Perguntas chave em ARTUR KATZ. 2.ª Edição PERMANYER BRASIL PUBLICAÇÕES COORDENADOR:

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1 Perguntas chave em 2014 COORDENADOR: ARTUR KATZ 2.ª Edição PERMANYER BRASIL PUBLICAÇÕES

2 Perguntas chave em 2014 COORDENADOR: ARTUR KATZ CRM: SP Diretor do Serviço de Oncologia Clínica Centro de Oncologia do Hospital Sírio Libanês São Paulo SP 2.ª Edição PERMANYER BRASIL PUBLICAÇÕES

3 Impresso em papel totalmente livre de cloro 2013 Permanyer Brasil Publicações, Ltda. Avenida Eng. Luiz Carlos Berrini, 1461, 4. o Andar CEP São Paulo, Brasil Edição impressa em Brasil Contacto em Brasil: sandra.iglesias@permanyer.com Celular: P. Permanyer Mallorca, Barcelona (Catalunha). Espanha Tel.: Fax: ISBN da colecção: ISBN: Ref.: 1276AR131 Este papel cumpre os requisitos de ANSI/NISO Z (R 1997) (Papel Estável) Reservados todos os direitos Sem prévio consentimento da editora, não se poderá reproduzir nem armazenar em um suporte recuperável ou transmissível nenhuma parte desta publicação, seja de forma eletrônica, mecânica, fotocopiada, gravada ou por qualquer outro método. Todos os comentários e opiniões publicados são da responsabilidade exclusiva dos seus autores.

4 Autores Aknar Calabrich CRM: BA Oncologista Clínica AMO (Assistência Multidisciplinar em Oncologia) Salvador BA Alessandro Wassum Mariani CRM: SP Grupo de Neoplasias Pulmonares da Disciplina de Cirurgia Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Bernardo Peres Salvajoli CRM: SP Departamento de Radioterapia Hospital do Coração (HCor) São Paulo SP Carlos Gil Ferreira INCA: Laboratório de Pesquisa Translacional Coordenação de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica do Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) Rio de Janeiro RJ Carlos Vita Abreu CRM: SP Departamento de Radioterapia Hospital Sírio-Libanês Departamento de Radioterapia Instituto do Câncer do Estado de São Paulo São Paulo SP Cinthya Sternberg INCA: Laboratório de Pesquisa Translacional Coordenação de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica do Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) Rio de Janeiro RJ Clarissa Maria Cerqueira Mathias CRM: BA Núcleo de Oncologia da Bahia Hospital Português Salvador BA Daniel Deheinzelin CRM: SP Departamento de Cardiopneumologia Faculdade de Medicina da Faculdade de São Paulo Núcleo Avançado de Tórax Hospital Sírio-Libanês São Paulo SP 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão III

5 Autores Eldsamira Mascarenhas CRM: BA Núcleo de Oncologia da Bahia Hospital Português Salvador BA Gustavo Fernando Veraldi Ismael CRM: SP Departamento de Oncologia Clínica e Hematologia Fundação e Hospital Amaral Carvalho Jaú SP Luiz Henrique de Lima Araujo CRM: RJ Departamento de Grupo de Tumores Torácicos Instituto Nacional de Câncer Núcleo de Oncologia Torácica do Grupo COI Rio de Janeiro RJ Mauro Zukin CRM: RJ Grupo de Oncologia Toracica do Instituto Nacional de Câncer Diretor Técnico do Grupo COI Rio de Janeiro RJ Riad N. Younes CRM: SP Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Cirurgia Torácica dos Hospitais Sírio-Libanês e São José São Paulo SP Ricardo Beyruti CRM: SP Grupo de Neoplasias Pulmonares da Disciplina de Cirurgia Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Robson Ferrigno CRM: SP Departamento de Radioterapia Hospital Israelita Albert Einstein Departamento de Oncologia Clínica Hospital Nossa Senhora de Lourdes São Paulo SP IV 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão

6 Índice Apresentação A. Katz Capítulo 1 Avaliação clínica do paciente de risco com câncer de pulmão 1 D. Deheinzelin Capítulo 2 Classificação biológica dos tumores de pulmão 7 C. Sternberg e C. Gil Ferreira Capítulo 3 O impacto do novo estadiamento 17 R.N. Younes Capítulo 4 Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão 25 R. Beyruti e A. Wassum Mariani Capítulo 5 Radioterapia pós-operatória do câncer de pulmão 33 C. Vita Abreu e Bernardo P. Salvajoli Capítulo 6 Tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de pulmão 43 A. Calabrich Capítulo 7 Opções de tratamento local para pacientes medicamente inoperáveis 51 R. Ferrigno Capítulo 8 Tratamento sistêmico do câncer de pulmão de células não pequenas (primeira linha e manutenção) 57 C. Mathias e E. Mascarenhas Capítulo 9 Tratamento sistêmico de segunda e terceira linhas do câncer de pulmão de células não pequenas 65 M. Zukin e L.H. de Lima Araujo Capítulo 10 Opções atuais de tratamento do tumor de pulmão de pequenas células 73 G.F. Veraldi Ismael VII 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão V

7 Abreviaturas ACC American College of Cardiology ACCP American College of Chest Physicians AHA American Heart Association AIT acidente isquêmico transitório AJCC American Joint Committee on Cancer ALK anaplastic lymphoma kinase ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária ASCO American Society of Clinical Oncology AVC acidente vascular cerebral BED dose biológica efetiva CPCNP carcinoma/câncer de pulmão de células não pequenas CPPC câncer de pulmão pequenas células CTLA-4 Cytotoxic T cell associated Antigen 4 CTV volume-alvo clínico DHL desidrogenase láctica D L CO difusão de monóxido de carbono EBUS Ultrassom Broncoscópico ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EEC extravazamento extracapsular EGFR receptor do fator de crescimento epidérmico EMEA European Medicines Agency EUS Ultrassom Endoscópico FDA Food and Drug Administration FISH hibridização in situ fluorescente IASLC International Association for the Study of Lung Cancer ICC insuficiência cardíaca congestiva IC intervalo de confiança IMC índice de massa corporal IMRT radioterapia com modulação da intesidade de feixes Lung ART Lung Adjuvant Radiotherapy Trial NCCN National Comprehensive Cancer Network NF taxa de neutropenia febril NLST National Lung Screening Trial N taxa de neutropenia grau III-IV OMS Organização Mundial da Saúde PAAF punção aspirativa por agulha fina PCI radioterapia profilática craniana PCR Polymerase Chain Reaction PDL1 Programmed Cell Death Ligand 1 PEM pemetrexede PET-TC tomografia com emissão de pósitrons PFS progression-free survival PORT radioterapia pós-operatória ppo predito pós-operatório PS performance status QT quimioterapia RNM ressonância nuclear magnética RR razão de risco RT radioterapia SBRT radioterapia estereotática corpórea (Stereotactic Body Radiation Therapy) SEER Surveillance, Epidemiology and End Results SG sobrevida global SLP sobrevida livre de progressão SNC sistema nervoso central STS GTDB banco de dados da Sociedade Americana de Cirurgia Torácica TC tomografia computadorizada TEMLA Transcervical extended mediastinal lymphadenectomy TKI inibidor da tirosina-quinase TR taxa de resposta UICC União Internacional Contra o Câncer VAMLA Video-assisted mediastinoscopic lymphadenectomy VI via intravenosa V/I vinorelbina ou ifosfamida 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão VI

8 Apresentação A primeira edição do livro 100 perguntas-chaves em câncer de pulmão teve extraordinária aceitação entre os oncologistas brasileiros. Sua formatação peculiar e sua abordagem prática e objetiva dos problemas e dúvidas que enfrentamos no dia a dia tornam este livro diferente de todas as outras publicações que abordam este tema. Por outro lado, a contínua divulgação de novos conhecimentos e informações nos obriga a uma constante atualização e revisão de nossas estratégias diagnósticas e terapêuticas. Consequentemente, vimos a necessidade de editar uma nova versão desta obra. O tratamento do câncer de pulmão constitui um desafio constante e diário na prática do oncologista clínico. Desde a distribuição da primeira edição, foram publicados novos estudos abordando a questão do rastreamento de indivíduos de alto risco, e, portanto, estamos incluindo este importante tema nesta edição. Os pacientes são tipicamente indivíduos tabagistas, com idade que varia entre 50 e 70 anos, frequentemente portadores de importantes comorbidades clínicas, com déficits de função respiratória e problemas cardiocirculatórios. A cuidadosa e meticulosa avaliação destes pacientes torna-se absolutamente indispensável, não apenas para definir quais pacientes reúnem condições clínicas de serem potenciais candidatos à ressecção cirúrgica, bem como nos obriga a discutir as opções terapêuticas para os pacientes medicamente inoperáveis. É absolutamente imperioso discutirmos estratégias de estadiamento e metodologias de obtenção de tecido suficiente que nos permitam realizar um diagnóstico histológico e molecular. O reconhecimento de novas alterações moleculares vem revolucionando o tratamento da doença metastática e tornando a medicina personalizada uma realidade cada vez mais próxima de nossa rotina. Na maior parte dos casos, o diagnóstico é realizado em uma fase de doença avançada, na qual a neoplasia é localmente avançada ou até mesmo metastática. Desta maneira, neste livro procuramos abordar de forma prática e objetiva aspectos críticos e relevantes, presentes no dia a dia do oncologista, procurando responder de forma direta e objetiva 100 perguntas que estão presentes em nosso cotidiano profissional. Os capítulos foram organizados procurando reproduzir o raciocínio clínico, de maneira a auxiliar nossos colegas no processo da avaliação do paciente e da consequente decisão terapêutica. No primeiro capítulo do livro, procuramos de forma concreta, objetiva e acessível ao oncologista discutir a metodologia e os critérios que devemos empregar para selecionar os pacientes potencialmente candidatos a cirurgias e ressecções pulmonares. Esta avaliação, realizada de maneira criteriosa e sistemática, permite melhor identificar os pacientes nos quais uma ressecção pulmonar pode ser realizada de forma segura, visando reduzir a morbimortalidade dos procedimentos cirúrgicos potencialmente curativos. O formato incomum deste livro, a meu ver altamente útil ao profissional envolvido com o tratamento de pacientes portadores de câncer de pulmão, constitui uma importante 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão VII

9 A. Katz vantagem, pois aborda de maneira prática e objetiva as questões mais prevalentes e com as quais nos deparamos diariamente em nossa vida profissional, uma vez que não adota o padrão dissertativo habitual, por vezes enciclopédico e erudito, de muitos livros textos. No desenvolvimento desta obra tivemos o privilégio de contar com profissionais altamente experientes e competentes em suas respectivas áreas, que atenderam imediatamente ao nosso convite e que compreenderam e implementaram com grande propriedade o formato proposto com interesse e entusiasmo. O resultado, a meu ver, é extraordinário e altamente instrutivo. Espero que a segunda edição deste livro possa novamente surpreendê-los e agradá-los e que se revele tão interessante e útil para nossos colegas quanto tem sido para mim. Boa leitura! Artur Katz Diretor do Serviço de Oncologia Clínica Centro de Oncologia do Hospital Sírio Libanês São Paulo SP VIII 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão

10 Capítulo 1 Avaliação clínica do paciente de risco com câncer de pulmão D. Deheinzelin COMO REALIZAR SCREENING DE CÂNCER DE PULMÃO? Quanto mais precoce o diagnóstico, maior a chance de cura. Esse axioma da oncologia foi comprovado em estudo para screening com tomografia computadorizada (TC) de baixa dose anual em fumantes de mais de 55 anos de idade e com mais de 30 anos-maço de tabagismo. Comparado com radiografia de tórax, o screening foi positivo em mais de 24% dos casos com TC versus 9% com radiografia. As taxas de falsos positivos para câncer ficaram acima de 95%. No entanto, a taxa de diagnóstico foi 13% (razão de risco [RR]: 1,13; intervalo de confiança [IC] 95%: 1,03-1,23) maior e a mortalidade por câncer foi 20% menor com TC 1. Considerando a população de risco, o screening pode representar uma redução de mortes por câncer de pulmão ao ano nos EUA 2. Esse resultado estabeleceu que fumantes de alto consumo devem ser avaliados com TC anual por três anos consecutivos. Após um resultado de imagem positivo, cerca de 5% dos pacientes acabaram sendo submetidos a um procedimento cirúrgico para diagnóstico e tratamento no primeiro ano. Nos casos de tumores em estádio I, a ressecção cirúrgica acabou sendo o tratamento único na maioria dos casos 3. Esse resultado confirma que a ressecção cirúrgica anatômica segue sendo o tratamento mais efetivo para tumores de pulmão. COMO AVALIAR O PACIENTE DE CÂNCER DE PULMÃO? Dadas as suas características funcionais, as determinantes de ressecabilidade, a possibilidade de diagnóstico de comorbidades, algumas passíveis de intervenção prévia, e as peculiaridades do tratamento, que pode envolver mais de uma modalidade, é consenso que todo paciente com tumor de pulmão deve ser avaliado por uma equipe multidisciplinar. Esta equipe é composta por um cirurgião torácico, um oncologista, um radioterapeuta e um pneumologista 4. Sempre que plausível e possível, o objetivo do tratamento deve ser a ressecção. A mortalidade é da ordem de 4 a 7% para lobectomias e 8-14% para pneumectomias 5. A avaliação pré-operatória pode reduzir não só os riscos de mortalidade, como também predizer os riscos de morbidades no pós-operatório. A presença de disfunção renal e de eventos cardíacos graves (arritmias, infarto agudo de miocárdio e insuficiência cardíaca descompensada) no pós-operatório de ressecção de câncer de pulmão eleva a mortalidade para mais de 30% 6. Esse tipo de disfunção pode e deve ser avaliado previamente, e medidas agressivas de tratamento, principalmente de doenças cardiovasculares, 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 1

11 D. Deheinzelin devem ser tomadas anteriormente ao procedimento pulmonar 7 A avaliação de função pulmonar, em particular quando é possível predizer a função remanescente após a cirurgia, é fundamental. Além de ser preditora de ressecabilidade e de mortalidade, a função pulmonar é preditora de morbidade e qualidade de vida após o tratamento 5. COMO AVALIAR O RISCO DE EVENTOS CARDÍACOS? O uso de escores obtidos a partir de dados obtidos na história e exame físico tem sido advogado. Recentemente o índice de risco cardíaco revisado foi adaptado para pacientes submetidos a cirurgias torácicas e validado em população externa 8. O índice é obtido com a soma dos seguintes itens: Creatinina sérica > 2,0 mg/dl; 1 ponto. Doença cerebrovascular (acidente vascular cerebral [AVC] ou acidente isquêmico transitório [AIT]); 1,5 ponto. Doença isquêmica de miocárdio; 1,5 ponto. Indicação de pneumectomia; 1,5 ponto. Entre os intervalos 0,1-1,5, > 2,5 a curva ROC demonstrou uma boa especificidade do teste. Uma vez identificados, pacientes com risco maior devem ser encaminhados para a investigação cardiológica, exceto quando a cirurgia é urgente. Quando a cirurgia é urgente, o uso de b-bloqueadores, mesmo sem diagnóstico confirmatório de insuficiência coronariana, está associado à redução de risco. Em cirurgias eletivas, esses pacientes devem ser avaliados com testes diagnósticos não invasivos de insuficiência coronariana e outras morbidades cardíacas, como disfunção valvar e arritmias, antes do procedimento torácico. Em particular as seguintes condições devem ser investigadas: síndrome coronária instável, infarto recente, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, bloqueios atrioventriculares, arritmias ventriculares e supraventriculares, incluindo fibrilação atrial com frequência maior do que 100, estenose aórtica com gradiente maior que 40 mmhg ou área menor do que 1 cm 2 e estenose mitral sintomática. Por se tratar de condições com implicações prognósticas na cirurgia, em caso de confirmação diagnóstica, a prioridade de tratamento deve ser discutida caso a caso. Pacientes com risco acima de um devem receber b-bloqueadores no transoperatório sempre que possível 9. O PACIENTE DEVE PARAR DE FUMAR PARA A CIRURGIA? Estudos randomizados mostram de maneira geral que a cessação de tabagismo antes da cirurgia está associada a uma redução significativa de incidência de complicações no pós-operatório de cirurgias em geral. Em metanálise de cerca de 550 pacientes randomizados, esses resultados mostram uma redução de risco de mais de 40% (RR: 0,59; IC 95%: 0,41-0,85; p < 0,01). Mais ainda, é possível verificar que cada semana a mais de cessação se correlaciona com redução progressiva. E mais, os estudos mostram uma redução nas taxas de complicações gerais de pacientes não fumantes no momento da cirurgia versus fumantes ativos (RR: 0,76; IC 95%: 0,69-0,84; p < 0,001). Complicações pulmonares especificamente também têm uma redução significativa (RR: 0,81; IC 95%: 0,70-0,93; p < 0,003), bem como a frequência de complicações de ferida cirúrgica (RR: 0,73; IC 95%: 0,61-0,87, p < 0,0006) 10. Estratégias que incluem aconselhamento, psicoterapia breve a adesivos de reposição de nicotina se mostraram efetivos para obter cessação de tabagismo e redução de complicações perioperatórias 11. COMO AVALIAR A FUNÇÃO PULMONAR? Todo paciente candidato à ressecção pulmonar deve fazer uma prova de função perguntas chave em Câncer de Pulmão

12 Avaliação clínica do paciente de risco com câncer de pulmão pulmonar. A espirometria é mandatória, porém o ideal é fazer uma prova completa com medida da difusão de monóxido de carbono (D L CO). Quando os parâmetros de D L CO e de volume expiratório forçado em 1s (VEF 1 ) estão acima de 80% do predito, o paciente pode ser encaminhado para ressecção até pneumectomia sem mais avaliações. Se esses parâmetros estão abaixo de 80% do predito, pode-se calcular o predito pós-operatório (ppo). Neste caso, divide-se o valor predito obtido pelo número de segmentos pulmonares funcionais e multiplica-se este resultado pela diferença entre o total de segmentos funcionais e o número de segmentos ressecados. Vale lembrar que, caso não haja segmentos obstruídos, o número de segmentos normais é 19. Este cálculo vale para D L CO e VEF 1, bem como para parâmetros de consumo máximo de oxigênio (VO 2 máx ) obtido no teste de esforço cardiopulmonar. Valores preditos pós-operatórios menores de 40% estão associados a altas taxas de morbimortalidade pós-operatória. Valores intermediários devem ser interpretados com cautela, já que o VEF 1 ppo tende a subestimar as mudanças mecânicas imediatas à cirurgia. Nesta fase ocorre uma diminuição de ventilação causada pela dor, bem como uma redução da complacência da caixa torácica causada por edema e presença de drenos. TODO PACIENTE DEVE FAZER TESTE CARDIOPULMONAR DE ESFORÇO? O exame de avaliação de função pulmonar mais sensível é a realização de teste cardiopulmonar de esforço. Neste exame é medido o consumo máximo de oxigênio, que é uma variável determinada tanto pelo pulmão, incluindo volumes e difusão, como pelo coração, ou mais precisamente, pelo fluxo sanguíneo no território pulmonar. Quando o VO 2 máx é maior que 75% do predito ou maior do que 20 ml.kg -1.min -1, pode-se proceder para cirurgias até pneumectomia sem outros estudos. Quando o VO 2 máx é menor do que 35% do predito ou menor do que 10 ml.kg -1.min -1, qualquer ressecção está contraindicada. Nos casos intermediários, deve-se calcular o valor pós-operatório utilizando a fórmula acima, ou, se possível, utilizando a porcentagem de fluxo medida em cintilografia de perfusão. Quando o VO 2 máx ppo é menor do que 35% do predito ou menor do que 10 ml.kg -1.min -1, qualquer ressecção está contraindicada 12. QUAL O IMPACTO DE PROGRAMAS DE REABILITAÇÃO PULMONAR NO PRÉ-OPERATÓRIO? Os estudos de programas de reabilitação em pré-operatório de câncer de pulmão em geral são de pequenos grupos de pacientes muito bem selecionados. Nestes estudos, o tempo e o tipo de reabilitação não são padronizados, e, portanto, fica difícil extrapolar um impacto sistemático deste tipo de abordagem. Não existem estudos randomizados nem estudos que tenham avaliado o impacto sobre variáveis como mortalidade e incidência de complicações. Em duas séries com 13 e 12 pacientes, foi verificado um aumento de VO 2 máx de aproximadamente 2,5 ml.kg -1.min -1. Como vimos anteriormente, essa pode ser a diferença necessária para definir a ressecabilidade de um paciente. Além de melhorar a capacidade de exercício, programas de reabilitação e mesmo um único dia de fisioterapia respiratória têm sido associados em séries pequenas a menor tempo de permanência e menor incidência de complicações específicas, como atelectasias. A associação de fisioterapia pré e pós- -operatória está relacionada, em uma série pequena e randomizada, a um aumento de 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 3

13 D. Deheinzelin volumes pulmonares quando comparados com o predito pós-operatório. Em um estudo retrospectivo de mais de 780 pacientes submetidos à ressecção antes e depois de implementado um programa de fisioterapia no pós-operatório, foi verificada uma redução de cerca de 3 vezes na incidência de complicações pós-operatórias em pacientes submetidos à fisioterapia (4,7 vs 15,5%). Este programa foi mais efetivo para aqueles com maior idade e menor VEF 1, exatamente aqueles com maior morbidade 13. Na ausência de grandes estudos randomizados, podemos concluir que a reabilitação pré-operatória deve ser considerada em casos limite, não havendo consenso de sua indicação em todos os casos 14. A fisioterapia respiratória no pós-operatório está sempre indicada. É POSSÍVEL AVALIAR O RISCO DE FÍSTULA BRONCO-PLEURAL EM PÓS-OPERATÓRIO DE RESSECÇÃO DE CÂNCER DE PULMÃO? Fístulas bronco-pleurais são uma das complicações mais temidas neste tipo de cirurgia. Além de acarretar maior mortalidade, a morbidade deste tipo de complicação é altíssima. Avaliando mais de 600 pacientes em um centro e validando os resultados em outro centro, Brunelli, et al. criaram um índice que leva em conta idade maior do que 65 anos (1 ponto); presença de adesões pleurais (1 ponto); VEF 1 menor do que 80% (1,5 ponto) e índice de massa corporal (IMC) menor do 25,5 kg/m 2 (2 pontos). Utilizando esse escore foi observada uma incidência de fistulas de 0-1,4% dos casos com escore 0; de 5-6,7% em pacientes com escore 1; de 11-12,5% em pacientes com escore entre 1,5 e 3 e finalmente uma incidência proibitiva de fístulas que variou entre 25,7 a 29% dos casos com escore maior do que 3 pontos 15. Avaliando retrospectivamente o banco de dados de ressecções pulmonares da França, Rivera, et al. verificaram uma incidência global de 6,7% fístulas com mais de 7 dias de duração em mais de cirurgias. Sexo masculino, IMC menor do que 24 kg/m 2, escore de dispneia crescente, presença de adesões pleurais, tamanho da ressecção (segmentectomia vs lobectomia vs bilobectomia), ressecção de bolhas intraparenquimatosas, cirurgia redutora de volume e cirurgia em lobos superiores estiveram associadas a maior risco de fístula 16. Assim, variáveis de fácil obtenção na avaliação pré-operatória podem predizer fístulas e permitir medidas adequada de controle. É POSSÍVEL AVALIAR O RISCO DE ÓBITO EM PÓS-OPERATÓRIO DE RESSECÇÃO DE CÂNCER DE PULMÃO? A partir do mesmo banco de dados francês, com mais de ressecções para câncer de pulmão, Bernard, et al. verificaram que idade, sexo masculino, o escore ASA, performance status, VEF 1 (porcentagem do predito), IMC, lado e extensão de ressecção, estádio, presença de bronquite crônica, doença coronariana (ICO), insuficiência cardíaca congestiva (ICC), alcoolismo, história prévia de tumor e finalmente cirurgia torácica anterior estão relacionadas a maior mortalidade de forma uni e multivariada 17. Considerando somente pneumectomias, com base no banco de dados da Sociedade Americana de Cirurgia Torácica (STS GTDB), Shapiro, et al. analisaram mais de procedimentos e verificaram os seguintes preditores de morbidade e mortalidade (respectivamente incidência de 30,4 e 5,6%): idade maior do que 65 anos, sexo masculino, presença de ICC, VEF 1 < 60% do predito, pneumonectomia extrapleural e quimiorradioterapia neoadjuvante 18. Com base nesse mesmo banco de dados, foi possível predizer maior risco de óbito em perguntas chave em Câncer de Pulmão

14 Avaliação clínica do paciente de risco com câncer de pulmão ressecção pulmonar ( procedimentos analisados) com as seguintes variáveis: pneumectomia, bilobectomia, escore ASA, performance status de Zubrod, presença de disfunção renal, quimiorradioterapia prévia, uso de corticosteroides, idade, cirurgia de urgência, sexo masculino, VEF 1 (porcentagem do predito) e IMC. Novamente, variáveis de fácil obtenção no pré-operatório podem predizer o risco de óbito e permitir maior clareza na programação de cirurgias junto ao paciente portador de câncer de pulmão 19. QUAL O PROGNÓSTICO DE PACIENTES CANDIDATOS À RESSECÇÃO NÃO OPERADOS EM FUNÇÃO DA AVALIAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA? Utilizando os critérios de função pulmonar descritos acima, Puente-Maestú, et al., na Espanha, estudaram três grupos de pacientes prospectivamente. Todos os pacientes tinham, à entrada, D L CO e VEF 1 < 80% do predito. O primeiro grupo tinha D L CO e VEF 1 ppo > 40% do predito (Grupo A), o segundo grupo apresentava ou D L CO ppo ou VEF 1 ppo < 40% ou ambos entre 30 e 40% do predito (Grupo B), e finalmente um terceiro grupo com função semelhante à entrada que não foi operado. Os pacientes operados tiveram uma mortalidade perioperatória de 6,4% e uma probabilidade de estar vivos em dois anos na regressão de Kaplan-Meier de 62%. Os grupos A e B tiveram uma incidência de morbidades semelhante; porém, uma mortalidade diferente (1,9% no grupo A vs 13,5% no grupo B), confirmando a habilidade do algoritmo proposto de identificar pacientes de risco. O dado mais importante é que, embora comparáveis em termos de idade e extensão da doença, os pacientes não operados tiveram uma probabilidade menor do que 20% de estarem vivos em dois anos, o que torna a diferença entre operar ou não altamente significativa (p < 0,01). Embora pior função pulmonar no pós-operatório esteja associada de fato a maior risco, deve-se proceder, sempre que possível, a cirurgia para ressecção de câncer de pulmão 20. O uso de radioterapia acelerada de alta dose tem sido o tratamento indicado para pacientes cuja função pulmonar não permite ressecção cirúrgica. Não existem estudos randomizados para comparar a cirurgia com a radioterapia. Em estudos de séries, os pacientes submetidos à radioterapia são mais velhos e têm pior função pulmonar, o que modifica os estudos de sobrevida. Quando utilizadas correções por propensão para morrer, a radioterapia não se mostra inferior à cirurgia 21. Procedimentos radioterápicos influenciam negativamente a função pulmonar. O uso de radioterapia conformacional ou de irradiação de prótons esta associada à redução de D L CO durante os primeiros 4 meses, nos 8 meses seguintes e após 1 ano. Nestes períodos, alguns pacientes apresentaram piora do FEV 1, enquanto outros apresentaram até melhora. Esta variação independeu do tipo de técnica radioterápica. Portanto, pacientes com difusão muito limítrofes poderão ter comprometimento funcional significativo, embora menor do que o verificado com cirurgia 22. BIBLIOGRAFIA 1. Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lungcancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365(5): Ma J, Ward EM, Smith R, Jemal A. Annual number of lung cancer deaths potentially avertable by screening in the United States. Cancer. 2013;119(7): Church TR, Black WC, Aberle DR, et al. Results of initial low-dose computed tomographic screening for lung cancer. N Engl J Med. 2013;368(21): Colice GL, Shafazand S, Griffin JP, Keenan R, Bolliger CT; American College of Chest Physicians. Physiologic evaluation of the patient with lung cancer being considered for resectional surgery: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007;132(3 Suppl):161S-77S. 5. van Tilburg PM, Stam H, Hoogsteden HC, van Klaveren RJ. Pre-operative pulmonary evaluation of lung cancer 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 5

15 D. Deheinzelin patients: a review of the literature. Eur Respir J. 2009;33(5): Kozower BD, Sheng S, O Brien SM, et al. STS database risk models: predictors of mortality and major morbidity for lung cancer resection. Ann Thorac Surg. 2010;90(3): Brunelli A, Charloux A, Bolliger CT, et al. ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and chemo-radiotherapy). Eur Respir J. 2009;34(1): Ferguson MK, Celauro AD, Vigneswaran WT. Validation of a modified scoring system for cardiovascular risk associated with major lung resection. Eur J Cardiothorac Surg. 2012;41(3): Auerbach A, Goldman L. Assessing and reducing the cardiac risk of noncardiac surgery. Circulation. 2006;113(10): Mills E, Eyawo O, Lockhart I, Kelly S, Wu P, Ebbert JO. Smoking cessation reduces postoperative complications: a systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2011; 124(2): Thomsen T, Villebro N, Møller AM. Interventions for preoperative smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(7):CD Varela G. Assessment of pulmonary function prior to lung resection. Arch Bronconeumol. 2009;45(12): Novoa N, Ballesteros E, Jiménez MF, Aranda JL, Varela G. Chest physiotherapy revisited: evaluation of its influence on the pulmonary morbidity after pulmonary resection. Eur J Cardiothorac Surg. 2011;40(1): Nagarajan K, Bennett A, Agostini P, Naidu B. Is preoperative physiotherapy/pulmonary rehabilitation beneficial in lung resection patients? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2011;13(3): Brunelli A, Varela G, Refai M, et al. A scoring system to predict the risk of prolonged air leak after lobectomy. Ann Thorac Surg. 2010;90(1): Rivera C, Bernard A, Falcoz PE, et al. Characterization and prediction of prolonged air leak after pulmonary resection: a nationwide study setting up the index of prolonged air leak. Ann Thorac Surg. 2011;92(3): Bernard A, Rivera C, Pages PB, Falcoz PE, Vicaut E, Dahan M. Risk model of in-hospital mortality after pulmonary resection for cancer: a national database of the French Society of Thoracic and Cardiovascular Surgery (Epithor). J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;141(2): Shapiro M, Swanson SJ, Wright CD, et al. Predictors of major morbidity and mortality after pneumonectomy utilizing the Society for Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery Database. Ann Thorac Surg. 2010;90(3): Kozower BD, Sheng S, O Brien SM, et al. STS database risk models: predictors of mortality and major morbidity for lung cancer resection. Ann Thorac Surg. 2010;90(3): Puente-Maestú L, Villar F, González-Casurrán G, et al. Early and long-term validation of an algorithm assessing fitness for surgery in patients with postoperative FEV and diffusing capacity of the lung for carbon monoxide < 40%. Chest. 2011;139(6): Jimenez MF, van Baardwijk A, Aerts HJ, et al. Effectiveness of surgery and individualized high-dose hyperfractionated accelerated radiotherapy on survival in clinical stage I non-small cell lung cancer. A propensity score matched analysis. Radiother Oncol. 2010;97(3): Lopez Guerra JL, Gomez DR, Zhuang Y, et al. Changes in Pulmonary Function after Three-Dimensional Conformal Radiotherapy, Intensity-Modulated Radiotherapy, or Proton Beam Therapy for Non-Small-Cell Lung Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys Mar perguntas chave em Câncer de Pulmão

16 Capítulo 2 Classificação biológica dos tumores de pulmão C. Sternberg e C. Gil Ferreira O CÂNCER DE PULMÃO TEM COMPONENTE HEREDITÁRIO? Alguns tipos de câncer, como o de ovário e o de cólon, sabidamente podem ter um componente hereditário. No câncer de pulmão, o papel da hereditariedade não está bem estabelecido; no entanto, possuir história familiar de câncer de pulmão aumenta o risco em certo grau. Casos de câncer de pulmão hereditários são mais frequentes em mulheres, não fumantes e pacientes com câncer de pulmão de início precoce (que ocorre antes dos 60 anos). Em geral, estima- -se que 1,7% dos casos de câncer de pulmão até a idade de 68 anos seja hereditário 1. Vários fatores estão associados ao câncer de pulmão hereditário, incluindo: Grau de parentesco: possuir parentesco de primeiro grau (pais, irmãos ou filhos) com pacientes de câncer de pulmão praticamente dobra o risco de desenvolver a doença. Esse risco é maior para as mulheres e para fumantes. Ter um parente de segundo grau (tia, tio, sobrinho ou sobrinha) com câncer de pulmão aumenta o risco em cerca de 30%. Tabagismo: indivíduos fumantes que desenvolvem câncer de pulmão são menos propensos a ter uma história familiar do que os indivíduos não fumantes que desenvolvem câncer de pulmão. Dito isto, no entanto, para aqueles que têm uma predisposição genética para câncer de pulmão, o tabagismo parece aumentar esse risco. Tipo de câncer de pulmão: os estudos variam quanto aos tipos de cânceres de pulmão que têm o maior componente hereditário, mas aqueles com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) são mais propensos a ter uma história familiar de câncer de pulmão do que aqueles com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC). Raça: negros com parentes de primeiro grau com câncer de pulmão têm um maior risco para a doença de início precoce do que os brancos. Esse risco aumenta em fumantes. Outros tipos de câncer hereditário: em geral, ter uma história familiar de outros tipos de câncer além do de pulmão não parece aumentar o risco de desenvolver câncer de pulmão. Por outro lado, aqueles que desenvolvem mais de um câncer primário do pulmão são significativamente mais suscetíveis a ter uma predisposição genética. EXISTEM DIFERENTES SUBTIPOS MOLECULARES DE CÂNCER DE PULMÃO? Sim. Inicialmente, o câncer de pulmão era classificado com base apenas em suas 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 7

17 C. Sternberg, C. Gil características histológicas. No entanto, a natureza extremamente heterogênea dentro das categorias histológicas de câncer de pulmão tornou-se mais evidente ao longo da última década. Em geral, o câncer de pulmão avançado é uma neoplasia agressiva com um prognóstico ruim, e a descoberta de múltiplos mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento, à evolução e ao prognóstico do câncer de pulmão, no entanto, criou novas oportunidades para as terapias-alvo e o aumento de seus benefícios. Os diferentes subtipos moleculares de câncer de pulmão exibem diferenças no prognóstico, e as terapias específicas já estão disponíveis, tanto comercialmente como em caráter exploratório, para pacientes portadores de diversos subtipos moleculares. QUE TIPOS DE ALTERAÇÕES MOLECULARES PODEM ACONTECER NO CÂNCER DE PULMÃO? Amplificações e mutações do DNA são frequentemente observadas na etiologia do câncer de pulmão. As mutações no TP53 são detectadas em aproximadamente 50% de todos os casos de câncer de pulmão. Já as mutações no gene KRAS foram descritas como uma das primeiras alterações genéticas associadas a essa neoplasia e estão presentes em 10-15% dos casos de CPCNP, mais frequentemente em adenocarcinomas (20-30%). Inicialmente, a identificação dessa mutação ganhou relevância diagnóstica, uma vez que estudos iniciais associaram essas mutações à resistência primária ao tratamento com moléculas inibidoras do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR); no entanto, estudos posteriores não confirmaram tal associação, e o assunto continua em debate. Outra associação solidamente estabelecida reside entre mutações ativadoras do gene EGFR e o tratamento bem-sucedido com inibidores do EGFR. As mutações estão presentes em aproximadamente 10-15% dos carcinomas do pulmão, principalmente em adenocarcinomas. Desde meados de 2009, a identificação de mutações no EGFR tem sido o requisito necessário para a primeira linha de tratamento com gefitinibe, um inibidor de EGFR. Dentro dos subgrupos de tumor com mutações ativadoras do EGFR, as taxas de resposta observadas são substancialmente mais elevadas do que as observadas com a quimioterapia convencional. No entanto, após tratamento com inibidores de EGFR, parte dos pacientes desenvolve resistência que, em grande parte dos casos, está associada ao aparecimento de novas mutações no EGFR. Outras mutações que potencialmente podem-se tornar alvos terapêuticos em CPCNP ocorrem em BRAF e PI3K; no entanto, o percentual de incidência dessas é limitado (aproximadamente 2 e 1%, respectivamente). Além de mutações e amplificações, os pacientes de CPCNP podem apresentar translocações importantes para o desenvolvimento tumoral. A translocação/ fusão EML4-ALK (aproximadamente 4% em CPCNP) torna a quinase ALK constitutivamente ativada e, tal qual como ocorre ao longo de terapias com inibidores de EGFR, após uso de crizotinibe um inibidor de ALK os pacientes também passam a apresentar resistência à terapia. Outra fusão recentemente relatada envolve o gene ROS1, que codifica uma proteína quinase receptora que se encontra translocada entre 1,7-2,6% dos casos de CPCNP. Afortunadamente, a presença de fusões de ROS também confere sensibilidade ao crizotinibe. No CPPC, amplificações de certos oncogenes foram confirmadas, especialmente do gene MYC e, sabidamente, muitos destes tumores apresentam mutações em TP53. Mutações pontuais de ativação, tal como ocorrem no gene EGFR e KRAS, não foram observadas, fato esse que pode explicar porque abordagens que utilizam a terapia-alvo molecular não foram bem-sucedidas até o presente nesse subtipo de câncer de pulmão perguntas chave em Câncer de Pulmão

18 Classificação biológica dos tumores de pulmão É POSSÍVEL QUE DIVERSAS ALTERAÇÕES SEJAM CONCOMITANTES EM UM MESMO TUMOR? Alterações em KRAS, EGFR e EML4-ALK e fusões de ROS1 são consideradas como mutuamente exclusivas. Já mutações em TP53 e PI3K podem ocorrer em concomitância com outras mutações, como, por exemplo, em KRAS. Na literatura existem relatos de co-ocorrência de mutações em KRAS e EGFR/KRAS e BRAF/BRAF e EGFR, e, embora esses casos sejam raros, podem chegar a perfazer 5% de algumas coortes. O significado clínico de tais achados deve ainda ser estabelecido. O QUE SÃO BIOMARCADORES? Biomarcador é uma molécula biológica, encontrada no sangue e em outros fluidos corporais ou tecidos, que é um sinal de um processo normal ou anormal, ou de uma condição ou doença. Biomarcadores também são referidos como marcadores moleculares e assinaturas moleculares (quando analisados em grupo). Um biomarcador preditivo indica o provável efeito do tratamento sobre o paciente (também chamado indicador de risco), um biomarcador de diagnóstico revela se uma doença já existe no organismo e o biomarcador prognóstico indica como uma doença particular pode progredir em um caso individual, independentemente de tratamento. Em oncologia, biomarcadores tumorais são alterações genéticas, proteínas endógenas ou metabólitos cujas quantidades ou modificações são indicativos do estado do tumor, características de progressão e resposta a terapias. Eles estão presentes em tecidos tumorais ou fluidos corporais e compreendem uma grande variedade de moléculas, incluindo fatores de transcrição, receptores da superfície celular e proteínas secretadas. A identificação, a validação e o estabelecimento de marcadores tumorais eficazes têm sido o objetivo de um grande número de grupos e instituições de pesquisa, uma vez que os marcadores têm o potencial para reduzir as taxas de mortalidade por câncer, facilitando o diagnóstico de câncer em estágios iniciais e ajudando a individualizar os tratamentos. Durante a última década, uma melhor compreensão dos processos de carcinogênese e de progressão tumoral revelou um grande número de potenciais marcadores tumorais. Além disso, o uso de novas tecnologias, como micro arrays de tecidos e RNA, matrizes de anticorpos e espectrometria de massa, aumentou a expectativa de que vários outros serão estabelecidos em um futuro próximo. QUE TESTES MOLECULARES JÁ SÃO UTILIZADOS NA CLÍNICA? A busca e o estabelecimento de novos biomarcadores nos últimos anos causaram uma revolução no entendimento molecular do CPCNP. Grande progresso tem sido feito na clínica, com a introdução de terapias-alvo anti-egfr e antiangiogênicas. Esses avanços levaram ao desenvolvimento de uma multiplicidade de biomarcadores preditivos e prognósticos disponíveis comercialmente. Em particular, mutações no EGFR e translocações em EML4/ALK atingiram validação clínica e foram incorporadas nos paradigmas atuais de tratamento. Assim, uma análise detalhada das características de base do paciente aliada ao uso apropriado de exames disponíveis garante um aumento de benefício no tratamento de rotina de pacientes com CPCNP. COMO SÃO DETECTADAS AS MUTAÇÕES NO RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO? Sabidamente, a presença de mutações em EGFR prediz resposta clínica a terapias anti- -EGFR. As mutações associadas ao aumento 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 9

19 C. Sternberg, C. Gil da sensibilidade a inibidores de EGFR são encontrados majoritariamente nos éxons 18 a 21 do domínio da tirosina-quinase do EGFR. Embora um espectro amplo de diferentes mutações se encontre catalogado em diversos bancos de dados alimentados por médicos e pesquisadores no mundo todo, dois tipos de alterações são mais comumente encontradas: deleções curtas in frame no éxon 19, agrupadas em torno dos resíduos de aminoácidos , e a mutação pontual L858R no éxon 21. Juntas, estas alterações perfazem aproximadamente 90% de todas as mutações ativadoras do EGFR encontradas em pacientes com CPCNP 18,19. Outras mutações ativadoras menos frequentes incluem mutações pontuais no éxon 18 (incluindo mutações no códon 719) e mutações pontuais e inserções in frame no éxon 20 (incluindo T790M mutação que confere resistência à terapia com inibidores da tirosina-quinase [TKIs]). Até recentemente, o padrão ouro para testar a presença de mutação no gene EGFR envolvia o sequenciamento direto de DNA extraído de amostras de tecido tumoral, obtidos por biópsia ou por análise do material de ressecção. Este material se apresenta, em geral, sob a forma de blocos de diagnóstico fixados em formalina e embebidos em parafina. O sequenciamento direto, no entanto, tem uma baixa sensibilidade, além de ser um processo complexo e demorado e seu sucesso depende da normalização não somente das práticas de laboratório de diagnóstico, mas também do manuseio, da estocagem e da manipulação geral na fase pré-analítica (isto é, todo o processo desde a obtenção da amostra até sua inclusão no bloco de parafina). Além disso, o tipo de material obtido também pode influenciar na obtenção dos resultados. Sabemos que, como a maior parte de nossos pacientes é diagnosticada em estádios avançados da doença, a grande parte das biópsias é realizada através do método de punção aspirativa por agulha fina (PAAF), limitando assim a quantidade de material disponível para análise molecular. Nos últimos anos, métodos alternativos vêm sendo desenvolvidos e já são utilizados em diversos centros diagnósticos. O mais utilizado e validado é o método que utiliza kits fechados, que permitem apenas a testagem de certas variantes mais comuns do EGFR, ou seja, mutações novas ou pouco representativas não serão detectadas. Estes testes baseiam-se na tecnologia de Polymerase Chain Reaction (PCR) em tempo real, também permitindo o uso de material embebido em parafina. Este método tem a vantagem de oferecer resultados em um curto espaço de tempo, além de ter maior sensibilidade. No entanto, é uma tecnologia que agrega custo ao procedimento diagnóstico e exige equipamentos específicos que muitas vezes não estão disponíveis nas instituições. O PROGNÓSTICO DE UM PACIENTE É DIFERENTE DEPENDENDO DAS DIVERSAS ALTERAÇÕES MOLECULARES? Mutações em KRAS: O KRAS está mutado em aproximadamente 20% dos casos de câncer de pulmão, e cerca de 97% das mutações do KRAS em CPCNP envolve os códons 12 ou 13. Mutações do KRAS são incomuns em carcinomas de células escamosas de pulmão. No entanto, o significado prognóstico para a sobrevida no câncer do pulmão de mutações nesse proto-oncogene ainda é controverso. Recentemente, uma metanálise de mais de 53 estudos avaliou as mutações de KRAS em pacientes com CPCNP 2. As mutações de KRAS foram identificadas como um fator prognóstico negativo com razão de risco (RR) para óbito de 1,40; intervalo de confiança (IC) 95%: 1,18-1,65. Entre adenocarcinomas, o subtipo histológico mais propenso a apresentar mutações no KRAS RR: 1,50; IC 95%: 1,26-1,80. Infelizmente, uma perguntas chave em Câncer de Pulmão

20 Classificação biológica dos tumores de pulmão vez que todos os fatores prognósticos não estavam disponíveis para todos os estudos, os autores não foram capazes de realizar uma análise multivariada incluindo variáveis prognósticas, tais como estadiamento, performance status (PS) e perda de peso. O primeiro relato de avaliação prospectiva de mutações do KRAS foi realizado como parte do estudo E3590, um ensaio randomizado no qual pacientes com estádios II e III de CPCNP foram randomizados para receber radioterapia ou rádio e quimioterapia 3. Foram identificados 24% de tumores com KRAS mutado nos 197 disponíveis para análise mutacional. No grupo de quimioterapia do estudo, os 70 pacientes que exibiam KRAS tipo selvagem apresentaram uma sobrevida mediana de 42 meses, em comparação com 25 meses para os 20 pacientes com mutações em KRAS (RR selvagem KRAS mutantes: 0,59; p = 0,09). Em pacientes com bom estado geral, não houve significância prognóstica para as mutações de KRAS (RR: 1,08; p = 0,08, para KRAS tipo selvagem vs mutante). Além disso, na análise multivariada, a mutação KRAS não foi um fator prognóstico independente, sugerindo que essa não constitui um fator prognóstico distinto na amostra de pacientes com CPCNP ressecado. Mutações em EGFR: No estudo Tarceva responses in conjunction with paclitaxel and carboplatin (TRIBUTE), que comparou o tratamento com erlotinibe associado à quimioterapia vs quimioterapia isolada em CPCNP avançado, 228 de pacientes dispunham de amostras de tumores analisáveis para status mutacional do EGFR 4. Mutações no domínio tirosina-quinase foram encontradas em 29 (13%) dos tumores; 25 (86%) foram deleções sensibilizantes no éxon 19 e mutações pontuais L858R no éxon 21. Pacientes com tumores mutantes apresentaram resultados clínicos significativamente melhores em todos os desfechos avaliados, incluindo sobrevida, em comparação com pacientes com tumores do tipo selvagem EGFR, independentemente da terapia. Vários outros estudos obtiveram resultados semelhantes, demonstrando que pacientes com CPCNP com mutações em EGFR têm um prognóstico mais favorável que os pacientes com tipo selvagem do EGFR 5,6. Dado que em nenhum desses estudos os pacientes receberam tratamento com inibidores de EGFR, estes resultados sugerem fortemente que a presença destas mutações é preditiva de melhor resultado para pacientes com CPCNP, independentemente de qualquer tratamento recebido. Fusão EML4-ALK: A fusão oncogênica EML4-ALK representa um dos mais novos alvos moleculares no CPCNP. Os pacientes positivos para EML4-ALK têm características clínicas e patológicas distintas dos demais subgrupos moleculares de CPCNP. A frequência de EML4-ALK é particularmente elevada em fumantes leves ou não fumantes, sem mutação em EGFR. Em estudo recente, um total de 116 pacientes com EGFR tipo selvagem foram analisados. Desses, 39 (34%) pacientes apresentaram a fusão EML4-ALK. Pela análise multivariada, os pacientes que tinham bom PS (p < 0,001) e fusão EML4-ALK (p = 0,017) apresentaram uma sobrevida global (SG) maior. Assim, para pacientes com adenocarcinoma de pulmão com EGFR do tipo selvagem, a fusão EML4-ALK está associada a maior SG 7. Fusão ROS: Estas fusões são mais comuns em indivíduos jovens, que nunca fumaram ou que eram fumantes leves, com histologia de adenocarcinoma. Em um estudo chinês, cerca de 2% dos pacientes com CPCNP apresentavam alguma fusão de ROS1 (total de pacientes = 392), fusão esta que preconizava uma mediana mais curta de sobrevida quando comparados a 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 11

21 C. Sternberg, C. Gil pacientes com características equivalentes, mas que eram negativos para a fusão de ROS1 (32,2 vs 53.9 meses) 14. No entanto, um estudo japonês avaliando apenas 15 pacientes relata que a presença de fusão de ROS não prediz uma menor mediana de sobrevida, sendo esta similar a dos pacientes ROS1-negativos 15. Uma vez que a descrição destas fusões é relativamente recente, é necessário aguardar dados maduros de outros estudos para formular uma conclusão acerca do valor prognóstico dessas fusões. EXISTEM TERAPIAS ESPECÍFICAS PARA OS DIFERENTES GRUPOS DE PACIENTES? Com o avanço no entendimento da patologia molecular do CPCNP, diversas modalidades de terapia específica para certos subgrupos de pacientes emergiram no mercado. Terapia anti-egfr: a expressão de EGFR por parte de algumas amostras de câncer de pulmão, as opções terapêuticas limitadas para o câncer de pulmão avançado e a disponibilidade de novos fármacos tendo como alvo o EGFR conduziram, no início da década, à realização de ensaios clínicos testando pequenas moléculas inibidoras do domínio tirosina-quinase do EGFR em pacientes com CPCNP não selecionados. Embora a grande maioria dos pacientes não tenha respondido, uma minoria mostrou diminuição dramática do tumor acompanhada por uma melhoria sintomática. Tais efeitos foram mais comuns em asiáticos, mulheres e em pacientes com adenocarcinoma, especialmente aqueles com áreas de carcinoma bronquialveolar. Essas observações fomentaram três estudos seminais que demonstram que os tumores que responderam aos TKIs de EGFR gefitinibe e erlotinibe continham mutações somáticas no domínio tirosina-quinase do EGFR As duas mutações do EGFR mais comuns são uma deleção no éxon 19 e uma mutação pontual no éxon 21 (L858R). Juntos, esses dois tipos de mutações são responsáveis por 90% de todas as mutações observadas do EGFR no CPCNP. Outras mutações recorrentes no EGFR, muito menos comuns, mas sabidamente associadas à sensibilidade aos TKIs do EGFR incluem as mutações no éxon 18 (G719x) e as mutações do éxon 21 (L861x) (onde x pode ser diversos aminoácidos). O rastreio de mutações comuns no EGFR em pacientes com adenocarcinoma de pulmão pode agora ser realizado em clínicas e laboratórios de diagnóstico molecular para prever quais pacientes responderão aos inibidores de EGFR 11. Tais exames podem ser realizados em material de arquivo, bem como em biópsias com agulha fina. EML4-ALK: EML4-ALK é uma fusão de parte do gene EML4 com o gene da tirosina-quinase ALK, presente entre 4 a 5% dos casos de CPCNP, tornando a última constitutivamente ativa e com atividade oncogênica. Ensaios clínicos investigaram o fármaco crizotinibe, um inibidor da atividade de tirosina-quinase de ALK e de outro proto-oncogene reconhecido, o c-met, para o tratamento de CPCNP positivo para a fusão EML4-ALK. A presença de tais rearranjos é determinada por meio de hibridização in situ fluorescente (FISH) com a utilização de uma sonda do tipo break apart. Em estudo recente, foram avaliados 82 pacientes positivos para rearranjos de ALK. Desses pacientes, 46 preencheram os critérios RECIST de resposta parcial e 1 preencheu os critérios para uma resposta completa, com uma taxa de resposta geral de 57% (IC 95%: 46-68). Um grupo adicional de 27 pacientes (33%) preencheu os critérios para doença estável, incluindo cinco que tiveram uma resposta parcial não confirmada e que foram classificados como tendo a perguntas chave em Câncer de Pulmão

22 Classificação biológica dos tumores de pulmão doença estável, pois os resultados confirmatórios da tomografia computadorizada não estavam disponíveis até a data de corte. A taxa de controle da doença em 8 semanas foi de 87% (71 de 82 pacientes). Dos 82 pacientes, 6 (7%) tiveram progressão da doença na época de seu primeiro re-estadiamento por imagem e dois pacientes apresentaram deterioração clínica súbita, que provavelmente foi causada por complicações agudas da doença (trombose e hemorragia pulmonar aguda), e não podiam ser avaliados radiograficamente para a resposta 12. Em agosto de 2011, o crizotinibe foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA), nos EUA, com base apenas em dados de estudos de fase I e II, uma vez que não existia terapia apropriada para o grupo de pacientes com a fusão. ROS: afortunadamente, a quinase ROS1 também é alvo de crizotinibe. No estudo PROFILE 1001, uma expansão da coorte incluiu 15 pacientes portadores da translocação de ROS1 e 14 deles puderam ser avaliados com relação à resposta, sendo que, destes, 83% foram submetidos a um ou mais tratamentos prévios. Os resultados mostraram 57,1% de taxa de resposta, incluindo um paciente que obteve resposta completa. A taxa de controle de doença em 8 semanas foi de 79%, o que corresponde aproximadamente à resposta obtida em pacientes portadores de fusão de anaplastic lymphoma kinase (ALK) no mesmo estudo 13. No entanto, pacientes ROS1 positivo tratados com crizotinibe também desenvolvem resistência a este fármaco, e o mecanismo descrito é a aquisição de mutações em ROS1. Imunoterapia: atualmente, a imunoterapia consiste em uma grande promessa de tratamento do câncer de pulmão. O sistema imunológico age de maneira complexa, integrando sinais de ativação e repressão entre as células, além de estar sujeito a muitos mecanismos de regulação, e certamente no paciente oncológico, o tumor influencia esta complexa interação. Assim, anticorpos imunomoduladores dirigidos contra o Cytotoxic T cell -associated Antigen 4 (CTLA-4/CD152) e contra o Programmed Cell Death Ligand 1 (PDL1/CD274) mostraram eficácia em pacientes com câncer de pulmão, e tais dados preliminares sugerem uma relação entre a expressão de alvos (PD-L1 e CTLA-4) em células tumorais e a resposta objetiva observada. O estudo que utiliza anticorpos anti-pd-1 obteve respostas objetivas produzidas em cerca de um em quatro pacientes com CPCNP, melanoma, ou câncer renal, sem produzir efeitos adversos que impedissem seu uso. A taxa de resposta cumulativa (todas as doses) foi de 18% entre os pacientes com CPCNP (14 de 76 pacientes) 16. Em outro estudo incluindo 204 pacientes e utilizando um esquema terapêutico que incluía ipilimumabe (anti-ctla-4), foram obtidos resultados promissores. No estudo, este anticorpo era administrado em fase com a quimioterapia padrão (duas doses de placebo mais paclitaxel e carboplatina, seguidas de quatro doses de ipilimumabe mais paclitaxel e carboplatina progression-free survival (PFS) de 5,1 meses; quando comparado ao regime sem ipilimumabe 4,2 meses) 17. Este esquema apresentou aumento de PFS e, em conjunto com outros dados, ressalta a importância da realização de mais estudos clínicos utilizando estes imunofármacos. É POSSÍVEL DESENVOLVER TERAPIAS DIRIGIDAS (TERAPIA- ALVO) PARA QUALQUER ALTERAÇÃO MOLECULAR ENCONTRADA EM PACIENTES? A terapia-alvo consiste no uso de fármacos ou de outras substâncias que bloqueiam 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 13

23 C. Sternberg, C. Gil o crescimento e a disseminação do câncer através da interferência nas moléculas específicas envolvidas nos eventos de crescimento e progressão tumoral, sendo também denominadas terapias-alvo molecular. Centrando-se sobre alterações moleculares e celulares que são específicas do câncer, as terapias direcionadas podem ser mais eficazes do que outros tipos de tratamento, incluindo quimioterapia e radioterapia, e menos nocivas para as células normais o que tem como consequência direta uma toxicidade diminuída quando comparada à de tratamentos padrão. Grande parte dessas terapias tem como foco as proteínas que estão envolvidas nas vias de sinalização celular e que formam um complexo sistema de comunicação que regula as funções e as atividades celulares básicas, tais como a divisão celular, a migração, as respostas a estímulos externos e morte celular. Ao bloquear os sinais que induzem tais eventos, as terapias- -alvo podem ajudar a deter a progressão do câncer ou mesmo induzir a regressão da massa tumoral. O desenvolvimento de terapias específicas, por conseguinte, requer a identificação de alvos, isto é, moléculas que reconhecidamente desempenham um papel- -chave no crescimento de células cancerosas e sua sobrevivência. Por essa razão, terapias específicas são, muitas vezes, referidas como sendo o produto de programas de desenho racional de fármacos. Os fármacos utilizados atualmente como terapias-alvo são pequenas moléculas inibidoras ou anticorpos monoclonais. Pequenas moléculas são tipicamente capazes de se difundir em células e podem atuar em alvos que são encontrados no interior destas. A maioria dos anticorpos monoclonais não pode penetrar a membrana da célula plasmática, e esses anticorpos são dirigidos contra alvos que estão fora das células ou em sua superfície. Os candidatos para pequenas moléculas geralmente são identificados em estudos conhecidos como screening de fármacos, que constituem testes laboratoriais em que são examinados os efeitos de milhares de compostos em teste sobre um alvo específico (exemplo: EGFR). Os melhores candidatos são, então, modificados quimicamente para produzir inúmeras versões relacionadas, e estes são testados para identificar os fármacos mais eficazes e específicos. Como exemplos de fármacos gerados dessa maneira que já se encontram em uso no câncer de pulmão temos o gefitinibe e o erlotinibe. Já os anticorpos monoclonais são preparados, primeiro, por imunização de animais com moléculas-alvo purificadas. Os animais imunizados produzirão diversos tipos diferentes de anticorpos contra o alvo. Em seguida, as células do baço, cada um dos quais faz apenas um tipo de anticorpo, são recolhidas dos animais imunizados e fundidas com células de mieloma. A clonagem de tais células fundidas gera culturas de células que produzem grandes quantidades de um único tipo de anticorpo, conhecido como um anticorpo monoclonal (exemplos: cetuximabe, trastuzumabe etc.). Esses anticorpos são então testados para determinar os que melhor reagem com o alvo. No entanto, antes que possam ser utilizados em seres humanos, os anticorpos monoclonais são humanizados, substituindo, por meio de técnicas de engenharia genética, o máximo possível da porção animal do anticorpo por porções encontradas em humanos. O processo de humanização do anticorpo é necessário para evitar o reconhecimento de tal molécula pelo sistema imune, o que causaria sua degradação antes da sua interação e subsequente inativação da molécula-alvo contra a qual foi gerado. Com o aumento do conhecimento e da identificação de moléculas- -chave no processo de carcinogênese e na progressão tumoral do câncer de pulmão, espera-se que vários novos fármacos já em testes sejam incorporados na clínica nos próximos anos e que outros tantos sejam gerados a partir de dados provenientes de pesquisa perguntas chave em Câncer de Pulmão

24 Classificação biológica dos tumores de pulmão translacional/clínica. Com a geração de uma pletora de terapias para cada um dos alvos já identificados como carros-chefes da tumorigênese pulmonar, eventualmente, os tratamentos poderão ser individualizados com base no conjunto original de alvos moleculares produzidos pelo tumor de um paciente. As terapias-alvo também representam a promessa de terapias mais seletivas para as células tumorais do que para as células normais, reduzindo os efeitos colaterais e melhorando a qualidade de vida. BIBLIOGRAFIA 1. Cote M, Liu M, Bonassi S, et al. Increased risk of lung cancer in individuals with a family history of the disease: A pooled analysis from the International Lung Cancer Consortium. Eur J Cancer Mar Mascaux C, Iannino N, Martin B, et al. The role of RAS oncogene in survival of patients with lung cancer: a systematic review of the literature with meta-analysis. Br J Cancer. 2005;92(1): Schiller JH, Adak S, Feins RH, et al. Lack of prognostic significance of p53 and K-RAS mutations in primary resected non-small-cell lung cancer on e4592: a laboratory ancillary study on an eastern cooperative oncology group prospective randomized trial of postoperative adjuvant therapy. J Clin Oncol. 2001;19: Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with nonsmall-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23: Kosaka T, Yatabe Y, Onozato R, Mitsudomi T. Prognostic implication of the EGFR gene mutations in a large cohort of Japanese patients with early stage lung adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2007;25(Suppl. 18): Riely GJ, Politi KA, Miller VA, Pao W. Update on epidermal growth factor receptor mutations in nonsmall cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2006;12: Wu SG, Kuo YW, Chang YL, et al. EML4-ALK translocation predicts better outcome in lung adenocarcinoma patients with wild-type EGFR. J Thorac Oncol. 2012;7(1): Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004;350: Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science. 2004;304: Pao W, Miller V, Zakowski MF, et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from never smokers and correlate with sensitivity of tumors to gefitinib (Iressa) and erlotinib (Tarceva). Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(36): Sequist LV, Joshi VA, Janne PA, et al. Epidermal growth factor receptor mutation testing in the care of lung cancer patients. Clin Cancer Res. 2006;12:4403s-08s. 12. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibition in Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2010;363: Shaw AT, Camidge DR, Engelman JA, et al. Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement. J Clin Oncol 2012;30(suppl) (abstract 7508). 14. Cai W, Li X, Su C, et al. ROS1 fusions in Chinese patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2013;24(7): Yoshida A, Kohno T, Tsuta K, et al. ROS1-rearranged lung cancer: a clinicopathologic and molecular study of 15 surgical cases. Am J Surg Pathol. 2013;37(4): Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibod in cancer. N Engl J Med. 2012;366(26): Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in Combination With Paclitaxel and Carboplatin As First- Line Treatment in Stage IIIB/IV Non Small-Cell Lung Cancer: Results From a Randomized, Double-Blind, Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2012;30(17): Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004;350: Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304: perguntas chave em Câncer de Pulmão 15

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26 Capítulo 3 O impacto do novo estadiamento R.N. Younes POR QUE ESTADIAMENTO EM CÂNCER DE PULMÃO? Os descritores do sistema TNM utilizado até recentemente para o estadiamento de vários tipos de tumores incluem o tamanho e o grau de invasão de tecidos adjacentes, a extensão do envolvimento linfonodal e a presença de disseminação à distância. O objetivo desse tipo de classificação é essencialmente de ajudar os oncologistas a planejar o tratamento, determinar o prognóstico e avaliar os resultados de cada abordagem terapêutica, além de facilitar a troca de experiências entre instituições e centros oncológicos. QUAL A NECESSIDADE DE UM NOVO SISTEMA DE ESTADIAMENTO? O estadiamento de câncer de pulmão foi adotado pela União Internacional Contra o Câncer (UICC), em Desde aquela data, revisões periódicas foram realizadas, sendo a primeira e mais significativa proposta por Clifton Mountain, baseada em informações oriundas de um único centro oncológico, o Centro de Câncer MD Anderson, em Houston, Texas, em arquivo de dado eminentemente cirúrgico. Nesse estudo, Mountain avaliou a evolução e o prognóstico de pacientes, e, dessa análise, surgiu o estadiamento utilizado no mundo inteiro. Nas últimas décadas, esse sistema de estadiamento foi atualizado três vezes, sempre baseado no banco de dados do Dr. Mountain, que incluiu, em 1996, mais de pacientes. Mas, até o presente sistema, as revisões dos estadiamentos sempre se basearam em séries relativamente pequenas, não validadas, de pacientes tratados em uma única instituição. Essas revisões foram necessárias, tendo em vista estudos, retrospectivos em sua maioria, mostrando que as mudanças nos métodos de estadiamento, de tratamento e de coleta de dados identificaram detalhes nos descritores de cada item (TNM) que justificariam a reclassificação e o agrupamento de estádios diferentes. Os estádios I, II, e III foram subdivididos em Ia e Ib, IIa e IIb, IIIa e IIIb. Na última década, centenas de publicações alertavam para as limitações do último estadiamento de câncer de pulmão. A International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) iniciou um grande projeto para responder a essas dúvidas. O projeto da IASLC teve por objetivo rever o estadiamento de câncer de pulmão, utilizando um banco de dados mais poderoso, atual e multinacional. O resultado desse esforço representa as conclusões de um processo extenso e bem elaborado. Os avanços na análise anatomopatológica, com uso mais disseminado e frequente de métodos imuno-histoquímicos, no estadiamento por imagem, nos transoperatórios, na radioterapia, na quimioterapia e 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 17

27 R.N. Younes na cirurgia, tiveram um impacto enorme no manejo dos pacientes com câncer de pulmão, e, consequentemente, na evolução precoce e tardia. Esses fatores não tinham sido contemplados e analisados nas versões anteriores de sistemas de estadiamento. A necessidade de um novo estadiamento era óbvia. QUAL FOI A METODOLOGIA EMPREGADA PELA INTERNATIONAL ASSOCIATION FOR THE STUDY OF LUNG CANCER NA CONFECÇÃO DA 7.ª EDIÇÃO DO SISTEMA TNM DE ESTADIAMENTO E QUAIS SÃO AS DIFERENÇAS COM O ESTADIAMENTO PRÉVIO? Um comitê internacional de estadiamento, criado pela IASLC, estabeleceu os objetivos de validar descritores individuais T, N e M, e os estádios e a possibilidade de generalizar esse sistema para todos os países. O banco de dados criado incluiu informações de 46 arquivos preexistentes, oriundos de 19 países. Esses arquivos tinham sido criados, em cada localidade, por outros motivos que não o desenvolvimento de um novo sistema de estadiamento. Todos os pacientes (n = ) tinham sido tratados entre as décadas de 1990 e Critérios de inclusão de cada paciente: diagnóstico de câncer primário (não recidiva), seguimento adequado para cálculo de sobrevida, histologia detalhada e dados completos de estadiamento clínico (ctnm) e/ou patológico (ptnm). Somente pacientes (83,6% com câncer de pulmão de células não pequenas [CPCNP] e 16,4% com câncer de pequenas células [CPPC]) foram finalmente incluídos. As análises foram realizadas no grupo de CPCNP, e os resultados aplicados aos dados de CPPC e carcinoides brônquicos. A distribuição dos pacientes, de acordo com a origem, foi a seguinte: Europa (59%), América do Norte (18%), Ásia (15%) e Austrália (8%). Não houve dados da América do Sul ou da África. As modalidades terapêuticas foram cirurgia somente (36%), quimioterapia somente (21%), radioterapia somente (11%), melhor tratamento de suporte somente (9%) e tratamentos com mais de uma modalidade (23%). O seguimento mediano foi de 5,3 anos, com 88% dos pacientes com CPCNP seguidos até a morte ou cinco anos. O estadiamento clínico foi determinado em 79,2% dos pacientes, enquanto que 50,1% tiveram estadiamento cirúrgico, e 29,5% tanto estadiamento clínico quanto cirúrgico. O end-point primário foi a sobrevida atuarial calculada pelo método de Kaplan-Meier. Cada caso foi analisado em separado, e os achados validados. Para a validação externa, foi utilizado o banco de dados do Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), dos EUA. As validações interna e externa do valor prognóstico de cada fator foram realizadas utilizando modelos de regressão proporcional de Cox, determinando as razões de risco (RR). QUAIS FORAM AS MUDANÇAS NO T? T1 tumores 2 cm em seu diâmetro maior são estadiados como T1a, aqueles > 2 cm e 3 cm como T1b. Tumores rodeados de parênquima pulmonar ou pleura visceral, e lesões endobrônquicas sem invasão proximal ao brônquio lobar são ainda considerados como T1. T2 tumores > 3 cm e 5 cm são estadiados como T2a. Tumores > 5 cm, mas 7 cm como T2b. Tumores com invasão da pleural visceral somente, atelectasia ou pneumonite obstrutiva lobar, assim como lesões envolvendo brônquio fonte > 2 cm da carina, são todos considerados T2. T3 tumores > 7 cm, assim como nódulos satélites no mesmo lobo do tumor primário, ou afetando brônquio fonte < 2 cm da carina, com invasão local de pericárdio, perguntas chave em Câncer de Pulmão

28 O impacto do novo estadiamento Tabela 1. Nova proposta da IASLC para a classificação das estações linfonodais Estação Localização anatômica Proposta IASLC (zonas) 1 Cervical baixo, supraclavicular e fúrcula esternal Supraclavicular 2R Paratraqueal alto (direita) Alta 2L Paratraqueal alto (esquerda) Alta 3 a Prevascular Alta 3 p Retrotraqueal Alta 4R Paratraqueal baixo (direita) Alta 4L Paratraqueal baixo (esquerda) Alta 5 Subaórtico Aorto-pulmonar 6 Paraórtico (aorta ascendente, frênico) Aorto-pulmonar 7 Subcarinal Subcarinal 8 Paraesofágico (abaixo da carina) Baixa 9 Ligamento pulmonar Baixa 10 Hilar Hilar/interlobar 11 Interlobar Hilar/interlobar 12 Lobar Periférica 13 Segmentar Periférica 14 Subsegmentar Periférica pleura mediastinal, parede torácica, diafragma, sulco superior, e aqueles associados com atelectasia ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmão, são considerados T3. T4 nódulos satélites ipsilaterais ao tumor primário, mas em outro lobo, invasão da carina, do mediastino, da traqueia, do coração, dos grandes vasos, do esôfago ou da coluna vertebral é considerada T4. QUAIS FORAM AS MUDANÇAS NO N? Apesar de a IALSC ter proposto um novo mapa linfonodal, não houve mudança nos descritores N no novo estadiamento. O novo mapa inclui definições mais precisas (Tabela 1): Linfonodos supraclaviculares e da fúrcula esternal são agora classificados como nível 1. O limite entre os níveis 2 e 4 (paratraqueais altos e baixos) foi alterado para o aspecto lateral da parede traqueal, e não mais a linha média, devido ao padrão de drenagem linfática. QUAIS FORAM AS MUDANÇAS NO M? Devido ao prognóstico distinto, as metástases intratorácicas, incluindo também 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 19

29 R.N. Younes Tabela 2. Novo estadiamento (UICC-7) de câncer de pulmão (negrito: alterações no novo estadiamento parênteses, estadiamento prévio UICC-6) disseminação pleural e pericárdica e as metástases pulmonares contralaterais, são consideradas M1a, enquanto que a disseminação extratorácica, M1b. QUAIS FORAM AS MUDANÇAS NOS ESTÁDIOS DE CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS? A IASLC introduziu importantes alterações nos estádios, baseado nos descritores TNM (Tabela 2). Comparado com o sistema prévio, UICC-6, o novo estadiamento conseguiu uma distribuição mais homogênea entre subgrupos e melhor separação de sobrevida entre os estádios, principalmente entre Ib e IIa e entre IIa e IIb. Esses resultados foram validados e confirmados em um grupo interno de pacientes, além do banco de dados do SEER. Estima-se que entre 12 a 34% N0 N1 N2 N3 Descritor na UICC-6 Novo T/M Estádio Estádio Estádio Estádio T1( 2 cm) T1a IA IIA IIIA IIIB T1 (> 2 e 3 cm) T1b IA IIA IIIA IIIB T2 ( 5 cm) T2a IB IIA (IIB) IIIA IIIB T2 (> 5 e 7 cm) T2b IIA (IB) IIB IIIA IIIB T2 (> 7 cm) T3 IIB (IB) IIIA (IIB) IIIA IIIB T3 invasão T3 IIB IIIA IIIA IIIB T4 (nódulos no mesmo lobo) T3 IIB (IIIB) IIIA (IIIB) IIIA (IIIB) IIIB T4 (invasão) T4 IIIA (IIIB) IIIA (IIIB) IIIB IIIB M1 (nódulos pulmonares ipsilaterais) T4 IIIA (IV) IIIA (IV) IIIB (IV) IIIB (IV) T4 (derrame pleural) M1a IV (IIIB) IV (IIIB) IV (IIIB) IV (IIIB) M1 (pulmão contralateral) M1a IV IV IV IV M1 (extratorácico) M1b IV IV IV IV dos pacientes com CPCNP experimentarão a migração entre estádios, com a aplicação do novo sistema de estadiamento (Fig. 1). QUAIS SÃO AS LIMITAÇÕES DO NOVO SISTEMA DE ESTADIAMENTO? Não há dúvida quanto à relevância, à importância e ao impacto do novo sistema de estadiamento introduzido pela IASLC. No entanto, o próprio Comitê Internacional de Estadiamento da IASLC reconheceu limitações inerentes à metodologia aplicada para a determinação dos grupos e subgrupos prognósticos. O fato de que as análises são retrospectivas, em bancos de dados criados para outros objetivos que não a determinação de novos descritores, foi apontado como o ponto mais vulnerável. Um número extraordinário de dados foi coletado sobre a perguntas chave em Câncer de Pulmão

30 O impacto do novo estadiamento A B Sobrevivência, anos Mortes/N MST 5 anos IA 1.168/ % IB 2.231/ % IIA 306/ % IIB 1.951/ % IIIA 2.348/ % IIIB 838/ % IV 146/ % Sobrevivência, anos Mortes/N MST 5 anos IA 1.168/ % IB 1.450/ % IIA 1.485/ % IIB 1.502/ % IIIA 2.896/ % IIIB 263/ % IV 224/ % Sobrevivência, anos Mortes/N Media em meses IA 1.612/ IB 2.140/ IIA 282/ IIB 1.082/ IIIA 2.684/ IIIB 5.665/ IV / Sobrevivência, anos Mortes/N Media em meses IA 1.612/ IB 1.474/ IIA 1.189/ IIB 878/ IIIA 4.024/ IIIB 2.282/ IV / Figura 1. Curvas de sobrevida do novo estadiamento. A: sistema de estadiamento anterior (UICC-6), B: sistema de estadiamento novo (UICC-7) (adapatado de Groome PA, et al. e Goldstraw P, et al. J Thorac Oncol. 2007;2(8): Goldstraw P, et al. J Thorac Oncol. 2007;2(8):706-14). maioria das variáveis, mas algumas ficaram sub-representadas. Outro ponto de muita discussão foi o período de inclusão dos pacientes, quando técnicas modernas, como a tomografia por emissão de pósitrons (PET-TC), não tinham uso rotineiro ao redor do mundo. Além disso, devido à limitação de tempo e de recursos, não foi possível auditar dados individuais de todos os arquivos submetidos à IASLC. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 21

31 R.N. Younes Segundos tumores primários: a presença de tumores primários múltiplos não foi claramente discutida. Diferenciar nódulos pulmonares metastáticos de segundos tumores primários pode ser muito difícil. Mais complexa fica a situação em que o nódulo pulmonar é identificado contralateral ao tumor primário, pois a situação do paciente pode passar de estádio IV para estádios precoces em duas neoplasias primárias. A decisão estratégica pode tirar do doente chances preciosas de controle eficaz da doença a longo prazo. QUAIS AS RECOMENDAÇÕES PARA O ESTADIAMENTO DOS TUMORES NEUROENDÓCRINOS DE PULMÃO (CARCINOIDE E CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS, OAT-CELL)? Até recentemente, os pacientes com carcinoides brônquicos não eram estadiados através do TNM clássico. Utilizando o arquivo de dados do Projeto de Estadiamento da IASLC, foram identificados 513 pacientes (76% com estadiamento detalhado), todos operados por tumores carcinoides. Devido ao número limitado de pacientes com carcinoides e estadiamento clínico, não foram introduzidas recomendações específicas, mas a IASLC sugere aplicar o sistema UICC-7 para o estadiamento dos carcinoides. No entanto, foi iniciado um registro mundial prospectivo através do International Registry of Pulmonary Neuroendocrine Tumors, que definirá o sistema TNM mais adequado. Vários estudos, todos retrospectivos e incluindo pequenos números de pacientes com CPPC, têm demonstrado o impacto prognóstico do estadiamento TNM clássico. A IASLC incluiu no arquivo de dados pacientes com histologia compatível com CPPC e estadiamento clínico completo (42,4% cm0). Desses, 349 foram submetidos à ressecção completa (R0). Baseada nesses dados, a IASLC propõe que a classificação TNM UICC-7 deverá ser aplicada rotineiramente nos pacientes com CPPC, junto com a estratificação por estádio. Esses resultados foram validados a posteriori em mais de pacientes do Registro de Câncer da Califórnia, EUA, que confirmou que a classificação UICC-7 separou de forma mais clara as curvas de sobrevida dos pacientes. QUAL O FUTURO DO ESTADIAMENTO DE CÂNCER DE PULMÃO MUITO ALÉM DA EXTENSÃO ANATÔMICA? O sistema de estadiamento UICC-7 de câncer de pulmão ainda hoje se limita a incluir dados de localização e extensão anatômica. Tumores de outras localizações já incorporam os demais fatores prognósticos no estadiamento, como idade, grau histológico, marcadores patológicos e séricos. Estudos publicados na última década têm insistentemente identificado variáveis com forte correlação com prognóstico (sexo, idade, performance status, diferenciação histológica, marcadores tumorais histológicos e moleculares, como o receptor do fator de crescimento epidérmico [EGFR], e até a captação padrão de 18 FDG avaliada através do PET-TC). Nesse sentido, a IASLC iniciou um arquivo de dados internacional prospectivo, que incluirá dados detalhados sobre muitos descritores que não puderam ser adequadamente avaliados no UICC-7, além de vários fatores prognósticos novos, planejando, assim, o estabelecimento do sistema de estadiamento de câncer de pulmão UICC-8, a ser publicado em Para esse fim, a IASLC solicita a colaboração do máximo de centros médicos do mundo, principalmente dos países e dos continentes pouco representados no banco de dados atual perguntas chave em Câncer de Pulmão

32 O impacto do novo estadiamento QUAIS SÃO OS EXAMES RECOMENDADOS PARA ESTADIAMENTO CLÍNICO? Devido à elevada frequência de doença disseminada em pacientes com CPNPC, recomenda-se a avaliação detalhada de órgãos intra e extratorácicos. Atualmente, a disponibilidade de centros de imagem no Brasil permitiu maior indicação e acesso à PET-TC ( 18 F-FDG). Sua capacidade de avaliar a presença de lesões suspeitas intratorácicas (pulmões, pleura, mediastino), assim como em outros órgãos extratorácicos, o tornou o exame de escolha. Recomenda-se associar ressonância magnética de crânio para melhor avaliar a eventual presença de metástases em sistema nervoso central (SNC). Para pacientes específicos ou regiões do Brasil sem acesso ao PET-TC, indica-se a tomografia computadorizada (TC) de tórax e abdome superior, associada à ressonância de crânio e mapeamento ósseo. O estadiamento correto dos linfonodos mediastinais tem papel fundamental na otimização do estadiamento clínico. QUAL É A ACURÁCIA ESPERADA PARA A TOMOGRAFIA COM EMISSÃO DE PÓSITRONS COMPARADA COM TOMOGRAFIA CONVENCIONAL NO ESTADIAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS? TC: sensibilidade de 51% (intervalo de confiança [IC] 95%: 47-54), especificidade 86% (IC 95%: 84-88). PET-TC: sensibilidade de 75% (IC 95%: 69-79), especificidade 85% (IC 95%: 82-88). O emprego de PET-TC melhorou o estadiamento, evitando cirurgias e ressecções pulmonares fúteis, detectando doença metastática inesperada em 10 a 15%. Recomenda-se, no entanto, confirmar a presença de doença metastática por biópsia em lesões suspeitas identificadas nos exames de imagem. A possibilidade de resultados falsos- -positivos não é desprezível em nosso país, devido ao elevado índice de doenças infecciosas e inflamatórias. QUAIS SÃO AS OPÇÕES PARA ESTADIAMENTO INVASIVO E CONFIRMAÇÃO PATOLÓGICA DE DOENÇA EM LINFONODOS MEDIASTINAIS? Para CPNPC com somente doença locorregional identificada aos exames de imagem (PET-TC ou TC0, a avaliação mais precisa do acometimento linfonodal mediastinal pode ser realizada através de punção percutânea guiada por TC, biópsia por endoscopia associada a ultrassom (ultrassom broncoscópico [EBUS] ou ultrassom endoscópico [EUS]), mediastinoscopia cervical ou paraesternal, videotoracoscopia e até toracotomia, em casos selecionados. QUAL É A ACURÁCIA ESPERADA PARA OS VÁRIOS MÉTODOS DE ESTADIAMENTO INVASIVOS DO MEDIASTINO? Mediastinoscopia: sensibilidade 78% (IC 95%: 76-79), especificidade 88% (IC 95%: 86-88). Videotoracoscopia: sensibilidade 90% (IC 95%: 88-91), especificidade 93% (IC 95%: 90-95). EBUS: sensibilidade 83% (IC 95%: 78-87), especificidade 97% (IC 95%: 96-98). QUANDO SE INDICA A AVALIAÇÃO INVASIVA DOS LINFONODOS MEDIASTINAIS? A avaliação histológica dos linfonodos mediastinais deve ser idealmente realizada sempre que possível em pacientes com 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 23

33 R.N. Younes tumores confinados ao tórax. A avaliação pré-ressecção pulmonar é imperativa quando se considera um tratamento neoadjuvante, ou quando se contraindica a ressecção cirúrgica, favorecendo o tratamento radioterápico (com ou sem quimioterapia) exclusivo. Por outro lado, durante a ressecção cirúrgica, independentemente da avaliação pré-operatória, recomenda-se a avaliação patológica do acometimento linfonodal regional. A IASLC sugere que um mínimo de seis linfonodos sejam avaliados para considerar a amostragem adequada, envolvendo as várias estações ganglionares mediastinais e hilares correspondentes à localização do tumor primário. BIBLIOGRAFIA Annema JT, van Meerbeck JP, Rintoul RC. mediastinoscopy versus endosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer. JAMA 2010, 304: Chien CR, Yang ST, Chen CY, et al. Impact of the new lung cancer staging system for a predominantly advanceddisease patient population. J Thorac Oncol. 2010; 5(3): Detterbeck FC, Jantz MA, Wallace MB. Invasive mediastinal staging of lung cancer. Chest 2007, 132: 202S-220S. Giroux DJ, Rami-Porta R, Chansky K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: data elements for the prospective project. J Thorac Oncol. 2009;4(6): Kameyama K, Takahashi M, Ohata K, et al. Evaluation of the new TNM staging system proposed by the International Association for the Study of Lung Cancer at a single institution. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;137(5): Kawase A, Yoshida J, Ishii G, Hishida T, Nishimura M, Nagai K. Visceral pleural invasion classification in non-small cell lung cancer.j Thorac Oncol. 2010;5(11): Li Z, Yu Y, Lu J, et al. Analysis of the T descriptors and other prognosis factors in pathologic stage I non-small cell lung cancer in China. J Thorac Oncol. 2009;4(6): Lyons G, Quadrelli S, Jordan P, Colt H, Chimondeguy D. Clinical impact of the use of the revised International Association for the Study of Lung Cancer staging system to operable non-small-cell lung cancers. Lung Cancer. 2011; 74(2): Maeda R, Yoshida J, Ishii G, Hishida T, Nishimura M, Nagai K. Risk factors for tumor recurrence in patients with earlystage (stage I and II) non-small cell lung cancer: patient selection criteria for adjuvant chemotherapy according to the seventh edition TNM classification.chest. 2011; 140(6): Maeda R, Yoshida J, Ishii G, Hishida T, Nishimura M, Nagai K. Poor prognostic factors in patients with stage IB non-small cell lung cancer according to the seventh edition TNM classification. Chest. 2011;139(4): Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111: Ou SH, Zell JA. Validation study of the proposed IASLC staging revisions of the T4 and M non-small cell lung cancer descriptors using data from 23,583 patients in the California Cancer Registry. J Thorac Oncol. 2008;3(3): Rami-Porta R, Crowley JJ, Goldstraw P. The revised TNM staging system for lung cancer.ann Thorac Cardiovasc Surg. 2009;15(1):4-9. Rena O, Massera F, Robustellini M, et al. Use of the proposals of the international association for the study of lung cancer in the forthcoming edition of lung cancer staging system to predict long-term prognosis of operated patients. Cancer J. 2010;16(2): Ruffini E, Filosso PL, Bruna MC, et al. Recommended changes for T and N descriptors proposed by the International Association for the Study of Lung Cancer - Lung Cancer Staging Project: a validation study from a single-centre experience. Eur J Cardiothorac Surg. 2009;36(6): Rusch VW, Asamura H, Watanabe H, et al. The IASLC lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(5): Rusch VW, Rice TW, Crowley J, Blackstone EH, Rami-Porta R, Goldstraw P. The seventh edition of the American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer Staging Manuals: the new era of data-driven revisions. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010;139(4): Silvestri GA,Gould MK, Margolis ML: Noninvasive staging of non-small cell lung cancer. Chest 2007, 132: 178S-201S. Suzuki M, Yoshida S, Tamura H, et al. Applicability of the revised International Association for the Study of Lung Cancer staging system to operable non-small-cell lung cancers. Eur J Cardiothorac Surg. 2009;36(6): Tournoy KG, Maddens S, Gosselin R: Integrated FDG-PET/CT does not make invasive staging of the intrathoracic lymph nodes in non-small cell lung cancer redundent: a prospective study. Thorax. 2007;62: Vallières E, Shepherd FA, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(9): William WN Jr, Lin HY, Lee JJ, Lippman SM, Roth JA, Kim ES. Revisiting stage IIIB and IV non-small cell lung cancer: analysis of the surveillance, epidemiology, and end results data. Chest. 2009;136(3): Ye C, Masterman JR, Huberman MS, et al. Subdivision of the T1 size descriptor for stage I non-small cell lung cancer has prognostic value: a single institution experience. Chest. 2009;136(3): Yoshida J, Nagai K, Asamura H, et al. Visceral pleura invasion impact on non-small cell lung cancer patient survival: its implications for the forthcoming TNM staging based on a large-scale nation-wide database. J Thorac Oncol. 2009;4(8): Yasufuku K, Pierre A, Darling G. A prospective controlled trial of endobronchial ultrasound-guided transbronchila needle aspiration comprared with mediastioscopy for mediastinal lymph node staging of lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2011, 12: perguntas chave em Câncer de Pulmão

34 Capítulo 4 Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão R. Beyruti e A. Wassum Mariani QUAL O PAPEL DA CIRURGIA NO TRATAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO? O câncer de pulmão, assim como a maioria dos tumores, é uma afecção cujo tratamento pode compreender mais de uma especialidade. No entanto, cada uma delas tem uma fase (ou estádio) da doença, em que seu rendimento, quando aplicadas isoladamente ou em combinação, é maior e melhor. Assim, o tratamento cirúrgico do câncer de pulmão encontra seu melhor resultado nas fases precoces da doença, mais especificamente os estádios I e II, especialmente no primeiro, sendo nestas condições, sempre que possível, o tratamento de escolha. Nos pacientes em estádio IA, com tumores menores que 2 cm (T1a), a sobrevida alcançada com o tratamento cirúrgico exclusivo pode chegar e mesmo superar os 90% aos cinco anos. Estes valores declinam progressivamente à medida que o estádio da doença aumenta. De um modo geral, pode- -se considerar a sobrevida no estádio I ao redor de 75% e no estádio II entre 55 e 40%, com esta forma de tratamento. Pacientes no estádio IA com tumores maiores do que 4 cm podem ser tratados com quimioterapia adjuvante, assim como casos selecionados de pacientes em estádio IIIA, mesmo N2 (quando em cadeia única) e que podem atingir sobrevida semelhante à observada no estádio IIB. Já nos estádios mais avançados (IIIB e IV), o tratamento cirúrgico não tem papel terapêutico relevante, sendo por vezes utilizado com objetivo puramente paliativo. QUAL O PAPEL DA RESSECÇÃO LIMITADA NO TRATAMENTO CÂNCER DE PULMÃO? O estudo LCSG 801, realizado nos anos 1980, comparando prospectivamente lobectomia contra ressecção sublobar, mostrou uma frequência de recidiva local 3 a 4 vezes maior no grupo de ressecções limitadas, sem impacto na sobrevida. Já na literatura japonesa, em função dos programas de detecção precoce desenvolvidos naquele país, passou a publicar trabalhos em número crescente, mostrando os bons resultados obtidos com a ressecção sublobar, comparáveis aos da lobectomia. Deve-se levar em conta que, nestas publicações, procurava-se limitar o tamanho do tumor a ser tratado por esta técnica a 2 cm de diâmetro no máximo, tamanho este que mais recentemente foi referendado pela 7.ª edição do estadiamento TNM para o câncer de pulmão. Desta forma, mesmo ainda sem os resultados definitivos de estudos comparativos atualmente em andamento, podemos aceitar a ressecção sublobar, acompanhada de 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 25

35 R. Beyruti, A. Wassum amostragem linfonodal, como forma adequada de tratar tumores menores do que 2 cm, mesmo em pacientes clinicamente aptos. QUAL É A MORTALIDADE MODERNA NA CIRURGIA DO CÂNCER DE PULMÃO? Nos anos , a indicação cirúrgica de pacientes com câncer de pulmão baseava-se fundamentalmente na condição clínica do paciente. Não eram, naquela época, utilizados os critérios de indicação baseados no estadiamento TNM, e os pacientes eram operados indiscriminadamente. Isto, associado às condições de cuidados peri e transoperatórios, determinava mortalidade entre 15 e 20%. A melhor seleção de pacientes, com o tratamento orientado pelo estadiamento e as modernas técnicas de avaliação pré-operatória, de anestesia, de técnica cirúrgica com incisões menores e poupadoras da musculatura e de controle da dor pós- -operatória, fizeram com que esta taxa caísse para menos de 2% nas lobectomias mais complexas e abaixo de 1% nas ressecções menores, sendo a mortalidade da pneumonectomia não complicada entre 3 e 4%. Por faixas etárias, a mortalidade da lobectomia para pacientes com menos de 60 anos é inferior a 0,5%, subindo para 1,3% para aqueles entre 60 e 70 anos e 2,2% acima desta idade. As principais causas de óbito são a pneumonia e a insuficiência respiratória. EXISTE LUGAR ATUALMENTE PARA A PNEUMONECTOMIA NO TRATAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO? A pneumonectomia, como já mencionado, determina a maior mortalidade operatória entre as ressecções pulmonares por câncer do pulmão, oscilando entre 3 e 4% nos casos não complicados. Com o advento do tratamento neoadjuvante para o câncer do pulmão estádio IIIA, observou-se aumento significativo desta mortalidade, especialmente nas pneumonectomias à direita, que pode chegar a 23% quando realizadas após a indução quimioterápica. Uma análise de subgrupo no estudo norte-americano Intergroup 0139 também mostrou excesso de mortalidade com resultados desfavoráveis, nos pacientes submetidos à pneumonectomia quando comparados aos lobectomizados no tratamento tri-modal. Outro fator a ser considerado, quando na indicação de pneumonectomias, é a idade do paciente, havendo indícios de que existe um aumento significativo da mortalidade acima de 75 anos. De qualquer forma, continua existindo lugar para a realização de pneumonectomia no câncer de pulmão. No entanto, esta deve ser indicada de forma bastante criteriosa, e o cirurgião deve se empenhar ao máximo na preservação do parênquima pulmonar, lançando mão de técnicas como a bronco e arterioplastia. QUAIS SÃO AS TÉCNICAS AVANÇADAS NA CIRURGIA DO CÂNCER DE PULMÃO? Desde a primeira ressecção por câncer de pulmão realizada por Graham em 1939, uma pneumonectomia naquela oportunidade, têm-se procurado aprimorar esta modalidade terapêutica com técnicas menos agressivas sem prejuízo dos índices de curabilidade. Assim, sucessivamente foram incorporadas ao armamentário do cirurgião torácico, ressecções progressivamente menores, como a lobectomia, mais recentemente a segmentectomia, e as técnicas minimamente invasivas, representadas pela cirurgia torácica videoassistida e pela robótica. Impulsionadas por estas últimas e utilizando instrumental nelas empregados, as toracotomias tornaram-se menores e menos traumáticas. No âmbito das ressecções estendidas para tumores avançados, técnicas foram perguntas chave em Câncer de Pulmão

36 Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão Tabela 1. Preditores clínicos de risco cardiovascular pré-operatório (ACC/AHA) Maiores Síndrome coronariana instável Insuficiência cardíaca descompensada Arritmias significativas Doença valvular grave Intermediários Angina pectoris (Canadian class I ou II) Infarto do miocárdio prévio Insuficiência cardíaca compensada ou presença de ondas Q Diabetes mellitus (principalmente se insulino-dependente) Insuficiência renal Menores Idade avançada Anormalidades no ECG (ex.: hipertrofia ventricular esquerda, alterações de ST, bloqueio de ramo esquerdo) Ritmo não sinusal (ex.: fibrilação atrial) História de AVC Hipertensão arterial não controlada. Adaptado de Eagle, et al. incorporadas aos procedimentos tradicionais, entre elas as ressecções em manga (sleeve ressection) que permite a preservação de um ou mais lobos pulmonares em pacientes que potencialmente receberiam uma pneumonectomia, as resseções da carina, da parede torácica com sua reconstrução, as ressecções de partes da coluna vertebral e mesmo de grandes vasos (cava, aorta) e do coração, entre outras, realizadas com morbimortalidade e sobrevida aceitáveis em especial nos pacientes N0. COMO AVALIAR FUNCIONALMENTE O CANDIDATO À RESSECÇÃO PULMONAR? O pré-operatório de um paciente candidato à ressecção pulmonar requer especial atenção para as funções cardiovascular e pulmonar. Isto porque a ressecção pulmonar diminui a área de parênquima pulmonar, o que pode ocasionar variados graus de insuficiência respiratória. Além disso, é alto o stress cardiovascular no perioperatório de uma cirurgia torácica, podendo precipitar alterações como o infarto agudo do miocárdio ou o aparecimento de arritmias cardíacas. A avaliação cardiovascular deve ser rigorosa, especialmente por ser a ressecção pulmonar uma cirurgia de grande porte e por a população alvo (pacientes com câncer de pulmão) apresentar, com frequência, fatores de risco concomitantes para a doença aterosclerótica, como tabagismo e idade avançada. Todos os pacientes devem ter um eletrocardiograma (ECG) pré-operatório, já o ecocardiograma é aconselhável e se torna obrigatório caso o paciente apresente alteração na ausculta cardiológica. A estratégia recomendada é a avaliação de risco padronizada, como, por exemplo, a descrita pela diretriz da American College of Cardiology and American Heart Association e resumida na tabela 1. Pacientes classificados com um fator maior ou com dois intermediários deverão passar por uma avaliação cardiológica pormenorizada com especialista. Quanto à avaliação pulmonar, uma simples prova de função pulmonar é suficiente 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 27

37 R. Beyruti, A. Wassum se, para uma lobectomia, o VEF 1 for maior que 1,5 l e, para uma pneumonectomia, o VEF 1 for maior que 2,0 l. O American College of Chest Physicians (ACCP) recomenda a medida da difusão de monóxido de carbono (D L CO) para pacientes com queixa de dispneia ou com doença parenquimatosa nos exames radiológicos. Pacientes com VEF 1 ou D L CO menor que 80% do predito devem ter sua reserva funcional pós-operatória calculada por estudo de perfusão (quando pneumonectomia) ou pelo método anatômico com a contagem de segmentos a serem removidos (quando lobectomia). Um elevado risco de complicações, como insuficiência respiratória e óbito, é indicado se a estimativa pós-operatória de VEF 1 ou do D L CO forem inferiores a 40% do predito. Teste de exercício cardiopulmonar para medida do consumo máximo de oxigênio (VO 2 máx ) deve ser realizado para definir o risco definitivo em pacientes com resultado de prova de função pulmonar não adequado. Um VO 2 máx < 15 ml/kg/min indica um elevado risco de complicações pós-operatórias. Já um VO 2 máx < 10 ml/kg/min representa uma contraindicação quase absoluta a qualquer tipo de ressecção pulmonar. Os dados quanto ao teste de escada ou ao teste de caminhada de 6min são limitados. Todavia, acredita-se que pacientes que não conseguem subir dois lances de escada apresentam alto risco de complicações. O teste de caminhada de 6min pode ser usado como triagem, mas não é recomendado pela ACCP como avaliação funcional pré-operatória. Também é importante a identificação e se possível correção de outros fatores de risco, como perda de peso (maior que 10%) e queda do status performance (maior que 2 pontos na escala da Organização Mundial da Saúde [OMS]). Para os pacientes com história de acidente vascular cerebral (AVC), a carótida deve ser estudada. A LOBECTOMIA VIDEOTORACOSCÓPICA É ONCOLOGICAMENTE ADEQUADA? A toracotomia é considerada como a via de acesso padrão no tratamento operatório do câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP); todavia, a videotoracoscopia tem aparecido, principalmente na ultima década, como uma alternativa valiosa. Propõe-se que a lobectomia videotoracoscópica traria para estes pacientes os benefícios classicamente atribuídos aos acessos minimamente invasivos, como menor dor pós-operatória, menor impacto na função pulmonar, menor tempo de internação. Entretanto, ainda restam questionamentos se a lobectomia videotoracoscópica pode ser considerada similar à toracotomia nos quesitos relacionados à eficácia oncológica, como tempo de sobrevida e taxa de recorrência. Apesar de ainda não representar uma parcela muito expressiva das cirurgias para câncer de pulmão ao redor do mundo, sua realização tem crescido rapidamente, principalmente nos maiores centros, já respondendo por 32% das lobectomias realizadas nos EUA. Um ponto importante e de consenso: não é qualquer paciente com câncer de pulmão que se beneficia do procedimento. Portanto, a seleção dos candidatos é um passo muito importante. Todos os autores concordam que o candidato ideal seria o paciente com câncer de pulmão estádio clinico I, ou seja, pacientes com lesões pulmonares pequenas (T1) e sem sinais de comprometimento linfonodal. Uma metanálise de 2009 avaliou 21 trabalhos comparativos (2 randomizados e 19 não randomizados) entre a lobectomia por toracotomia e as realizadas por videotoracoscopia. Seus resultados demonstraram a não existência de diferenças estatísticas entre as duas vias de acesso quanto à fistula aérea prolongada (p = 0,71), perguntas chave em Câncer de Pulmão

38 Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão arritmias (p = 0,86), pneumonia (p = 0,09), mortalidade (p = 0,49) e recorrência locorregional (p = 0,24). Curiosamente o grupo videotoracoscopia sugere uma menor recorrência sistêmica quando comparado com o grupo de toracotomia. Conclui-se, pela evidência atualmente disponível, que a lobectomia videotoracoscópica é uma alternativa segura e eficaz para tratamento cirúrgico de pacientes com CPCNP com estádio precoce. COMO REALIZAR O ESTADIAMENTO PATOLÓGICO DO MEDIASTINO? Entre os principais métodos para avaliação patológica do mediastino, temos a já consagrada mediastinoscopia, que permite ao cirurgião biopsiar principalmente as cadeias paratraqueais e subcarinal. Atualmente esta técnica, descrita em 1950, tem ganhado um substancial incremento técnico com o advento do videomediastinoscópio, recurso cada vez mais utilizado pelos cirurgiões torácicos. Algumas variações do método, como as chamadas Video-assisted mediastinoscopic lymphadenectomy (VAMLA) e Transcervical extended mediastinal lymphadenectomy (TEMLA), têm sido propostas por alguns autores; porém, ainda não existem dados conclusivos sobre o quanto estas modificações técnicas podem melhorar a já alta sensibilidade da mediastinoscopia e o quanto agregam de morbidade. O Ultrassom Endoscópico (EUS) é um método que associa uma sonda de ultrassom à ponta de um endoscópio. Através do esôfago, ele permite um acesso seguro para biópsia com agulha fina (permitindo apenas avaliação citológica) para linfonodos maiores que 3 mm, com acesso às cadeias 3P, 7, 8. Além disso, o EUS também permite acesso para biópsia de adrenal esquerda e fígado. Este método tem uma boa especificidade; porém, tem valor preditivo negativo baixo. Após o advento do EUS, desenvolveu-se uma versão que pudesse percorrer a via aérea, o chamado Ultrassom Broncoscópico (EBUS). Este aparelho funciona de forma semelhante ao EUS; porém, como é introduzido pela via aérea (traqueia e brônquios), permite um acesso mais amplo às cadeias linfonodais mediastinais (cadeias 2, 3, 4, 7, 10, 11). Em estudo publicado com 502 pacientes, o EBUS demonstrou uma sensibilidade de 92% com especificidade de 100% e nenhuma ocorrência de complicações. A videotoracoscopia pode ser utilizada para biópsia de linfonodos mediastinais (principalmente cadeias 5 e 6) e também para comprovação de possível comprometimento pleural pela neoplasia. Outra utilidade importante da videotoracoscopia é produzir informações sobre o tamanho, a localização e a relação do tumor com outras estruturas, como artéria pulmonar, pericárdio e aorta, isto para os casos em que os exames de imagem deixam dúvidas. Por fim, a toracotomia é também uma forma de estadiamento do câncer de pulmão, sendo o padrão ouro para a comparação dos outros métodos quando se estuda especificidade e sensibilidade. QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS COMPLICAÇÕES PÓS-OPERATÓRIAS NA CIRURGIA DO CÂNCER DE PULMÃO? As principais complicações no pós- -operatório de cirurgias pulmonares podem ser agrupadas em pulmonares e não pulmonares. Entre as complicações pulmonares, a mais frequente é a fístula aérea prolongada, que em algumas séries chega a 22% dos casos, geralmente tem curso benigno, não necessitando de tratamento específico. Uma variação de maior gravidade, felizmente infrequente, é a fístula do coto brônquico, que pode gerar aparecimento de empiema pleural. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 29

39 R. Beyruti, A. Wassum A pneumonia bacteriana é uma complicação temida, pois pode determinar quadros graves com sepse e óbito. A atelectasia é uma condição que deve ser firmemente combatida com analgesia e fisioterapia respiratória, pois, dependendo de seu tamanho, pode ocasionar insuficiência respiratória aguda ou propiciar o aparecimento de pneumonia. Outras complicações pulmonares mais raras (com frequências menores que 5%) são broncoespasmo, sangramento pós-operatório, síndrome do desconforto respiratório do adulto, derrame pleural e embolia pulmonar. Entre as complicações não pulmonares, as cardiovasculares figuram como as mais importantes: as arritmias cardíacas representam as mais frequentes e o infarto agudo do miocárdio a de maior gravidade. A correta avaliação cardiológica no pré-operatório e a realização de medidas de intervenção (por exemplo, o uso de b-bloqueadores em pacientes selecionados ou a revascularização do miocárdio) são as medidas de prevenção mais importantes. Outras complicações mais raras incluem AVC, trombose venosa profunda e infecção da ferida operatória. QUAL É A MELHOR FORMA DE ABORDAGEM PARA AS CADEIAS MEDIASTINAIS NA CIRURGIA PARA O CÂNCER DE PULMÃO: LINFADENECTOMIA RADICAL OU AMOSTRAGEM LINFONODAL? A dissecação linfonodal é um tempo operatório importantíssimo no tratamento cirúrgico do câncer de pulmão, sua realização garante o preciso estadiamento patológico do paciente e sua eventual necessidade de tratamento adjuvante. Todavia, qual seria a sua melhor forma de realização foi motivo de debate por muitos anos. Recentemente, um estudo foi importante para nortear esta decisão: o ACOSOG Z0030. Nele foram estudados pacientes randomizados para linfadenectomia radical ou amostragem linfonodal. Seus resultados demonstraram que não houve diferença entre as duas modalidades no que tange a sobrevida, aparecimento de recorrência local e índice de complicações. É importante salientar que, para que a amostragem linfonodal seja considerada semelhante à linfadenectomia radical, precisam-se observar as seguintes recomendações: biopsiar pelo menos três cadeias N2 e obrigatoriamente biopsiar a cadeia 7, subcarinal. QUAL O PAPEL DO TRATAMENTO OPERATÓRIO NO CÂNCER DE PULMÃO AVANÇADO? No câncer de pulmão avançado, os índices de cura são bastante baixos com qualquer das modalidades terapêuticas disponíveis (cirurgia, quimioterapia e radioterapia), e o objetivo do tratamento na maioria das vezes é somente o de aliviar sintomas (paliação), melhorando a qualidade de vida destes pacientes. O tratamento operatório, que nestas condições tende a ser mais agressivo, extenso e, portanto, expondo o paciente a maior risco sem perspectiva de cura, deixa de ser indicação, em favor da quimio e/ou radioterapia, tratamentos menos traumáticos e com menor morbidade. No entanto, existe algum espaço para operações paliativas em condições que põem em risco a vida do paciente, como ocorre, por exemplo, na compressão das vias aérea, na compressão cardíaca, invasão da coluna e canal medular, hemorragias etc., situações estas em que se procura aliviar ou eliminar o problema da forma menos traumática possível, sem preocupação com a retirada de todo o tumor. Outra condição na qual o tratamento operatório pode ser empregado, desta feita com intenção de cura, é nos tumores do perguntas chave em Câncer de Pulmão

40 Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão pulmão localmente avançados, desde que descartadas as metástases à distância e para os gânglios linfáticos do mediastino. As situações mais frequentes em que este tipo de intervenção está indicado são aquelas em que ocorre a invasão da parede torácica e de estruturas do mediastino passíveis de ressecção. Estes procedimentos são geralmente complementados por quimio e/ou radioterapia. É RECOMENDADO O RASTREAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO? Sim. Embora vários estudos do passado, utilizando radiografias simples e periódicas do tórax associadas eventualmente à citologia do escarro, em pacientes de risco para o câncer de pulmão, não tivessem mostrado nenhum benefício especialmente na sobrevida dos pacientes rastreados em relação aos não rastreados, dados da literatura médica japonesa, há mais de três décadas, já evidenciavam a grande diferença na detecção do câncer de pulmão em fases iniciais (precoce), quando se empregava a tomografia computadorizada para este fim, se comparada à radiografia simples do tórax. O real benefício do rastreamento do câncer de pulmão ficou definitivamente demonstrado no estudo National Lung Screening Trial (NLST), realizado com pouco mais de voluntários nos EUA, com idade entre 55 e 74 anos de idade e história de tabagismo atual importante (30 maços-ano) ou que tenham descontinuado o vício a não mais de 15 anos. Este estudo demonstrou uma redução relativa da mortalidade em 20% dos pacientes rastreados com tomografia em relação ao grupo controle. Desta forma, podemos assumir que para a população de risco para o câncer de pulmão, como a avaliada no NLST, o rastreamento com tomografias periódicas (anuais) é recomendado. Vale a pena destacar que o rastreamento está indicado somente para o grupo de risco e não para a população como um todo. BIBLIOGRAFIA Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395. Ardengh JC, Bammann RH, Giovani M, Venco F, Parada AA. Endoscopic ultrasound-guided biopsies for mediastinal lesions and lymph node diagnosis and staging. Clinics (Sao Paulo). 2011;66(9): Boffa DJ, Allen MS, Grab JD, Gaissert HA, Harpole DH, Wright CD. Data from The Society of Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery database: the surgical management of primary lung tumors.j Thorac Cardiovasc Surg. 2008; 135(2): British Thoracic Society; Society of Cardiothoracic Surgeons of Great Britain and Ireland Working Party. BTS guidelines: guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery. Thorax. 2001;56(2): Colice GL, Shafazand S, Griffin JP, et al. Physiologic evaluation of the patient with lung cancer being considered for resectional surgery: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007;132(3 Suppl): 161S-77S. D Andrilli A, Venuta F, Menna C, Rendina EA. Extensive resections: pancoast tumors, chest wall resections, en bloc vascular resections. Surg Oncol Clin N Am. 2011;20(4): Darling GE, Allen MS, Decker PA, et al. Randomized trial of mediastinal lymph node sampling versus complete lymphadenectomy during pulmonary resection in the patient with N0 or N1 (less than hilar) non-small cell carcinoma: results of the American College of Surgery Oncology Group Z0030 Trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;141(3): Eagle KA, Berger PB, Calkins H, et al. ACC/AHA guideline update for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery. Circulation. 2002;105: Ettinger DS, Akerley W, Bepler G, et al. Non-small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8(7): Fleisher LA, Beckman JA, Brown KA, et al. ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery): developed in collaboration with the American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Heart Rhythm Society, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, and Society for Vascular Surgery. Circulation. 2007;116(17):e Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg. 1995;60(3): Herth FJ, Rabe KF, Gasparini S, Annema JT. Transbronchial and transoesophageal (ultrasound-guided) needle aspirations for the analysis of mediastinal. Eur Respir J. 2006;28(6): Kirby T, Mack M, Landreneau J, et al: Lobectomy: video-assisted thoracic surgery versus muscle-sparing thoracotomy-a 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 31

41 R. Beyruti, A. Wassum randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;109: Martin J, Ginsberg RJ, Abolhoda A, Morbidity and mortality after neoadjuvant therapy for lung cancer: the risks of right pneumonectomy. Ann Thorac Surg Oct; 72(4): Mazzone P. Preoperative evaluation of the lung resection candidate. Cleve Clin J Med. 2012;79 Electronic Suppl 1: es Melley DD, Thomson EM, Page SP, Ladas G, Cordingley J, Evans TW. Incidence, duration and causes of intensive care unit admission following pulmonary resection for malignancy. Intensive Care Med. 2006;32: Nagahiro I, Andou A, Aoe M, et al: Pulmonary function, postoperative pain, and serum cytokine level after lobectomy: A comparison of VATS and conventional procedure. Ann Thorac Surg. 2001;72: Nomori H, Horio H, Naruke T, et al: What is the advantage of a thoracoscopic lobectomy over a limited thoracotomy procedure for lung cancer surgery? Ann Thorac Surg. 2001;72: Pitz MW, Musto G, Demers AA, Kliewer EV, Navaratnam S. Survival and Treatment Pattern of Non-small Cell Lung Cancer Over 20 Years. J Thorac Oncol Apr;4(4): Salati M, Brunelli A. Preoperative assessment of patients for lung cancer surgery. Curr Opin Pulm Med. 2012;18(4): Steger V, Spengler W, Hetzel J, et al. Pneumonectomy: calculable or non-tolerable risk factor in trimodal therapy for Stage III non-small-cell lung cancer? Eur J Cardiothorac Surg. 2012;41(4):880. Stéphan F, Boucheseiche S, Hollande J, et al. Pulmonary complications following lung resection: a comprehensive analysis of incidence and possible risk factors. Chest. 2000;118(5): Sugi K, Kaneda Y, Esato K: Video-assisted thoracoscopic lobectomy achieves a satisfactory long-term prognosis in patients with clinical stage IA lung cancer. World J Surg. 2000;24: Tournoy KG, Keller SM, Annema JT. Mediastinal staging of lung cancer: novel concepts. Lancet Oncol. 2012;13(5):e von Meyenfeldt EM, Gooiker GA, van Gijn W, et al. The Relationship Between Volume or Surgeon Specialty and Outcome in the Surgical Treatment oflung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Thorac Oncol May 21. [Epub ahead of print] Wada H, Nakamura T, Nakamoto K, Maeda M, Watanabe Y. Thirty-day operative mortality for thoracotomy in lungcancer. J Thoorac Cardiovasc Surg. 1998;115(1):70. Yan TD, Black D, Bannon PG, McCaughan BC. Systematic review and meta-analysis of randomized and nonrandomized trials on safety and efficacy of video-assisted thoracic surgery lobectomy for early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27(15): Yamato Y, Tsuchida M, Watanabe T, et al. Early results of a prospective study of limited resection for bronchioloalveolar adenocarcinoma of the lung. Ann Thorac Surg. 2001; 71(3): perguntas chave em Câncer de Pulmão

42 Capítulo 5 Radioterapia pós-operatória do câncer de pulmão C. Vita Abreu e Bernardo P. Salvajoli QUAIS OS PADRÕES DE FALÊNCIA EM PACIENTES COM CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS COMPLETAMENTE RESSECADO? Diversos estudos buscaram o entendimento da disseminação tumoral no câncer de pulmão, mas a interpretação é dificultada pela multiplicidade de metodologias e heterogeneidade de classificação das estações linfonodais. Os estudos mostraram que os tumores de pulmão podem drenar diretamente para o mediastino, pulando as estações hilares e intrapulmonares. Esse fenômeno é mais frequente nos tumores dos lobos superiores, se comparado aos tumores dos lobos inferiores 2. Para tumores no pulmão direito, a disseminação ocorre mais frequentemente para a drenagem paratraqueal ipsilateral e subcarinal (Fig. 1, estações 2R, 4R e 7). Para tumores à esquerda, é mais frequente ocorrer disseminação direta para os linfonodos para- -aórtico, subaórtico e subcarinal (Fig. 1, estações 5, 6 e 7) 1,2. A disseminação direta para mediastino contralateral também é descrita, embora rara 2. Kelsey, et al. 1 analisou retrospectivamente 61 pacientes no estádio patológico I submetidos à ressecção completa e com o primeiro sítio de recorrência sendo locorregional. O local de recorrência mais encontrado foi o coto brônquico (44%), ocorrendo mais frequentemente nas ressecções limitadas que nas radicais (79 vs 34%). Mediastino, hilo ipsilateral e fossa supraclavicular vieram a seguir, nessa ordem. O acometimento mediastinal, sem acometimento do hilo pulmonar, ocorreu em 59%. Bogart, et al. 3 realizou uma revisão da literatura em relação aos padrões de falência após cirurgia e mostrou que a incidência das recorrências, tanto locorregional como sistêmica, aumenta com o estádio linfonodal (Tabela 1). Assim, pacientes de alto risco de recorrência locorregional após a cirurgia poderiam se beneficiar de radioterapia (RT) adjuvante, como ocorre nos pacientes com envolvimento do mediastino (pn2) onde o risco alcança até 40%. A RADIOTERAPIA PÓS-OPERATÓRIA PODE SER DELETÉRIA EM PACIENTES COMPLETAMENTE RESSECADOS? Após ter sido estabelecido que uma parcela das recidivas era locorregional, uma série de estudos randomizados testou o papel da radioterapia pós-operatória (PORT) ao longo das décadas de 1960 a A maioria mostrou ganho de controle local que não se refletiu em melhor sobrevida (Tabela 2). Como exemplo, o Lung Cancer 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 33

43 C. Vita, B.P. Salvajoli 1-2R 10R 3A 4R Figura 1. Estações linfonodais conforme Mountain e Dresler (adaptado de Chapet, et al. 29 ). Study Group randomizou pacientes com carcinoma espinocelular em estádios II-III entre observação vs PORT. Os resultados mostraram uma incrível redução da recorrência locorregional; entretanto, sem traduzir benefício em sobrevida 13. Na metanálise PORT 14 foram revisados os dados individuais de pacientes com estádios I a III em nove estudos randomizados (Tabela 2) que comparavam PORT e cirurgia exclusiva. Os achados mostraram um aumento de 21% no risco de morte no braço da PORT (equivalente a um aumento absoluto de 7%). A análise de subgrupos evidenciou que o efeito adverso era maior nos pacientes com estádios I-II, N0-1; embora nos paciente N2 este efeito não tenha ocorrido. Esta metanálise sugeriu um risco aumentado de mortes por causas não cancerosas, particularmente cardiopulmonares, nos pacientes submetidos à PORT e determinou um 7 8 4L 3P 1-2L L Tabela 1. Padrões de falha nos estudos em tumores NSCLC resecados Status linfonodal Falha locorregional Falha a distância N0 6-17% 18-30% N1 9-28% 22-64% pn % 70% cn % 38-55% Adaptado de Van Houtte P, et al. 4 novo padrão após sua publicação, caindo a PORT em desuso ao longo dos anos Embora os próprios autores salientassem a necessidade de novas investigações nos pacientes N2. Na mesma época, outra metanálise sugeria que a quimioterapia (QT) poderia aumentar a sobrevida no contexto adjuvante, deslocando o foco dos estudos posteriores perguntas chave em Câncer de Pulmão