Workshop Internacional de Atualização em Hepatologia

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1 Workshop Internacional de Atualização em Hepatologia Curitiba, 7 e 8 de abril de 2006 HEPATITE AUTO-IMUNE: TRATAMENTO ATUAL João Galizzi Filho Belo Horizonte, MG

2 Hepatite auto-imune Processo necro-inflamatório crônico; causa desconhecida; F > M Autoanticorpos circulantes e hiperglobulinemia Resposta à imunossupressão Diagnóstico e tratamento: melhoram/prolongam a vida, protelando o Tx Distinção de outras doenças auto-imunes: CBP e CEP Hepatites crônicas virais com auto-ac ou hiperglobulinemia

3 Diagnóstico da hepatite auto-imune Aspectos Importantes Auto-anticorpos clássicos podem ser detectados em outras doenças. A presença a de auto-anticorpos anticorpos AAN ou AML em CEP ou em CBP, assim como AAM em HAI óbvia, não indica necessariamente superposição ( overlap( overlap ), a exigir terapêutica diversa. Pacientes com CBP evidente, embora sem AAM e com AAN e/ou AML, devem ser tratados como CBP e não como HAI.

4 Aspectos importantes Auto-anticorpos devem ser pesquisados em pacientes com doença a hepática de causa desconhecida, sobretudo se jovens e com hepatite severa. Detecção de auto-anticorpos anticorpos em pacientes com hepatite viral crônica não deve impedir, por si só, s, o uso adequado de interferon.

5 HAI: Características histológicas Quadro histológico: maior indicador prognóstico* Infiltrado mononuclear portal e peri-portal Denso infiltrado de plasmócitos: ocasional ( hepatite de cels. plasmáticas ) Fibrose frequente; pontes e cirrose Na remissão: infiltrado portal; cirrose inativa CBP e CEP: freqüentes pobreza, inflamação ou lesão de d. biliares Síndrome de superposição e colangiopatia auto-imune *Lashner BA et al, 1988; Batts KP et al, 1991; Ben-Ari Z et al, 1993; Lee Y-M et al, 1995

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9 HAI: Patogênese Hospedeiro geneticamente predisposto + agente ambiental Desencadeamento de processo auto-imune direcionado a antígenos do fígado Processo necro-inflamatório progressivo: fibrose e cirrose

10 HAI : Patogênese (II) Predisposição genética Caucasóides (HAI 1): Associações 1as. com HLA classe I B8 classe II DR3 e DR52a 2as. com HLA-DR4 Asiáticos: Associações 1as. com HLA-DR4 Brasil (HAI 1): Associações 1as. com HLA DR13 2as. com HLA DR3 e DQ6 Argentina (HAI 1): Associações 1as. com HLA DR13 e DQ6 Loci que codificam produtos de complemento, imunoglogulinas e receptores de células T: também importantes Donaldson PT et al, Hepatology 1991;13:701-6 Doherty DG et al, Hepatology 1994;19: Bittencourt PL et al, Am J Gastroenterol 1999;94: Pando M et al, Hepatology 1999;30:

11 HAI : Patogênese (III) Fatores ambientais Desconhecidos: seqüela tardia de sarampo? vírus das hepatites e Epstein-Barr: iniciadores? tratamento de hepatites virais com IFN: ativação de HAI latente?

12 HAI : Patogênese (IV) Anticorpos anti-núcleo, anti-músculo liso e anti-actina: Sem especificidade orgânica Não teriam papel na patogênese Serviriam só como marcadores Em altos títulos: mais sugestivos de HAI

13 HAI : Patogênese (IV) Receptor ASGP: proteína de membrana específica do fígado AC contra R-ASGP: freqüentes na HAI Alvo para citotoxicidade celular? Defeito de células T-supressoras (primário ou secundário?) Observações in vitro Reversão pela corticoterapia Czaja AJ et al,hepatology 2000; 31:

14 HAI: Anticorpos Clássicos AAN ou ANA : contra AG/proteínas nucleares e citoplasmáticas : DNA de fita única (ss-dna) ou dupla (DS-DNA) Sn-RNP, t-rna, lamininas A e C, histonas, ciclinas A AAML ou ASMA : contra citoesqueleto (ppte filamentos de actina polimerizada) AAMFR-1 ou anti-lkm1 : contra isoforma IID6 do citocromo P450 IF : positiva p/ hepatócitos e túb. renais proximais % das HAI tipo 2 Czaja AJ et al, Gastroenterol 1994;107:200-7 Targan SR et al, Gastroenterol 1995;108: Manns MP et al, J Clin Invest 1989; 83: Muratori L et al, Gut 1995; 37:406-12

15 Auto-anticorpos na HAI Tipo Auto-AC característicos (%) Auto-AC ocasionais (%) 1 (clássico) Anti-nuclear (30-70) Anti-mitocondria (raro) Anti-músculo liso (100) Anti-AG sol. do fígado* (citq.8 e 18) (30) Anti-actina Anti-fígado-pancreas Anti-receptor de ASGP p-anca (65-90) Anti-citosol 1 (raro) 2 (Anti-LKM1) Anti-LKM1 (95-100) Anti-nuclear (raro) Anti-citosol 1 (30-40) * Anti SLA (Anti-ASF) ASF) : HAI tipo 3, 3, marcador criptogênico

16 HAI: Quadro Clínico Tipo hepatite crônica Tipo hepatite aguda Tipo hepatite fulminante Assintomática (ou oligo) Manifestações extra-hepáticas Associações

17 HEPATITE AUTO-IMUNE EM BELO HORIZONTE Fac Medicina UFMG e Hosp F Rocho,, 2000 Pacientes investigados: 56 Sexo: F = 46 (82%) M = 10 (18%) Idade à apresentação (anos): Média 43,2 (7-87) F=40,5 (7-87) M=52,1 (21-73) Mediana 49 41,9 53,3 Tipos 1 51 pts ( 91%) 2 2 pts (3,6%) Não classif 3 pts (5,4%) Biopsiados: : 36 pts (57,1%) Cirrose à Bx: : 21 pts (58,3%) Variantes HAI+CEP 2 pts (3,6%) HAI+CBP 1 pts (1,8%)

18 HAI: Critérios Diagnósticos HAI: Critérios Diagnósticos 1. Histologia hepática Hepatite de interface moderada ou severa Ausência de lesões biliares Ausência de granulomas bem definidos Ausência de alterações sugestivas de outra etiologia IAHG Report. J Hepatol 1999;31:929-38

19 HAI : Critérios Diagnósticos HAI : Critérios Diagnósticos 2. Bioquímica Elevação de aminotransferases Fosfatase alcalina normal ou pouco elevada Alfa-1 antitripsina, ceruloplasmina e cobre normais 3. Imunoglobulinas Globulinas totais ou IgG > 1,5 vezes LSN 4. Autoanticorpos Positividade para ANA, SMA ou anti-lkm1 (>1:80) Títulos menores (ppte anti-lkm1): significativos em crianças? Negatividade para AMA IAHG Report. J Hepatol 1999;31:929-38

20 HAI : Critérios Diagnósticos HAI : Critérios Diagnósticos 5. Marcadores virais Soronegatividade para hepatites A, B e C atuais 6. Outros fatores etiológicos Consumo médio de etanol < 25 g/dia Sem história recente de drogas hepatotóxicas Obs. Critérios adicionais: outros auto-ac, HLA DR3 ou DR4, resposta terapêutica IAHG Report. J Hepatol 1999;31:929-38

21 HAI : Diagnóstico pelo score do IAHG Pré-tratamento: HAI definitiva HAI provável Pós-tratamento HAI definitiva HAI provável > 15 pontos pontos > 17 pontos pontos IAHG Report. J Hepatol 1999;31:929-38

22 HAI: Tratamento Tratamento clássico: corticosteróides, com / sem azatioprina Outros agentes e estratégias Transplante hepático

23 HAI: Tratamento Clássico Esquema combinado Esquema único Prednisona + Azatioprina Prednisona mg/dia x 7 dias 50 mg/dia 60 mg/dia x 7 dias 25 mg/dia x 7 dias 40 mg/dia x 7 dias 20 mg/dia x 7 dias 30 mg/dia x 7 dias 15 mg/dia x 7 dias 20 mg/dia x 7 dias Manutenção : 10 5 mg/dia (ou 50 mg de aza) 10 5 mg/dia: Cook GC et et al, 1971; Soloway RD et et al, 1972; Murray-Lyon IM et et al, 1973 Cotler SJ et et al, J Clin Gastroenterol 2001;32:428-30

24 HAI: Tratamento na infância Início cio: Prednisona (1-2mg/kg/dia) + azatioprina (1,5-2mg/kg/dia) ou Prednisona (1-2mg/Kg/dia, c/ dose máxima de 60mg/dia) Manutenção ão: Prednisona (1mg/Kg/dia) ou azatioprina (1,5-2 2 mg/kg/dia dia) ou Prednisona (0,1-0,25 0,25 mg/kg/dia dia) ) + azatioprina (1,5-2mg/Kg/dia) Czaja AJ & Freese DK, Hepatology 2002

25 HA: Resposta ao Tratamento Completa - Ambos ou um dos itens: Melhora dos sintomas e normalização dos TFH no 1 o. ano, mantidos por 6 meses; ou Bx c/ alterações mínimas ou Melhora dos sintomas e 50% dos TFH no 1 o. mês; TGO e TGP < 2xLSN em 6 meses ou Bx c/ alterações mínimas em 1 ano Recaída - Ambos ou um dos itens: Aumento de TGO/TGP > 2xLSN ou Bx c/ atividade após resposta completa ou Sintomas e aumento de TGO/TGP após resposta completa IAHG Report, J Hepatol 1999;31:929-38

26 HAI: Alternativas terapêuticas Imunossupressores Budesonida, Deflazacort Ciclosporina, Tacrolimus, Micofenolato mofetil Ciclofosfamida, Cloroquina AUDC Manipulação imunológica Citocinas anti-inflamatórias (IL-10), AC monoclonais anti-fnt, inibição competitiva com peptídeos contra complexo MHC classe II-peptídeo- TCR, Vacinação com células T, indução de tolerância oral Czaja AJ, Hepatology 2001; Czaja AJ. Drugs 1999; Lohse AW et al. Hepatology 1998; Wardrop RM et al. Inflamm Res 1999;

27 HAI: alternativas terapêuticas 6-mercaptopurina: Metabólito ativo da azatioprina,, com toxicidade diferente Atividade imunossupressora pode ser diferente (variações na absorção intestinal e/ou metabolismo) Dose: 1,5 mg/kg/dia: melhoria em alguns pacientes resistentes à azatioprina. Yarze JC et al, Gastroenterology 110,1996

28 HAI: alternativas terapêuticas Ciclosporina: Dose: 5-65 mg/kg/dia Usada, de modo não controlado, em pacientes resistentes aos corticóides ides e em crianças as Efeitos benéficos x efeitos colaterias (disfunção renal, hipertensão arterial, malignidade) Debray D et al. J Pediatr.. 135, 1999 Fernandes NF et al. Am J Gastroenterol.. 94, 1999 Mistilis SP et al. Med J Aust.. 143, 1985

29 HAI: alternativas terapêuticas Micofenolato mofetil: Prodroga do ácido micofenólico Inibidor da síntese s de purinas e potente imunossupressor Poucos efeitos colaterais Substituto da azatioprina no tratamento combinado? Ação poupadora de corticosteróides ides? Contraindicado na gravidez Oo YH & Neuberger J. Liver Intern 25, 2005 Richardson PD et al. J Hepatol 33, 2000 Chatur N et al. Liver Intern 25, 2005 :

30 HAI: alternativas terapêuticas Tacrolimus: Dose: 4 mg 2 vezes ao dia Experiência limitada Benefícios x Efeitos colaterais? Van Thiel DH et al. Am J Gastroenterol 90, 1995.

31 HAI: alternativas terapêuticas Budesonida: Corticosteróide ide de 2ª 2 geração, grande potência e alta depuração na 1ª. 1 passagem pelo fígadof Pouca disponibilidade sistêmica Metabólitos sem atividade glicocorticóide ide Redução de ALT e gama -globulina em 13 pacientes (6-8 mg/dia) Falha terapêutica na manutenção de 10 pacientes (3 mg/dia) dependentes de tratamento (Mayo( Clinic) Necessários estudos controlados. Czaja AJ et al. Gastroenterology 119, 2000 Danielson A & Prytz H. Alim Pharm Ther 8, 1994 Wiegang J et al. Liver Intern 5, 2005

32 HAI: alternativas terapêuticas Deflazacort: Derivado oxazolínico da predisolona Atividade anti-inflamat inflamatória e imunossupressora Menos efeitos colaterais comuns aos corticosteróides ides Em 15 pacientes: substituiu a prednisona,, mantendo a remissão em todos* * Rebollo-Bernardez J et al. Ver Esp Enferm Dig 91, 1999

33 HAI: alternativas terapêuticas Ácido ursodesoxicólico lico: - Dose: mg/kg/dia - Remissão bioquímica e melhoria histológica em 8 pacientes japoneses - Sem resultados favoráveis veis em estudo controlado da Mayo Clinic Nakamura K et al. J Gastroenterol Hepatol 13, 1998 Czaja AJ et al. Hepatology 30, 1999

34 HAI: alternativas terapêuticas Difosfato de cloroquina: Tratamento de manutenção, após s esquema imunossupressor Estudo piloto: 14 pacientes (7 com cirrose), dose de 250 mg/dia, eficaz na prevenção de recidivas. Mucenic M et al. Arq Gastroenterol 42, 2005

35 HAI: Transplante Hepático Recorrência: 20 30% Fatores de risco de recorrência: Imunossupressão sub-ótima Fenotipo HLA Tipo e severidade da doença no fígado original Duração do follow-up Hubscher SG, Liver Transpl 2001; Salcedo M et al, Hepatology 2002; Czaja AJ, Liver Transpl 2002.

36 HAI: Transplante Hepático Sobrevida em 5 anos: até 83 a 92% Sobrevida atuarial após s 10 anos: 75% Recorrência da HAI: 20% (Mayo Clinic: : 17% após s 4,6 anos) Ocorre sobretudo por imunossupressão inadequada, podendo ser controlada com ajustes ante-rejei rejeição Hepatite auto-imune de novo (sobretudo em crianças) as) Czaja AJ. Curr Opin Gastroenterol 20, 2004 Salcedo M et al, Hepatology 2002 Reich DJ. Hepatology 32, 2000.

37 INQUÉRITO NACIONAL SOBRE HEPATITE AUTO-IMUNE SBH RJ SÍNTESE 38 questionários com 555 pts. diagnosticados nos últimos 5 anos Pediatria 141 : Grupo 1 Adultos 414 : Grupo 2 Relação feminino/masculino = 5,8/1 Idade ao diagnóstico = 27 anos (1 a 87) Grupo 1 = 10,0 Grupo 2 = 31,9 HAI = 3,3% das hepatites crônicas (0,5 a 18,0%, SD 4,8)

38 INQUÉRITO NACIONAL HAI - SÍNTESE Cirrose na biópsia: 43,7% (Crianças: 56,7%, Adultos 38,8%, p<0,0008) Tratamento inicial : Apenas corticosteróides: 40,5% Cortic + azatioprina : 59,5% Frequência da biópsia na monitoria : 2-2 anos: 51,7%; esporádica: 37,9%

39 INQUÉRITO NACIONAL HAI - SÍNTESE Tto. de manutenção : cortic + aza : 56,1% cortic apenas : 34,4% aza apenas : 6,1% Investigação de familiares: eventualmente (65,8%)

40 INQUÉRITO NACIONAL HAI - SÍNTESE Resposta terapêutica: Remissão só bioquímica: 67,7% G1: 92,3% > G2: 65,3% (p<0,0001) Remissão bioq e histol: 10,7% G1 = G2 Cura histológica: 3,5% Remissão impossível: 19,1% Indicação de transplante: 10,5% dos pacientes; G1 = G2