Análise de Sobrevida. Análise de sobrevida. Análise de sobrevida

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1 Univrsidad Fdral do Rio d Janiro NESC- Mstrado m Epidmiologia Biostatística Disciplina: Anális d Rgrssão m Saúd Anális d Sobrvida Tania Guillén d Torrs Rjan Sobrino Pinhiro Anális d sobrvida Dfiniçõs: Tipo d studo studos d coort ou nsaios clínicos Variávl rsposta tmpo transcorrido ntr a ntrada do indivíduo no studo a ocorrência d um vnto a sr rlacionado com a xposição ou tratamnto. Evnto (falha ) pod sr donça, mort, cura tc. Tmpo d sobrvida: Mdido para cada indivíduo, dsd sua ntrada no studo até a ocorrência do "vnto" (falha). Indivíduos podm ntrar no studo m qualqur príodo durant o tmpo do studo. Tmpo pod sr mdido m qualqur unidad dias, smanas, mss, tc. Anális d sobrvida Tmpo até a ocorrência do vnto Métodos spciais d anális Distribuição dos tmpos não é gaussiana Dados com cnsura Nsta sção srão aprsntadas técnicas d analis d tmpos d sobrvida para o caso d um único dsfcho d intrss. Exmplos d aplicação: Tmpo d rmissão, m smanas, para pacints com Lucmia. Tmpo, m anos, até a ocorrência d donça coronariana, numa cort d indivíduos sm donça. Tmpo, m anos, até a mort numa população d idosos (>60 anos) Tmpo (mss) até mort m pacints transplantados. Obsrvação: É possívl avaliar simultanamnt a ocorrência d vários dsfchos num único dsnho d studo, por xmplo morts por Câncr m mulhrs (Ca. d colo utrino, Ca. Mama, tc.). Podm sr abordados como um problma d Riscos Comptitivos, porm st tópico não faz part da disciplina.

2 Dado cnsurado: Indivíduo não sofr o "vnto" durant o príodo d studo, d modo qu o tmpo xato d sobrvida não é conhcido. Cnsura Pacints d Lucmia m rmissão Cnsura dvida a: O indivíduo não xprimnta o vnto ants do fim do studo (studo trmina ants da ocorrência do vnto) Prda d follow-up (sguimnto) durant o príodo do studo Saída do studo por causa d óbito (por outra causa), ou por outra razão (ração advrsa à droga) Indivíduos podm ntrar no studo m qualqur instant dpois do início do studo pod sr cnsurado m qualqur instant d tmpo durant o studo. Início do studo Fim do studo Tmpo d sobrvida cnsurado, obsrvado no studo Tmpo d sobrvida vrdadiro Dados cnsurados Exmplo: Lucmia Comparar os tmpos d rmissão, d um grupo d pacints com lucmia tratados com a droga 6-mrcaptopurin com os tmpos d rmissão d um grupo control não tratado. Dsfcho (vnto) rcidiva (rcaída) Tmpo d sobrvida númro d smanas m rmissão Grupo control: Grupo tratado: 6* * 0* 0 * 3 6 7* 9* 20* * 32* 32* 34* 35* * follow-up incomplto (cnsura)

3 Grupo tratado: 6* * 0* 0 * 3 6 7* 9* 20* * 32* 32* 34* 35* : Control 2:Tratamnto Obs Tmpo rcidiva Grupo Obs Tmpo rcidiva Grupo Intrprtação: 6* indivíduo ainda m rmissão dpois d 6 smanas no studo, não obsrvado após st tmpo. 6 indivíduos conhcidos como m rmissão por 6 smanas, mas tivram rcaída ntr a 6a. a 7a. smanas. Obsrvar: Nnhuma cnsura no grupo control (todos "falharam") Parc qu o tmpo d sobrvida é maior para os do grupo tratado Como comparar os tmpos: Média ou mdiana do tmpo d rmissão para cada grupo, ignorando a condição d cnsura ( t trt 7, t control 8,7 ) Problma: tmpos cnsurados podm nvisar os rsultados Altrnativas:. Excluir tmpos cnsurados Tmpo d sobrvida plo tratamnto muito baixo, por xcluir os tmpos d rmissão mais longos (substimar). 2. Incluir tmpos cnsurados Ignorar a difrnça ntr vnto cnsura. Indivíduos com os tmpos d sobrvida cnsurados tm atualmnt tmpos d sobrvida maiors do qu as smanas rprsntadas no studo Stata: Abrir o banco Fil Opn.. dirtório banco. us C:\Data\lucmia.dta" Stata: 2 - Dclarar um banco para Anális d Sobrvida Statistics Survival analysis Stups & utilitis Dclar data to b survival-tim data. dsc Contains data from E:\Rgrssao\Sobrvida\AulaPratica\Bancos\lucmia.dta obs: 42 vars: 4 Nov :20 siz: 336 (99.9% of mmory fr) storag display valu variabl nam typ format labl variabl labl obs byt %8.0g Obs tmpo byt %8.0g Tmpo at a rcaida rcidiva byt %8.0g rcidiva Rtorno da donca grupo byt %8.0g grp Grupos d comparacao Sortd by: Comando stst vartmpo varcnsura Dclara o banco como sndo um banco com tmpos d sobrvida

4 Stata:. stst tmpo, failur(rcidiva) failur vnt: rcidiva obs. tim intrval: (0, tmpo] xit on or bfor: failur total obs. 0 xclusions obs. rmaining, rprsnting 30 failurs in singl rcord/singl failur data 54 total analysis tim at risk, at risk from t 0 arlist obsrvd ntry t 0 last obsrvd xit t 35 Função d sobrvida: S(t) P(T > t) T variávl alatória tmpo d sobrvida d um indivíduo t qualqur valor d intrss para a variávl alatória T Ex: S stamos intrssados m avaliar s uma pssoa sobrviv mais d 5 anos após submtr-s a tratamnto para câncr S(5) P(T > 5) A função d sobrvida dá a probabilidad d uma pssoa vivr mais do qu um tmpo spcífico t 5. Isto é, S(T) dá a probabilidad d um indivíduo sobrvivr além do tmpo t (probabilidad d uma variávl alatória T xcdr um dtrminado valor spcificado (t). Toricamnt, como t varia d 0 a, a função d sobrvida dcai. S não houvr cnsura: Grupo control (nnhuma cnsura): S( t) N d indivíduos qu sobrvivram mais do qu t N total d indivíduos 8 S( 0) 0.38 N sobrvivnts além d 0 smanas Probabilidad d sobrvida além d 0 smanas A função é dcrscnt, ou sja, os valors d S(t) dcrscm à mdida qu t crsc. N total d indivíduos Para t 0 S(t) S(0) Para t S(t) 0 S(t) Smpr dcrscnt S( 22) N sobrvivnts além d 22 smanas Probabilidad d sobrvida além d 22 smanas 0 S(t) 0 N total d indivíduos

5 Probabilidad d sobrvida para o grupo control: Probabilidad d sobrvida para o grupo control: t: m t n d falhas no instant t. N d sobrvivnts no instant t S( t) n t m t m t a c u m u la d a S (t) (2-0 )/2 2 / (2-2 )/2 9 / (2-4 )/2 7 / (2-5 )/2 6 / (2-7 )/2 4 / (2-9 )/2 2 / (2-3 )/2 8 / (2-5 )/2 6 / (2-7 )/2 4 / (2-8 )/2 3 / (2-9 )/2 2 / (2-2 0 )/2 / (2-2 )/2 0 / t: P(D )2/ P(S )9/ D (2) S (9) P(S 2 S ) 2/9 7/9 D 2 (2) S 2 (7) - 0 S(0) S() S(2) S(3) S(4) /7 6/7 D 3 () S 3 (6) 2/6 4/6 D 4 (2) S 4 (5) P(S 4 ) P(S ) P(S 2 S ) P(S 3 S 2 S ) P(S 4 S S 2 S 3 ) Curva d sobrvida: É a rprsntação gráfica da Função d sobrvida S(t) no ixo vrtical vs. os tmpos d sobrvida (t) no ixo horizontal Função d Hazard (risco) Dnsidad instantâna d incidência Risco instantâno S(t) Kaplan-Mir survival stimat analysis tim (t) P[ t < T < ( t + t) T > t] t) lim t 0 t Taxa d falha condicional Taxa d falha instantâna (falha durant um intrvalo d tmpo bm pquno d amplitud t, dado qu um indivíduo tnha sobrvivido até o início do intrvalo) / t). Função d Hazard: t) Nº d indivíduos qu morrram por unidad d tmpo no intrvalo (t, t Nº sobrvivnts no instant t + t)

6 Exmplo: t) para dados d lucmia (grupo tratado), com t 6* * 0* 0 * 3 6 7* 9* 20* * 32* 32* 34* 35* n d rcidivas no instant d tmpo 6 3 6) 0.43 n sob risco no início do intrvalo d tmpo 6 Stata: Statistics Survival analysis Summary statistics, tst, & tabls Summariz survival-tim data n d rcidivas no instant d tmpo 7 7) stsum failur _d: rcidiva analysis tim _t: tmpo n sob risco no início do intrvalo d tmpo 7 incidnc no. of Survival tim tim at risk rat subjcts 25% 50% 75% total Calcular o hazard - Risco instantâno dos tmpos Função d Hazard acumulada Graphics Survival analysis graphs Survivor & cumulativ hazard functions. stsum, by(trtmnt) failur _d: rlaps analysis tim _t: wks incidnc no. of Survival tim trtmnt tim at risk rat subjcts 25% 50% 75% :stand :trt total

7 . sts graph failur _d: rlaps 0 analysis tim _t: wks Kaplan-Mir survival stimat analysis tim Função d Hazard acumulada Graphics Survival analysis graphs Survivor & cumulativ hazard functions. sts graph, by( trtmnt) failur _d: rlaps 0 analysis tim _t: wks Kaplan-Mir survival stimats, by trtmnt analysis tim trtmnt 0:stand trtmnt :trt Função d Hazard acumulada Nlson-Aaln cumulativ hazard stimats, by grupo analysis tim grupo Control grupo Tratamnto. sts graph, by(grupo) na failur _d: rcidiva analysis tim _t: tmpo

8 Função d sobrvida - dados cnsurados Função d sobrvida - dados cnsurados S(t) pod sr drivada d uma função t) para dados cnsurados d 6 (3) S(0) - 0) S() [-0)] x [ - )] S(2) [-0)] x [ - )] x [ - 2)] 3/ C 6 () /7 d 7 () S(t) [-0)] x [ - )] x... x [ - t)] Ou: S(0) - 0) S() S(0) x [ - )] S(2) S() x [ - 2)] S(3) S(2) x [ - 3)] S(t) S(t-) x [ - t)] S 6 (7) - 0 S(0).00 P(S 7 S 6 ) 3 S(6) ( ) S(7) ( ) ( - ) /7 C 7 (0) S 7 (6) /6 d 0 () C 0 (2) S 0 (3) Exmplo: Grupo tratado: 6* * 0* 0 * 3 6 7* 9* 20* * 32* 32* 34* 35* t j n j m j q j H(t) mt S(t) S(t-) x [ t)] [0-) / x [ 0].00 [-2) / x [ 0].00 [6-7) 3 3 /.43.0 x [ 0.43] [7-8) 7 0 / x [ -.059].806 [8-9) / x [ 0].806 [9-0) / x [ 0].806 [0-) 5 / x [ 0.067].752 [3-4) 2 0 / x [ -.083].690 [6-7) 0 / x [ -.09].627 [22-23) 7 0 / x [ -.43].537 [23-24) 6 0 / x [ -.67].447 [24-25) / x [ 0] Kaplan-Mir survival stimat analysis tim Método d Kaplan-Mir Chama-s d tabla d vida a uma tabla d probabilidads d sobrvivência acumuladas no príodo studado d curva d sobrvida ao gráfico dstas probabilidads vrsus o tmpo d sobrvivência. As probabilidads acumuladas d sobrvida nos príodos são: P(S ao º ano) P(S ) 0,87 P(S ao 2º ano) P(S )*P(S 2 / S ) 0,67 P(S ao 3º ano) P(S )*P(S 2 / S )* P(S 3 / S S 2 ) 0,60 [35-36) 0 0 / x [ 0].447 [-2) smana a < 2 smanas n t sob risco; m t rcidivas; q t cnsurado Somnt tm-s qu calcular S(t) p/ valors d t ond ou + falhas ocorram (m t )

9 Tablas d Vida Tmpos d sobrvida agrupados m intrvalos. Stata: Statistics Survival analysis Summary statistics, tst, & tabls Lif tabls for survival data Kaplan-Mir é uma vrsão modificada da tabla d vida KM usa tmpos xatos d "falha" ou intrvalos d tmpo curtos KM tm poucos ou nnhum mpat nos tmpos d "falha". ltabl tmpo rcidiva, survival Intrval Total Daths Lost Survival Error [95% Conf. Int.] ltabl tmpo rcidiva, survival by(grupo) Bg. Std. Intrval Total Daths Lost Survival Error [95% Conf. Int.] Control Tratamnto

10 Tst Log Rank Compara 2 ou mais curvas d sobrvida (H 0 as curvas são "as msmas") Ordna os tmpo d "falhas" dos indivíduos m 2 (ou mais) grupos atribui postos O númro sprado d falhas é calculado para cada intrvalo para cada grupo Calcula um χ 2 ntr as falhas spradas vs falhas obsrvadas. Assum intrvalo d tmpo pquno (x: dia ou "falha"). Tst Log Rank Statistics Survival analysis Summary statistics, tst, & tabls Tst quality of survivor functions statística do log rank 2 Var( ( ) O O 2 E2 ) 2 2 E ~ χ 2 ( G ) Ond: k ( ) ( ) O2 E2 m2 j 2 j j k númro d tmpos d falha difrnts G númro d grupos difrnt G 2 grupos Tst Log Rank Tst Log Rank Exmplo (usando o Stata):. sts tst grupo, logrank Exmplo (usando o Stata):. sts tst lgwbccat, logrank failur _d: rcidiva analysis tim _t: tmpo Log-rank tst for quality of survivor functions Evnts Evnts grupo obsrvd xpctd Control 0.75 Tratamnto Total chi2() 6.79 Pr>chi sts tst trtmnt, pto failur _d: rlaps analysis tim _t: wks Pto-Pto tst for quality of survivor functions Evnts Evnts Sum of trtmnt obsrvd xpctd ranks :stand :trt Total chi2() 4.08 Pr>chi failur _d: rlaps analysis tim _t: wks Log-rank tst for quality of survivor functions Evnts Evnts lgwbccat obsrvd xpctd Low Mdium :High Total chi2(2) Pr>chi sts tst lgwbccat, pto failur _d: rlaps analysis tim _t: wks Pto-Pto tst for quality of survivor functions Evnts Evnts Sum of lgwbccat obsrvd xpctd ranks Low Mdium :High Total chi2(2).37 Pr>chi Kaplan-Mir survival stimats, by lgwbccat analysis tim lgwbccat Low lgwbccat :High lgwbccat Mdium

11 Exmplo: Sobrvida d mulhrs com câncr crvical após a data do diagnóstico Tablas d vida Função d Hazard (Método atuarial): Estágio I: No. d indivíduos qu morrm por unidad d tmpo no intrvalo t) No. sobrvivnts no instant t (No. d cnsuras no intrvalo) 2 n t sob risco; m t morts ; q t cnsuras

12 Anális d sobrvida - Modlagm Como ajustar as curvas d sobrvida do grupo d tratados (xpostos) para um ou mais fators (confundidors)? confundidor:. Catgorizar comparar as curvas d sobrvida. Exmplo: tratamnto idad > 55 tratamnto idad 55 tratamnto 0 idad > 55 tratamnto 0 idad Catgorizar usar o tst log rank. 3. Usar um modlo matmático (xistm vários) Mais d confundidor: Modlagm matmática é a scolha mais razoávl. Rgrssão d Cox Modlo Prssupostos Modla os dados usando o hazard força d morbidad ou mortalidad instantâna Prssuposto: Para qualqur tmpo t, o hazard ntr aquls xpostos a crto fator d risco [h (t)] é múltiplo d algum hazard d rfrência [h 0 (t)] (o hazard ntr os não xpostos) h (t) h 0 (t) * B h (t) h 0 (t) * b h h ( t) HR ( t) 0 b Log(HR) b Modlo d Hazard Proporcional d Cox Sja o conjunto d variávis xplanatórias: X (X, X 2,..., X p ) t,x) função d hazard para uma pssoa com um conjunto d X's h 0 (t) função d hazard bas ou basal t, X ) 0 h 0 (t) não é conhcida no modlo d Cox βi X i h ( t) Obsrvação: log odds basal não é conhcido na rgrssão logística para studos caso control). Informação gral: Modlo d Cox ou d Hazard proporcional é chamado d modlo não paramétrico (ou smi-paramétrico) porqu as distribuiçõs subjacnts não são conhcidas Altrnativa d modlo paramétrico é corrta, quando h 0 (t) é conhcida. Ex: xponncial, Wibull, Gomprtz, tc. Modlo paramétrico é prfrívl s o modlo corrto a sr usado é conhcido Modlo d Cox dá aproximadamnt a msma rsposta do modlo paramétrico (robusto). Modlo d Cox é o mais comumnt utilizado

13 Variávis no modlo d Cox: Variávl dpndnt tmpo (até ocorrência do vnto ou cnsura) Variávl vnto vnto 0 cnsura X, X 2,..., X p Exmplo: t, X ) h E's xposição (õs) V's confundidors potnciais W's modificadors d fito potnciais 0 ( t) Obs: Não há intrcpto [ β ( trtmnt ) + γ (log wbcc) + γ ( idad) + δ ( trt x wbc) + δ ( trt x idad)] 2 2 Vantagns do modlo d Cox: Útil para avaliar o fito das variávis xplanatórias Variávis xplanatórias podm sr contínuas ou catgóricas Pod incluir dados cnsurados Não é ncssário conhcimnto da distribuição da função d hazard subjacnt (basal) β i X i smpr 0 (apropriado para uma taxa) Fornc mais informação do qu o modlo logístico, particularmnt para vntos não raros /ou longos tmpos d sguimnto. Razão d Hazard Caso simpls: fator d risco Razão d Hazard Caso simpls: covariávl trtmnt: tratamnto xprimntal 0 tratamnto padrão t,x) h 0 (t) β(trtmnt) ag: X 50 X 2 50 t,x) h 0 (t) β(ag) trtmnt : t,trtmnt) h 0 (t) β() ag 50: t,ag) h 0 (t) β(50) trtmnt 0: t,trtmnt) h 0 (t) β(0) ag 60: t,ag) h 0 (t) β(60) t,) h ( t) β () 0 β ( ) Razão d Hazard ( HR) 0 β (0) t,0) h0 ( t) β β (60) t,) h0 ( t) β (60 50) β *0 Razão d Hazard ( HR) t,0) β (50) h0 ( t)

14 Caso multivariado: (Varias variávis indpndnts) X* conjunto d X's para uma pssoa X conjunto d X's para outra pssoa HR h h ( t, X ) 0( t, X *) * βi ( X i X i ) 0 HR [ β ( X X ) + β ( X X ) β ( X X * * * k k k )] Obsrvação: análoga à rgrssão logística, mas possui uma razão d dnsidad incidência instantâna m vz d log odds Rsultado da Rgrssão d cox dos prditors da incidência d donça coronariana, 3597 indivíduos ntr anos, 987 a 994. Washington Variávl Coficint b Hazard Ratio Sxo (masc, fm0) Fumo (sim, não0) Idad55 (idad 55, Idad<550) Hiprtnsão (sim, não0) Hiprcolstrolmia (sim, não0) Obsidad (sim, não0) Smlhanças: CHD é uma donça rlativamnt rara OR HR As prdas d follow-up a distribuição dos tmpos até a ocorrência do vnto são provavlmnt não difrnciais ntr os grupos (os viss tndm a canclar)