de Fisher para avaliar a correlação estatística entre probabilidade de falha local e histologia do tumor primário, volume das metástases cerebrais, dose prescrita de radiocirurgia e radioterapia de cérebro total. Resultados: Quatorze dos 123 pacientes (11%) foram submetidos a neurocirurgia de resgate. O estudo histopatológico mostrou células neoplásicas preservadas acompanhadas de necrose e/ou sangramento em 11 casos (9% de todos os casos) e somente necrose com ou sem sangramento (ausência de células neoplásicas preservadas) em três casos. A histologia do tumor primário dos 11 pacientes com neoplasia ativa foi melanoma maligno em cinco casos (21% dos pacientes com melanoma), adenocarcinoma de mama em três (16% dos pacientes com neoplasia de mama) e outras histologias nos outros três casos. Diagnóstico de neoplasia de mama, radioterapia de cérebro total de forma não-eletiva, volume das lesões cerebrais e dose de prescrição da radiocirurgia não apresentaram correlação estatística com risco de falha local. Pacientes tratados de forma eletiva com radioterapia de cérebro total mostraram menos falhas locais quando comparados com todo o grupo de pacientes que receberam radioterapia de cérebro total e com os pacientes que não receberam este tratamento, com 4%, 7% e 14% de falha, respectivamente; porém esta diferença não alcançou significância estatística. Melanoma maligno como histologia primária foi o fator isolado que mostrou correlação estatística com falha local, tanto na análise univariada (p = 0,0381) como na multivariada (p = 0,0321). Conclusão: O risco de falha local necessitando de neurocirurgia de resgate após radiocirurgia para metástases cerebrais foi maior para pacientes com melanoma maligno e também sugere uma tendência a ser maior em pacientes não submetidos eletivamente a radioterapia de cérebro total. Descritores: Radiocirurgia; Metástase neoplásica/terapia; Neoplasias cerebrais; Neurocirurgia; Fatores de risco INTRODUÇÃO O tratamento de pacientes com metástases cerebrais inclui medidas gerais de cuidados clínicos e tratamento com corticosteróides; medidas específicas, como radioterapia de cérebro total (RCT) e quimioterapia; e tratamentos focais, como radiocirurgia estereotáxica (RCE) e neurocirurgia (NC). Os pacientes que recebem cuidados clínicos inespecíficos sobrevivem algumas semanas, ao passo que aqueles em tratamento específico e focal apresentam sobrevida média prorrogada por vários meses (1). A associação de tratamento focal e RCT, com RCE ou NC, leva a um controle de metástases cerebrais mais duradouro para pacientes que apresentam lesão única (2) ou de duas a quatro lesões (3). Tanto a RCE como a NC são métodos eficazes para se obter controle local estável em certos pacientes com metástases cerebrais. A RCE apresenta melhor relação custo-efetividade (4) e menos limitações em relação a localização, número de lesões, índice de desempenho, ou condições clínicas gerais (5). Já a NC apresenta a vantagem de alívio mais rápido dos sintomas e obtenção de material para diagnóstico histológico definitivo (6). A escolha do melhor tratamento focal ainda não foi completamente definida e depende, em muitos casos, das habilidades da equipe do centro especializado e das preferências pessoais. A RCE controla mais de 80% das lesões metastáticas tratadas (2-13) ; entretanto, não é possível fazer o controle local de algumas lesões, que necessitam de NC de resgate em situações críticas. Em nosso hospital, os critérios adotados para esta cirurgia são aumento do volume tumoral (devido a proliferação de células neoplásicas, edema, sangramento ou necrose) ou persistência do tumor, causando sintomas neurológicos graves, risco de vida ou dependência importante de corticosteróides (com conseqüentes efeitos colaterais graves). A avaliação histopatológica mostra células neoplásicas com morfologia preservada (CNP), geralmente com necrose (NEC) ou sangramento (SAN), em espécimes de pacientes tratados com cirurgia e diagnóstico de resistência tumoral (recidiva, persistência ou progressão). O objetivo deste estudo foi selecionar fatores de risco para falha local que requer NC de resgate, especialmente em casos de resistência tumoral. MÉTODOS Pacientes e Características do Tratamento De julho de 1993 a agosto de 2001, 123 pacientes com 255 metástases cerebrais (recentemente diagnosticadas ou recidivantes) foram submetidos à RCE no Hospital Israelita Albert Einstein, em São Paulo, Brasil. Utilizamos o sistema de planejamento para tratamento estereotáxico F. L. Fisher TM, versão 2,21 e 3,1X, e o acelerador linear Varian TM 600C (com um pico de energia de fótons de 6 MV) para os procedimentos de RCE. Foram tratadas de uma a seis lesões por paciente (mediana de duas lesões por paciente por tratamento). Nove pacientes foram tratados duas vezes e dois indivíduos foram tratados três vezes, com um total de 139 procedimentos. A idade variou de 28 a 83 anos, com mediana de 61 anos (tabela 1). Os critérios de exclusão foram: mais do que seis lesões, qualquer lesão > 30 cm 3, índice de Karnofsky (KPS) < 50, sintomas que demandam intervenção neurocirúrgica de emergência ou um prognóstico geral muito ruim devido à doença sistêmica de evolução rápida. O tumor primário mais freqüente foi câncer de pulmão (carcinoma de células não-pequenas e carcinoma de células pequenas), com 45 casos (37%).

3 3 Vinte e quatro pacientes (20%) tinham melanoma maligno; 19 (15%) adenocarcinoma mamário; 13 (11%) carcinoma de células renais claras; 10 (8%) adenocarcinoma colorretal; e 12 pacientes (10%) apresentavam outro tipo histológico de tumor primário. Tabela 1. Pacientes com metástases cerebrais tratados por radiocirurgia Período Julho de 1993 Agosto de 2001 Pacientes e Procedimentos 123 pacientes: 70 homens / 53 mulheres; 138 procedimentos; 255 lesões tratadas Idade 28 a 83 anos - Mediana: 61 anos Tumores Primários Carcinoma de pulmão...45 pacientes (37%) Melanoma maligno pacientes (20%) Adenocarcinoma de mama 19 pacientes (15%) Carcinoma renal pacientes (11%) Adenocarcinoma colorretal pacientes (8%) Outra histologia pacientes (10%) Maior Volume da Lesão* 0.05 cm 3 a cm 3 Mediana: 2.70 cm 3 < 5 cm 3 : 79 casos (64%); > 5 cm 3 : 44 casos (36%) Dose Prescrita de Radiologia* 9 Gy a 22 Gy calculada como 50% a 100% da isodose > 15 Gy: 82 pacientes (67%) / < 15 Gy: 41 pacientes (33%) Mediana e Moda: 18 Gy calculada como 80% isodose Radioterapia de Cérebro Total Total de pacientes tratados: 87/123 (71%) RCT eletiva: 44/123 (36%) *Em casos com mais de uma lesão, foram considerados o maior volume e a maior dose. RCE: radiocirurgia estereotáxica; NC: neurocirurgia; RCT: radioterapia de cérebro total. O volume das lesões tratadas variou de 0,05 cm 3 a 28,06 cm 3, com volume mediano de 2,70 cm 3. Do total de 123 pacientes, com 255 lesões, 44 pacientes tinham pelo menos uma lesão > 5 cm 3 (36%), e o volume de todas as lesões era < 5 cm 3 (64%) nos outros 79 pacientes (tabela 1). A dose prescrita variou de 9 Gy a 22 Gy, calculada como 50% a 100% da dose máxima, de acordo com o tamanho da lesão, otimização do plano e localização do tumor. A dose mediana e modal prescrita foi 18 Gy, calculada como 80% da isodose. A dose prescrita foi maior que 15 Gy em 82 casos (67%) e menor ou igual a 15 Gy nos outros 41 pacientes (33%) (tabela 1). Oitenta e sete pacientes (71%) receberam RCT em alguma etapa do tratamento, conforme decisão da equipe oncológica (tabela 1). Definimos RCT como um procedimento eletivo (RCTe) quando este tratamento terminou no intervalo de dois meses antes ou depois da RCE. Quarenta e quatro pacientes (36%) receberam RCT como uma parte eletiva do tratamento da doença neurológica. Apesar desse tratamento ser recomendado de acordo com cada caso, os pacientes com duas ou mais metástases cerebrais, tumor primário diferente de melanoma ou de câncer de células renais, idade menor que 60 anos, e sem diabetes ou doença vascular periférica tinham mais probabilidade de receber RCTe. Os outros pacientes foram tratados com RCT como tratamento principal (sem RCE planejada), ou devido à progressão da doença metastática no CNS depois da RCE primária (sem RCT planejada). O esquema de tratamento para RCT foi uma dose total de 30 Gy administrada durante duas semanas (3 Gy/ dia, cinco dias/semana) para pacientes com índice de Karnofsky < 70, e 40 Gy administrados ao longo de quatro semanas (2 Gy/dia, cinco dias/semana) para pacientes com índice de Karnofsky > 70. O seguimento incluiu exames clínicos e radiológicos. O exame físico geral e neurológico, e a TC ou RM, foram feitos de quatro a seis semanas depois do tratamento. Depois desta primeira avaliação, os pacientes foram examinados novamente a cada três meses durante o primeiro ano; a cada quatro meses no segundo ano, e depois, duas vezes por ano. Avaliou-se sobrevida geral, controle local e tempo de sobrevida sem doença. Todos os eventos clínicos desde a data da RCE até o óbito, ou a última avaliação clínica até fevereiro de 2002, também foram avaliados. O período de seguimento variou de seis a 98 meses depois da RCE e todos os pacientes foram acompanhados. Critérios para Neurocirurgia e Características Histopatológicas Os critérios para NC de resgate foram aumento do volume tumoral (devido a proliferação de células neoplásicas, sangramento ou necrose) ou persistência tumoral, causando graves sintomas neurológicos, risco de vida ou dependência de corticosteróides, o que acarreta importantes efeitos colaterais). O tecido obtido foi analisado e a presença de CNP à microscopia definiu o tumor como resistente à RCE (recidiva, persistência ou progressão tumoral devido à proliferação de células neoplásicas), independente da indicação para NC de resgate (progressão ou persistência tumoral, necrose tumoral ou sangramento tumoral). Os achados patológicos foram então classificados de acordo com sua predominância, como mostra a tabela 2. Métodos Estatísticos Realizou-se o teste exato de Fisher para identificar os fatores de risco e sua associação com recidivas de tumor ativo na análise univariada. Todas as variáveis com p < 0,2, na análise univariada foram testadas em um modelo multivariado com análise de regressão logística, método stepwise. Os fatores que mantiveram significância no modelo multivariado foram interpretados como sendo independentemente preditivos de recidivas de tumor ativo.

4 4 Weltman E, Brandt RA, Hanriot RM, Prisco FE, Moreira FR, Nadalin W Tabela 2. Pacientes necessitando de neurocirurgia de resgate após radiocirurgia Histologia do Radioterapia de Radioterapia de Maior volume Dose de Achados # tumor primário cérebro total cérebro total da lesão* radiocirurgia* histopatológicos** eletiva 1 Melanoma Sim Não 0.4 cm 3 20 Gy NEC + CNP 2 Melanoma Sim Sim 5.1 cm 3 18 Gy CNP + NEC 3 Melanoma Não Não 4.07 cm 3 18 Gy CNP + NEC 4 Mama Sim Sim 1.3 cm 3 18 Gy NEC 5 Mama Não Não 0.1 cm 3 18 Gy NEC 6 Mama Sim Sim 2.7 cm 3 15 Gy CNP + NEC + SAN 7 Mama Sim Não 2.1 cm 3 15 Gy CNP + NEC 8 Bexiga Sim Não 5.8 cm 3 15 Gy CNP + NEC 9 Pulmão Sim Não 2 cm 3 15 Gy NEC + CNP 10 Rim Não Não 0.1 cm 3 18 Gy NEC 11 Histiocitoma fibroso Não Não 19.8 cm 3 15 Gy SAN + CNP 12 Melanoma Não Não 11.7 cm 3 15 Gy NEC + CNP 13 Melanoma Não Não 0.6 cm 3 18 Gy CNP + SAN + NEC 14 Mama Não Não 5.1 cm 3 16 Gy NEC + CNP *Em casos com mais de uma lesão, foram considerados apenas o maior volume e a maior dose para avaliação; **Achados hitopatológicos em ordem de predominância: CNP: Células neoplásicas com morfologia preservada ; NEC: Necrose; SAN: Sangramento. Os dados foram analisados pelo pacote estatístico SAS (14). Todos os valores de p descritos foram submetidos a teste bicaudal e os valores menores que 0,05 foram considerados significativos. Os resultados com p > 0,05 e p < 0,10 foram interpretados como uma tendência à associação. Calculou-se também o odds ratio e o intervalo de confiança de 95%. A análise de regressão logística multivariada foi utilizada para avaliar a influência de fatores de risco na probabilidade de falha local através de sete variáveis independentes, testadas na análise univariada. Os níveis de significância de 0,20 e 0,10, respectivamente, foram necessários para escolher e manter uma variável no modelo. Como nosso objetivo era identificar os pacientes com risco de falha, utilizamos número de pacientes em vez de número de lesões em nossa análise estatística. A histologia do tumor primário (melanoma x outros; e mama x outros), a RCT (todas RCT e RCTe), a dose prescrita de RCE (< 15 Gy x > 15 Gy), e o volume da lesão cerebral (< 5 cm 3 x > 5 cm 3 ) foram testados para avaliar o risco relativo de falha local que requer NC de resgate. Analisamos cada fator dividido por histologia do tumor primário, RCT, dose de RCE e volume tumoral (tabela 3 e tabela 4). Esses fatores foram submetidos à análise univariada (tabela 5) e multivariada (tabela 6). RESULTADOS As características clínicas e terapêuticas de 123 pacientes estão resumidas na tabela 1. A sobrevida geral mediana foi 8,3 meses (figura 1). Quatorze desses pacientes (11%) precisaram de NC de resgate e 11 (9%) apresentavam CNP no exame histopatológico. Os outros três (2%) apresentavam apenas NEC (tabela 2). Necrose (com ou sem CNP) foi o principal componente em metade (7/14) dos casos, CNP em seis casos (6/14), e em um caso (tabela 2) o principal motivo de falha local foi sangramento, o que levou a uma NC de resgate três semanas após a RCE (tabela 2, paciente 11). O volume mediano das lesões metastáticas foi 2,7 cm 3 em 123 pacientes avaliados; 3,7 cm 3 no grupo com melanoma; 2,4 cm 3 no grupo submetido à cirurgia; e 4,1 cm 3 no grupo com tumor ativo (tabela 3). Do total de 123 pacientes com 255 lesões, 44 apresentavam pelo menos uma lesão com volume > 5 cm 3 (36%) e, nos outros 79 pacientes, o volume de todas as lesões era < Tabela 3. Dados de pacientes com metástases cerebrais tratados com radiocirurgia, necessitando de neurocirurgia de resgate ou não, e a correlação entre as variáveis de tratamento e tumor RCT Todos os pacientes Melanoma Mama Operados Tumor ativo* RCT 87/123 (71%) 17/24 (71%) 16/19 (84%) 7/14 (50%) 6/11 (55%) RCT eletiva 44/123 (36%) 10/24 (42%) 8/19 (42%) 3/14 (21%) 2/11 (18%) Volume (Mediana) 2.7 cm cm cm cm cm 3 Dose de RCT (Mediana) 18 Gy 18 Gy 15 Gy 17 Gy 15 Gy *Amostra histopatológica mostra células neoplásicas ativas.

5 5 Tabela 4. Radiocirurgia para metástases cerebrais: fatores de risco para neurocirurgia de resgate e falha local Fatores de Risco para Neurocirurgia de Resgate Total* Operado** Tumor ativo # Histologia do tumor primário Melanoma 24/123 (20%) 5/24 (21%) 5/24 (21%) Outro 99/123 (80%) 9/99 (9%) 6/99 (6%) Histologia do tumor primário Mama 19/123 (15%) 5/19 (26%) 3/19 (16%) Outro 104/123 (85%) 9/104 (9%) 8/104 (8%) Radioterapia de cérebro total Não 36/123 (29%) 7/36 (19%) 5/36 (14%) Total 87/123 (71%) 7/87 (8.0%) 6/87 (7%) Eletiva 44/123 (36%) 3/44 (6.8%) 2/44 (4%) Dose prescrita de radiocirurgia ## < 15 Gy 41/123 (33%) 6/41 (15%) 6/41 (15%) > 15 Gy 82/123 (67%) 8/82 (10%) 5/82 (6%) Volume ## < 5 cm 3 79/123 (64%) 9/79 (11%) 6/79 (8%) > 5 cm 3 44/123 (36%) 5/44 (11%) 5/44 (11%) *Todos os 123 pacientes foram considerados; **14 pacientes operados; # 11 pacientes operados com amostra histopatológica mostrando células neoplásicas ativas; ## Em casos com mais de uma lesão, apenas a maior foi considerada. Probabilidade de sobrevida após radiocirurgia Mediana Meses Sobrevida Mediana 8.3 meses Figura 1. Curva de sobrevida atuarial de Kaplan-Meier para os 123 pacientes estudados. 5 cm 3 (64%) (tabela 1). A incidência de NC de resgate foi 11% em ambos os grupos, com 11% de CNP no primeiro grupo e 8% no segundo (tabela 4). A dose média de RC prescrita foi 18 Gy nos 123 pacientes avaliados e naqueles com melanoma, 17 Gy no grupo operado, e 15 Gy no grupo com tumor ativo (tabela 3). No grupo de pacientes que recebeu 15 Gy ou menos (41/123: 33%), 15% (6/41) foram submetidos a cirurgia e todos apresentavam CNP. No outro grupo, que recebeu dose maior que 15 Gy (82/123: 67%), apenas 10% (8/82) foram operados e 6% (5/82) apresentavam CNP (tabela 4). Dos 123 pacientes, 87 (71%) foram tratados com RCT como parte do tratamento do sistema nervoso central, e 44 pacientes (44/123: 36%) fizeram RCT como um procedimento eletivo. A RCT foi aplicada em 71% (17/24) dos pacientes com melanoma, e eletivamente em 42% (10/24) deles (tabela 2 e tabela 3). Portanto, ao se comparar com a soma total, uma porcentagem semelhante de pacientes com melanoma recebeu tanto RCT (71% x 71%) como RCTe (36% x 42%). Sete dos 14 pacientes operados (50%) receberam RCT, mas foi um procedimento eletivo em apenas três (21%) (tabela 3). RCT foi aplicada em seis dos 11 pacientes com CNP, mas eletivamente em apenas dois (18%) deles (tabela 3). Apenas dois dos 44 pacientes submetidos à RCTe (4%) apresentavam CNP, em comparação a 14% (5/36) no grupo que nunca foi tratado com RCT (tabela 4). A histologia do tumor primário dos 14 pacientes operados foi melanoma em cinco casos (21% dos pacientes com melanoma), câncer de mama em cinco casos (26% das pacientes com câncer de mama), e outros tumores nos quatro casos restantes. Dentre os 11 casos com neoplasia ativa, cinco eram melanoma (20% dos Tabela 5. Fatores de risco para falha local*: análise univariada Fatores de Risco para Neurocirurgia de Resgate Valor de p** Odds Ratio IC 95% # Histologia primária (Melanoma x Outro) Histologia primária (Mama x Outro) Radioterapia de cérebro total (Sim x Não) Radioterapia de cérebro total eletiva (Sim x Não) Dose prescrita de radiocirurgia ## (> 15 Gy x < 15 Gy) Volume ## (< 5 cm 3 x > 5 cm 3 ) *Pacientes operados com amostra histopatológica mostrando células neoplásicas ativas. **Nível de significância: p<0.05, Teste exato de Fischer bicaudado; # IC 95%: intervalo de confiança de 95%; ## Em casos com mais de uma lesão, apenas a maior foi considerada.

6 6 Weltman E, Brandt RA, Hanriot RM, Prisco FE, Moreira FR, Nadalin W Tabela 6. Fatores de risco para falha local*: análise de regressão logística multivariada Variável Coeficiente Logístico valor de p* Odds Ratio IC 95% # Histologia Primária (Melanoma x Outro) *Pacientes operados com amostra histopatológica mostrando células neoplásicas ativas. **Nível de significância: p < 0.05; # IC 95%: Intervalo de confiança de 95%. pacientes com melanoma), três eram câncer de mama (16% das pacientes com câncer de mama), e os outros três casos tinham outros tipos de tumor. Todos os cinco pacientes com melanoma que foram operados apresentavam CNP no espécime cirúrgico, e este achado foi observado em apenas 6% (6/99) dos pacientes com tumores diferentes de melanoma (tabela 4). O teste exato de Fisher e a regressão logística foram aplicados na análise univariada da associação entre fatores de risco e falha local (tabela 5). Os fatores preditivos não significativos foram dose prescrita de RCE (15 Gy x > 15 Gy), e volume (< 5 cm 3 x > 5 cm 3 ). O melanoma maligno, como histologia primária, foi o único fator de risco estatisticamente significativo associado à recidiva local de tumor (p = 0,0381; teste exato de Fisher bicaudado). Os casos de melanoma apresentavam uma probabilidade quatro vezes maior (OR = 4,08; IC 95% = 1,13-14,75) de desenvolver recidiva local de tumor do que os casos sem melanoma (tabela 5). Aplicamos também a análise de regressão logística multivariada, modelo stepwise, para avaliar a influência dos seguintes fatores de risco na recidiva de tumor cerebral: dose prescrita de RCE, volume da lesão, RCT, RCTe, e histologia primária. Este procedimento (tabela 6) identificou um modelo preditivo final limitado a um risco maior de recidiva local de tumor entre os pacientes com melanoma, comparados àqueles com outra histologia primária (p = 0,321; OR = 4,08; IC 95% = 1,13-14,75). Obteve-se o valor de p = 0,98 através do teste de Hosmer-Lemeshow, o que mostra que o modelo estava adequado para a análise dos dados. DISCUSSÃO Tem-se discutido o papel do tratamento focal de metástases cerebrais nas últimas duas décadas e a escolha entre NC e RCE ainda é controversa (15,16). A excisão cirúrgica ainda é uma terapêutica importante para pacientes selecionados e com grandes tumores (15) ou para pacientes sintomáticos (6), e fornece material para avaliação histopatológica. A cirurgia já é indicada no tratamento de metástases cerebrais há muitos anos e sua maior vantagem é o alívio imediato dos sinais e sintomas neurológicos (6). Os pacientes com metástase cerebral única, tumor primário controlado, sem evidências de doença sistêmica, tumor primário não sensível à radioterapia, e bom desempenho na avaliação (índice de Karnofsky > 70), são os melhores candidatos para ressecção cirúrgica e RCT. Tais pacientes apresentaram sobrevida e independência funcional mais longas do que os pacientes tratados apenas com RCT (17). Um dos maiores estudos sobre ressecção cirúrgica de metástases cerebrais foi realizado no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, entre janeiro de 1974 e dezembro de A evolução clínica de 709 pacientes submetidos a ressecção de metástases cerebrais foi analisada em sete trabalhos, dividindo o número total de acordo com o tumor primário: melanoma maligno (18), carcinoma de células renais (19), sarcoma (20), carcinoma de pulmão de células não-pequenas (CPNPC) (21), câncer de mama (22), e carcinoma colorretal (23). Analisou-se a sobrevida dos pacientes com doença cerebral recidivante de carcinoma colorretal e CPNPC (23,24). Apresentando algumas características particulares em cada situação clínica, os resultados indicaram que a ressecção cirúrgica em um subgrupo selecionado de pacientes é eficaz em relação ao controle local do tumor, à maior sobrevida e preservação da qualidade de vida, independente da histologia do tumor primário (24-30). O papel da RCE no tratamento de metástases cerebrais foi demonstrado na década de 80 (13). Doze lesões inoperáveis e resistentes à radioterapia foram tratadas com um acelerador linear modificado, com doses fracionadas únicas que variaram de 20 Gy a 30 Gy. Essas lesões apresentaram uma redução do volume de realce e do edema, com melhora dos déficits motor e sensorial. Loeffler et al. (11) confirmaram estes dados ao tratar metástases cerebrais recorrentes e descreveram respostas neurológicas e radiológicas significativas e rápidas em sua série, ao obter controle local em todos os pacientes, com um seguimento médio de nove meses. A melhora neurológica propiciou sobrevida mais longa e melhor qualidade de vida (10). A RCE tem sido usada para tratamento de pequenas metástases cerebrais com resultados positivos (2-4,10). Uma revisão de 116 pacientes com metástases cerebrais únicas, submetidos à RCE com raios gama (gamma knife), em cinco instituições, concluiu que a RCE é eficaz para controlar este tipo de metástase (2). Foi feita ressecção cirúrgica de tumor tratado com radiocirurgia devido à hemorragia, necrose ou recidiva tumoral em dez pacientes (8,6%) (2). Os autores também observaram

7 7 que RCTe apresentou resultados favoráveis em termos de controle local do tumor em metástases cerebrais de melanoma e carcinoma de células renais, tanto na análise univariada como na multivariada (25). No Tokyo Women s Medical Center obteve-se uma taxa de controle local de 82% durante o período médio de seguimento de 5,5 meses (8), ao passo que o Karolinska Institute, em uma experiência de 16 anos de acompanhamento, apresentou 94% (9). Menos de 10% desses pacientes morreram devido à evolução do tumor tratado com RCE (8,12) ou à doença neurológica secundária (10). A RCE foi tão eficaz quanto a cirurgia em termos de controle local, com a vantagem de tratar lesões não acessíveis na cirurgia e múltiplas metástases (7). Mehta et al. (16) compararam o desfecho de 454 pacientes com metástases cerebrais únicas submetidos apenas à RCT (181 casos), RCE (135 pacientes) ou NC (46 casos). Observaram que tanto a ressecção como a RCE propiciaram maior sobrevida e independência funcional, com pequenas diferenças no resultado entre as duas modalidades. A ressecção acarretou um aumento de 1,8 vezes no custo e os autores concluíram que a RCE parece ser o procedimento com melhor relação custo-efetividade. A fase II do estudo clínico RTOG 9508 comparou RCT apenas com RCT + RCE em 333 pacientes com metástases cerebrais e demonstrou diferença significativa na sobrevida geral entre esses dois grupos em cada uma das seguintes categorias: 1. metástases cerebrais únicas; 2. classe RPA I (grupo de pacientes com o melhor prognóstico) (33) ; 3. idade acima de 50 anos; 4. carcinoma de células não-pequenas e qualquer carcinoma espinocelular. Os resultados deste estudo mostraram que todos os subgrupos de pacientes no grupo RCTe + RCE tinham maior probabilidade de ter um índice de desempenho estável ou melhor do que aqueles do grupo que recebeu apenas RCT. O controle local após um ano foi 82% no grupo RCT + RCE e 71% no grupo apenas RCT (p = 0,01), o que sugere uma melhor qualidade de vida no primeiro grupo de pacientes (26). Portanto, o tratamento focal (RCE e NC), com ou sem RCT, pode controlar as metástases cerebrais, melhorar a qualidade de vida e, talvez, prolongar a sobrevida. A RCE tem uma melhor relação custoefetividade (16) e apresenta menos restrições quanto a localização, número de lesões, índice de desempenho, ou condição clínica geral (7). Já a NC apresenta as vantagens de alívio mais rápido dos sintomas e fornecimento de material para diagnóstico histológico definitivo (6). A escolha do melhor tratamento focal ainda não está totalmente definida e depende, em muitos casos, da equipe do centro especializado e das preferências pessoais. O conhecimento desses fatores de risco para falha local depois da RCE pode ajudar na conduta geral desses pacientes e no processo de tomada de decisão entre RCE e NC. A falha no sistema nervoso central depois da radiocirurgia para metástases cerebrais está associada a vários fatores de risco conforme a literatura médica. Os riscos descritos com mais freqüência são volume da lesão tratada (4,7-8,27-30), dose de RCE (27-31), RCTe (2,28,32-33) e histologia do tumor primário (4,6,18,34). As metástases recorrentes são consideradas menos responsivas à RCE do que aquelas diagnosticados recentemente (7). O padrão de realce também está relacionado ao controle local, e as lesões com realce em anel têm menor probabilidade de serem controladas do que aquelas com realce homogêneo (27-31). Neste estudo, o volume médio de todas as 255 lesões tratadas foi 2,7 cm 3 e 4,1 cm 3 em casos de CNP (tabela 3), mas o volume não foi estatisticamente associado a recidiva local (tabela 5). A dose de RCE > 15 Gy resultou em apenas 6% de falha local, e a dose de 15 Gy, em 15% (tabela 4), o que sugere que a dose de RCE pode estar associada ao controle local; entretanto, as análises estatísticas univariada e multivariada foram negativas para esta hipótese (tabela 5 e tabela 6). Evitar a RCTe no tratamento de pacientes com metástases cerebrais pode estar associado a recidiva tumoral, tanto no local da RCE como em outros locais no cérebro (28,32-36). Além disso, o uso de RCE primária isoladamente foi associado com maior probabilidade de déficit neurológico e pior qualidade de vida, especialmente se a doença metastática estiver restrita ao cérebro (28). Entretanto, Wronski e Arbit encontraram incidência comparável de recidivas de tumor cerebral, com ou sem RCTe, depois da excisão cirúrgica de metástases cerebrais de melanoma maligno (18). Apesar de se observar uma tendência para melhor controle local entre os pacientes tratados com RCT neste estudo (tabela 3 e tabela 4), esta associação não alcançou significância estatística nas análises univariada ou multivariada. Não analisamos a qualidade de vida, mas uma tendência crescente para NC de resgate pode ter um impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes não tratados com RCT. Vários autores mostraram que a taxa de controle local das metástases cerebrais de melanoma maligno tratadas com RCE é semelhante (7,10,12,25,30), ou mesmo melhor (1) do que em outros tipos de tumor primário, e depende da dose aplicada (7,10,25,30) e do volume tumoral

8 8 Weltman E, Brandt RA, Hanriot RM, Prisco FE, Moreira FR, Nadalin W metastático (12.29). Depois da RCE, 90% das lesões tratadas foram consideradas controladas, inclusive lesões persistentes que não causaram maiores sintomas (12-31). McWilliams et al. revisaram a literatura médica sobre este assunto e concluíram que RCE é menos invasiva do que a NC, sendo uma opção interessante para pacientes com lesão metastática cerebral única (37). Já alguns autores verificaram que o controle local é pior em pacientes com melanoma em comparação com outros pacientes (27,31,34), mesmo ao se aplicar doses maiores de RCE (34). Petrovich et al. concluíram que os pacientes com metástases cerebrais de melanoma têm um padrão diferente de falha quando comparados a indivíduos com outros diagnósticos. Neste estudo, a causa de morte foi doença sistêmica em 50% dos pacientes com melanoma e em 70% dos pacientes com outros diagnósticos. Já as alterações no sistema nervoso central foram a causa de morte de 42% dos indivíduos com melanoma e de 23% dos pacientes com outros diagnósticos (35). Em nosso estudo, a probabilidade de falha local levando à NC de resgate depois da RCE aumentou significativamente em pacientes com metástases cerebrais de melanoma maligno, tanto na análise univariada (p = 0,0381) como na multivariada (p = 0,0321). Ainda não há uma explicação clara para esta taxa mais elevada de falha local, que pode ser considerada secundária à resistência relativa do melanoma maligno à radioterapia (38) ou à sua maior probabilidade de sangramento (36). Neste estudo, entretanto, o único caso em que o sangramento estava diretamente relacionado à falha local e que necessitou de NC de resgate foi um paciente com um histiocitoma fibroso maligno, o que enfraquece a última hipótese em nosso avaliação. Concluímos que o risco de falha local que requer NC de resgate após a RCE é maior em pacientes com melanoma maligno. NossoS dados sugerem que todos pacientes com metástases cerebrais tratados com RCE deveriam se beneficiar com a RCTe, devido a uma tendência a menor falha local e conseqüente NC de resgate. REFERÊNCIAS 1. Coia LR. The role of radiation therapy in the treatment of brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 23(1): Flickinger JC, Kondziolka D, Lunsford LD, Coffey RJ, Goodman ML, Shaw EG et al. A multi institutional experience with stereotactic radiosurgery for solitary brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994; 28(4): Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD, Kassam A, Flickinger JC. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 45(2): Mehta MP, Rozental JM, Levin AB, Mackie TR, Kubsad SS, Gehring MA, Kinsella TJ. Defining the role of radiosurgery in the management of brain metastases. 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9 9 25. Somaza S, Kondziolka D, Lunsford LD, Kirkwood JM, Flickinger JC. Stereotactic radiosurgery for cerebral metastatic melanoma. J Neurosurg. 1993; 79(5): Sperduto PW, Scott C, Andrews D, et al: Stereotaxic radiosurgery with whole brain irradiation improves survival of patients with brain metastases: Report of the Radiation Therapy Oncology Group Phase III Study Proceedings of the 44th Annual ASTRO Meeting. New Orleans; Oct 8-10, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: Goodman KA, Sneed PK, McDermott MW, Shiau CY, Lamborn KR, Chang S, et al. Relationship between pattern of enhancement and local control of brain metastases after radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 50(1): Regine WF, Huhn JL, Patchell RA, St Clair WH, Strottmann A, Sanders M, Young AB. Risk of symptomatic brain tumor recurrence and neurologic deficit after radiosurgery alone in patients with newly diagnosed brain metastases: results and implications. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 52(2): Seung SK, Sneed PK, McDermott MW, Shu HK, Leong SP, Chang S et al. Gamma knife radiosurgery for malignant melanoma brain metastases. Cancer J Sci Am. 1998; 4(2): Yu C, Chen JC, Apuzzo ML, O Day S, Giannotta SL, Weber JS, Petrovich Z.. Metastatic melanoma to the brain: prognostic factors after gamma knife radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 52(5): Shiau CY, Sneed PK, Shu HK, Lamborn KR, McDermott MW, Chang S et al. Radiosurgery for brain metastases: relationship of dose and pattern for enhancement to local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997; 37(2): Kocher M, Voges J, Sturm V, Müller R-P: The role of adjuvant whole brain irradiation after radiosurgery for cerebral metastases. In: Kondziolka D, editor. Radiosurgery nd ed. Basel, Switzerland: S Karger; p Pirzkall A, Debus J, Lohr F, Fuss M, Rhein B, Engenhart-Cabillic R, Wannenmacher M. Radiosurgery alone or in combination with whole-brain radiotherapy for brain metastases. J Clin Oncol. 1998; 16(11): Ellerhorst J, Strom E, Nardone E, McCutcheon I. Whole brain irradiation for patients with metastatic melanoma: a review of 87 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 49(1): Petrovich Z, Yu C, Giannotta SL, O Day S, Apuzzo ML. Survival and pattern of failure in brain metastasis treated with stereotactic gamma-knife radiosurgery. J Neurosurg. 2002; 97( 5 Suppl): Kondziolka D, Bernstein M, Resch L, Tator CH, Fleming JF, Vanderlinden RG, Schutz H. Significance of hemorrhage into brain tumors: clinicopathological study. J Neurosurg. 1987; 67(6): Review. 37. McWilliams RR, Brown PD, Buckner JC, Link MJ, Markovic SN. Treatment of brain metastases from melanoma. Mayo Clin Proc. 2003; 78(12): Review. 38. Kamada K, Mastuo T, Tani M, Izumo T, Suzuki Y, Okimoto T, et al. Effects of stereotactic radiosurgery on metastatic brain tumors of various histopathologies. Neuropathology. 2001; 21(4):