Retratamento da hepatite C crônica: estado atual

Transcrição

1 Retratamento da hepatite C crônica: estado atual XV Workshop Internacional de Hepatites Virais de Pernambuco IV Simpósio de Transplante Hepático e Hipertensão Porta Recife Rosângela Teixeira

2 RVS: benefícios inquestionáveis RVS: Durável cura da hepatite C Melhora histológica Menor risco de descompensação da cirrose Prevenção de novas varizes de esôfago Diminuição do risco de CHC Diminuição da mortalidade Bruno S, et al. Hepatology. 2010;51: Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147: Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008;135:

3 Quais as chances de resposta terapêutica com o esquema atual de PEGIFN associado a Ribavirina?

4 % RVS Taxas de RVS em pacientes G1 IDEAL: PegIFN alfa-2a vs PegIFN alfa-2b em pacientes naive G PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/wk + RBV mg/d PegIFN alfa-2b 1.0 µg/kg/wk + RBV mg/d PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV mg/d McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:

5 Proporções relativas de pacientes com hepatite C crônica elegíveis para tratamento Não respondedores Recidivantes Ineligíveis (comorbidades) Naive

6 Proporções relativas de pacientes com hepatite C crônica elegíveis para tratamento ~30% Não respondedores Recidivantes Ineligíveis (comorbidades) Naive

7 Quais as causas de não resposta com o esquema atual de PEGIFN associado a Ribavirina?

8 Causas de não resposta ao tratamento da hepatite C crônica Heathcote Liver Int 2009 Virológicas Genótipo Carga viral > UI/mL Tratamento Tipo e dose Duração Aderência Paciente Cirrose, obesidade, esteatose, RI Genéticos: etnia, idade, polimorfismo genético

9 Causas de não resposta ao tratamento da hepatite C crônica Heathcote Liver Int 2009 Virológicas Genótipo Carga viral > UI/mL Tratamento Tipo e dose Duração Aderência Paciente Cirrose, obesidade, esteatose, RI Genéticos: etnia, idade, polimorfismo genético

10 Quais os padrões de não resposta com o esquema atual de PEGIFN associado a Ribavirina?

11 Padrões de resposta virológica

12 Categorias de não resposta definem as estratégias do retratamento Não respondedor Recidivante Nulo Parcial RNA + após término tto Queda < 1 log RNA sem. 4 Queda < que 2 log RNA sem. 12 Queda 2 log RNA sem. 12 mas RNA + Fried, Liver International, 2011

13 Quais os principais fatores que influenciam na decisão do retratamento?

14 Fatores que influenciam na decisão do retratamento Tipo de não resposta prévia Regime de tratamento prévio subótimo Redução de dose Aderência Fatores virais Fatores do hospedeiro Potencialmente modificáveis: RI, obesidade, esteatose Sheeff & Ghany Sem. Liv. Dis, 2010

15 Fatores que influenciam na decisão do retratamento Categoria da não resposta prévia Regime de tratamento prévio subótimo Redução de dose Aderência Fatores virais Fatores do hospedeiro Potencialmente modificáveis: RI, obesidade, esteatose Sheeff & Ghany Sem. Liv. Dis, 2010

16 Quais os resultados do retratamento com o esquema de PEGIFN + RBV?

17 SVR (%) Retratamento de não respondedores com esquema atual PR oferece pequena chance de RVS SVR (%) SVR (%) REPEAT [1] EPIC3 [2] DIRECT [3] PegIFN alfa-2a/rbv 48 sem. em PegIFN alfa-2b/rbv não respondedores prévios PegIFN alfa-2b/rbv por 48 sem. em PegIFN alfa-2a/rbv não respondedores prévios cifn por 48 sem. em PegIFN/RBV não respondedores prévios 1. Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150: Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136: Bacon BR, et al. Hepatology. 2009;49:

18 Retratamento de pacientes recidivantes ao PEGIFN/RBV SVR (%) SVR (%) McHutchison et al [1] EPIC3 [2] PegIFN alfa-2a/rbv por 48 sem. em PegIFN/RBV recidivantes 0 PegIFN alfa-2b/rbv por 48 sem. em PegIFN/RBV recidivantes 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2010;362: Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:

19 Novos horizontes no retratamento de pacientes com genótipo 1: Esquema tríplice: PEGIFN + RBV + IPs REALIZE Telaprevir RESPOND-2 Boceprevir

20 REALIZE: Telaprevir + PegIFN/RBV em pacientes G1 com falha prévia ao PegIFN/RBV Fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado com placebo Randomização 2:2:1 estratificação pelo HCV RNA e resposta prévia Sem. 4 Telaprevir 750 mg q8h + PR* (n = 266) Sem. 12 Sem. 16 Sem. 48 Placebo + PR* PR* G1 com falha ao tratamento prévio com PegFN/RBV (N = 632) Placebo + PR* (n = 264) Telaprevir 750 mg q8h + PR* PR* 24-sem. follow-up para RVS Placebo + PR* (n = 132) PR* *PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV mg/d. Zeuzem S, et al. EASL Abstract 5.

21 RVS (%) REALIZE: RVS de acordo com a resposta prévia Recidivante 83* 88* Respondedor parcial Respondedor nulo 60 59* 54* T12/ PR48 LI-T12/ PR48 24 PR48 T12/ PR48 LI-T12/ PR * PR48 T12/ PR48 33* LI-T12/ PR48 5 PR48 n/n= 121/ /141 16/68 29/49 26/48 4/27 21/72 25/75 2/37 *P <.001 vs PR48. LI, lead-in. Zeuzem S, et al. EASL Abstract 5.

22 SVR (%) REALIZE - RVS de acordo com o estágio de fibrose e a resposta prévia Recidivantes Resposta parcial Resposta nula Pooled T12/PR48 PR48 n/n= Stage No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis Zeuzem et al., EASL 2011

23 REALIZE: fase lead in - Telaprevir Queda RNA semana 4 1 log Queda RNA semana 4 <1 log 10% 90% 40% 41% 60% 59% Recidivante prévio Respondedor parcial prévio Respondedor nulo prévio (Foster et al., EASL 2011)

24 Pacientes com HCV RNA indetectável(%) REALIZE: Telaprevir lead-in não aumenta chance de RVS % 88% T12/PR48 Lead-in/T12/PR % 54% 40 29% 33% 20 0 Recidivante prévio Resposta parcial prévia Resposta nula prévia (Zeuzem et al., EASL 2011)

25 % de pacientes com HCV RNA indetectável REALIZE: lead in como preditivo de resposta e não como fator para resposta % 94% Queda <1 log Queda 1 log 60 62% 56% 59% 54% 40 33% 20 15% 0 GLOBAL Recidivantes prévios Respondedores parciais prévios Respondedores nulos prévios (Foster et al., EASL 2011)

26 Estudo de fase lll de retratamento da hepatite C de pacientes experimentados com esquema tríplice: PEGIFN + RBV + IPs: RESPOND-2 Boceprevir

27 RESPOND-2 Boceprevir + PegIFN/RBV em pacientes G1 com falha prévia ao PegIFN/RBV (Bacon et al., N Engl J Med 2011;364: ) RVR: RNA negativo na 4ª. sem. de TELAPREVIR (8ª. sem. de tratamento)

28 % pacientes com RVS RESPOND-2 Taxas globais de RVS P< P< % 66% % 10 0 BOC/RGT BOC/PR48 48P/R N=368 N=366 N=363 (Bacon et al., N Engl J Med 2011;364: )

29 % pacientes com RVS RESPOND-2 taxas de RVS de acordo com o estágio de fibrose F0/F1/F2 F3/F % 68% 68% % % 13% 0 BOCRGT BOC48 PR48 BOCRGT BOC48 PR48 N=117 N=119 N=61 N=32 N=31 N=15 (Bruno et al., EASL 2011)

30 RESPOND-2 RVS de acordo com o estágio de fibrose e a resposta histórica % pacientes com RNA indetectável % 75% BOC/RGT BOC/PR48 83% 60 47% 55% 46% 50% 40 30% 20 0 Não respondedor F0/F1/F2 Recidivante Não respondedor Recidivante F3/F4 (Bruno et al., EASL 2011)

31 RESPOND-2 possibilidade de encurtar o tratamento para 32 semanas em recidivantes com fibrose leve % pacientes com RNA indetectável % 75% BOC/RGT BOC/PR48 83% 60 47% 55% 46% 50% 40 30% 20 0 Não respondedor F0/F1/F2 Recidivante Não respondedor Recidivante F3/F4 (Bruno et al., EASL 2011)

32 RESPOND 2 - RVS de acordo com a resposta no lead-in em pacientes com F3/F4 Patients With Undetectable HCV RNA (%) BOC/RGT BOC/PR48 87% 60 55% 40 25% 20 14% 0 Queda <1.0 log Queda 1.0 log (Bruno et al., EASL 2011)

33 Síntese LEAD IN O LEAD IN poderá ser usado tanto com o TELAPREVIR quanto com o BOCEPREVIR, especialmente em pacientes experimentados, para predizer a chance de RVS e evitar exposição inútil aos IPs. O tratamento não deverá ser negado aos pacientes sem resposta ao lead in em razão de chance de 30% de RVS

34 IL28B: É importante para predizer a resposta terapêutica no retratamento com IPs?

35 RVS (%) IL28B e Boceprevir - RESPOND-2 100% 80% 79% TT 72% 73% 77% CT 60% 50% 46% 55% 61% CC 40% 20% 17% 0% n=10 n=29 n=13 n=11 n=62 n=28 n=18 n=66 n=22 48P/R Boceprevir RGT Boceprevir PR48 (Poordad et al., EASL 2011)

36 RVS (%) (Pol et al., EASL 2011) IL28B e Telaprevir todos os braços 100% 85% 85% 88% 80% 60% 71% 58% 63% TT CT CC 40% 31% 29% 40% 20% 0% Recidivante prévio Respondedor parcial prévio Respondedor nulo prévio

37 Síntese papel da IL28B no tratamento com os IPs O genótipo IL28B é menos preditivo de resposta no tratamento triplo combinado de PEG + RBV + IP quando comparado ao tratamento padrão de PEG + RBV A combinação do esquema PEG + RBV com um potente DAAs pode, parcialmente, superar a influência negativa desse fator genético.

38 Síntese: retratamento da hepatite C crônica O retratamento da hepatite C com esquema tríplice apresenta maiores chances de cura da hepatite C, com taxas de RVS entre 29%-88% dependendo da resposta prévia ao PEGIFN/RBV Novas questões emergirão com o tratamento: Tolerância Aderência Resistência Efeitos colaterais: rash, anemia, disgeusia

39 Obrigada!