GESF no Transplante. Introdução

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1 GESF no Transplante Introdução A glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) é um padrão histológico de lesão renal que pode apresentar diferentes etiologias, incluindo doenças imunológicas, genéticas, infecções, obesidade, prematuridade, entre diversas outras. A GESF primária, a qual não tem bem estabelecida a fisiopatogenia, mas de provável caráter auto-imune onde a célula alvo é o podócito, frequentemente progride para doença renal estágio terminal (DRET), com taxas de até 20 a 30% em 10 anos. Após o transplante renal a chance de recidiva da doença é de cerca de 30%. O enxerto renal pode apresentar também GESF secundária, assim como o rim nativo, tendo etiologias em comum como obesidade e infecções de repetição e outras próprias do transplante, como rejeição celular e humoral e nefrotoxicidade por inibidor de calcineurina. Epidemiologia A taxa de recorrência de GESF idiopática é difícil de ser determinada, uma vez que a causa da doença renal crônica é desconhecida em uma parte significativa dos casos. Embora a taxa relatada seja de aproximadamente 30%, é difícil afirmar com certeza devido a não possibilidade de descartar-se causas secundárias de GESF entre os pacientes que têm essa como causa da DRET. Os principais fatores de risco envolvidos para recidiva de GESF incluem início da doença no começo da infância, raça branca, rápida progressão de doença, e, principalmente, história de recorrência em transplante anterior; além desses, resposta inicial ao uso de corticóide pode predizer recorrência. Cinco padrões histológicos são descritos, no entanto, o subtipo histológico observado no rim

2 nativo não prediz o risco de recorrência e história familiar de GESF geralmente prediz baixo risco de recorrência. Etiologia e patogênese: GESF primária: A etiologia envolvida ainda não está completamente esclarecida, provavelmente relacionada a presença de um fator circulante ou então a ausência de um fator normalmente presente no plasma, resultando em lesão podocitária. A capacidade do soro pré transplante em aumentar a permeabilidade glomerular in vitro pode prever a recorrência da GESF após o transplante. Como exemplo, em um estudo a incidência de recorrência foi de 86 % (seis de sete) quando a permeabilidade glomerular para a albumina foi substancialmente aumentada pela exposição ao soro do paciente. Em contraste, a incidência de recorrência foi apenas 17% (4 de 19) entre os pacientes em que o soro não aumentou a permeabilidade. Neste estudo, amostras de pacientes transplantados com GESF sem recorrência não apresentaram aumento da permeabilidade capilar, sugerindo que o fator responsável pela permeabilidade seja específico apenas para certos tipos de GESF que são mais susceptíveis de recorrer no transplante renal, que seria a primária, imunológica ou idiopática. Períodos de remissão prolongados foram alcançados usando plasmaférese isoladamente ou em combinação com ciclofosfamida, com início do tratamento imediatamente após o início da proteinúria. A identidade do fator de permeabilidade circulante não é conhecida, apesar da presença no soro do receptor de uroquinase solúvel no plasma (supar) ter sido considerado um candidato. A evidência mais atual é que o mesmo não esteja diretamente relacionado com a patogenia da doença. GESF de novo: Alguns pacientes desenvolvem GESF no transplante renal apesar de não terem história de glomerulonefrite como etiologia da doença renal crônica. Alguns medicamentos têm sido associados com essa patologia, como imunoglobulina, bifosfonados, interferon e inibidores da mtor. Estes são

3 geralmente evitados nos casos suspeitos de síndrome nefrótica associada a doença renal estágio terminal, devido ao risco associado a proteinúria, apesar de não existirem dados que sugerem que estes são associados a um aumento no risco de recorrência da GESF. GESF secundária pode resultar de uma resposta adaptativa com hipertrofia glomerular e hiperfiltração; a glomeruloesclerose neste cenário pode resultar de rejeição crônica, nefrotoxicidade pelo inibidor da calcineurina ou fatores hemodinâmicos associados à hipertrofia glomerular induzida por haver apenas um rim. Manifestações clínicas Pacientes que apresentam GESF primária recorrente apresentam-se com proteinúria, se manifestando na maioria das vezes em níveis nefróticos e freqüentemente de início rápido. O tempo médio de recorrência da proteinúria é de aproximadamente de 10 a 14 dias após o transplante. Pacientes manifestam sinais e sintomas de síndrome nefrótica, incluindo edema, hipoalbuminemia e dislipidemia. Hematúria microscópica pode estar presente. Por razões que ainda não são completamente esclarecidas, pacientes com recorrência da podocitopatia podem ter disfunção tardia do enxerto, com necessidade de diálise na primeira semana após o transplante. Além disso, por motivo desconhecido, existe uma associação também a perda do enxerto por rejeição aguda. Em contraste, pacientes que desenvolveram GESF de novo geralmente apresentam-se de forma tardia; entre estes pacientes, início da proteinúria ocorre 3 meses ou mais após o transplante. Contudo, perda rápida de função do enxerto pode ocorrer entre pacientes com GESF de novo na forma colapsante.

4 Pevenção Para ajudar a detectar a recorrência no pós transplante, pacientes de risco são submetidos ao screnning de proteinúria com a coleta de amostra isolada de urina com dosagem de proteína e creatinina urinária no primeiro dia do pós operatório, no dia da alta hospitalar, semanalmente por quatro semanas, e então mensalmente por um ano após o transplante. Se a relação entre essas é > 0.5, obtém-se uma proteínuria de 24h para confirmar o resultado; entretanto não existe consenso para essa recomendação. A lógica envolvida à triagem agressiva é que a GESF primária recorrente pode resultar no rápido desenvolvimento de síndrome nefrótica com numerosas seqüelas, incluindo sobrecarga maciça de volume, dislipidemia e lesão renal aguda, além de perda do enxerto. Embora a eficácia da terapia imunomodulatória seja incerta, acredita-se que a instituição precoce da terapia seja mais eficaz do que o tratamento tardio. A excreção de proteína em rins nativos diminui significativamente com um mês de transplante; portanto, proteinúria que é detectada depois de um mês após o transplante é provavelmente do enxerto e deveria despertar investigação adequada; A biópsia renal deve ser realizada se a proteinúria pós transplante exceder 1g por dia e deve incluir a microscopia eletrônica para detectar achados precoces. Para garantir a capacidade de detectar proteinúria recorrente após o transplante, alguns especialistas têm defendido que pacientes com proteinúria significativa do rim nativo ( > 3g d ) devem ser submetidos à nefrectomia química pré-transplante (ieca, BRA ou uso de AINES); renal ablação; ou nefrectomia cirúrgica. Na prática clínica isso é considerado apenas se associação com desnutrição proteica, o que pode acontecer em crianças com síndrome nefrótica congênita, principalmente.

5 Diagnóstico: GESF recorrente é suspeitado quando proteinúria é detectada pelo screening de rotina ou quando o paciente desenvolve sinais e sintomas de síndrome nefrótica. O diagnóstico de GESF no enxerto renal é feito com base nos achados da biópsia renal no contexto de proteinúria significativa (> 1g dia). Achados histológicos do enxerto renal demonstram características de GESF que são idênticas às encontradas no rim nativo. Alguns trabalhos sugerem que o achado mais precoce na GESF recorrente é o apagamento dos pedicelos podocitários, observado por microscopia eletrônica. Contudo, o diagnóstico definitivo não pode ser feito, ao menos que os achados característicos de GESF sejam observados na microscopia óptica. Pacientes que são diagnosticados com GESF pela biópsia necessitam de avaliação para causas subjacentes e condições associadas já que as características histológicas não distinguem de maneira confiável entre as formas idiopática e não idiopática de GESF ou entre GESF primária e secundária, uma vez que há sobreposição significativa nas características clínicas. Avaliação após o diagnóstico de GESF: Uma vez confirmado o diagnóstico pela análise histológica, etiologias virais e toxinas devem ser excluídas, se possível. Medicações devem ser revistas e potenciais medicações causadoras, como o sirolimus e bifosfonados, devem ser descontinuados. Evidência para infecção deve ser investigada, preferencialmente via reação em cadeia polimerase (PCR) ou imunofixação direta. Entre as causas investigadas

6 incluem-se: Parvovírus B19; citomegalovírus (CMV), vírus Epstein Barr (EBV); BK vírus, Hepatite C (HCV) e HIV. Alguns pacientes com GESF recorrente precisam ser avaliados quanto à hipogamaglobulinemia, que está associada a infecções virais que podem causar GESF e foi observada em receptores de órgãos sólidos. Tratamento: GESF primária: Como vimos, pode ser difícil diferenciar doença primária e secundária, o que tem relação direta com o tipo de tratamento empregado, já que na segunda o tratamento envolve a causa de base. A abordagem para o tratamento é determinada pelo tempo do início da recorrência e, em partes, pela gravidade da proteinúria. Alguns especialistas preconizam tratarmos pacientes que apresentem dentro de um ano após o transplante e que têm excreção de proteína > 1g dia com plasmaférese devido a maior probabilidade de apresentarem GESF idiopática. Contudo, dado a ausência de dados conclusivos demonstrando o benefício e dado o custo e os potenciais efeitos colaterais da plasmaférese, alguns nefrologistas não administram rotineiramente essa terapia a pacientes com doença recorrente, a menos que o paciente esteja nefrótico. Entre os pacientes que são selecionados para tratamento, um regime típico é de 1,5 trocas de volume de plasma por três dias consecutivos e depois a cada dois dias por um total de 2 semanas. Uma dose de 150 mg Kg de imunoglobulina é

7 administrada após cada sessão de plasmaférese para repor anticorpos depletados. Bons resultados também foram obtidos por tempo prolongado em crianças tratadas com plasmaférese e ciclofosfamida; entretanto são necessários mais dados para confirmar a eficácia do uso da ciclofosfamida. A dose mais utilizada é 100 mg diariamente por 6 a 12 semanas; e os pacientes em uso de azatioprina ou micofenolato devem ter os mesmos suspensos durante o uso de ciclofosfamida. GESF recorrente pode resultar em perda do enxerto em um número significativo de pacientes variando entre 50 e 60% em algumas séries de casos analisados. Segundo transplante: Pacientes que desenvolvem doença recorrente no primeiro transplante apresentam risco muito elevado ( até 75%) para recidiva em transplantes renais posteriores. A perda de enxerto por doença recorrente é observada em 10-80%, sendo o prognóstico pior em pacientes com síndrome nefrótica persistente. Alguns especialistas sugerem que, se um primeiro enxerto é perdido por doença recorrente, um segundo transplante deve ser adiado por dois anos. Esse retardo, que pode ser mais apropriado se a recorrência for rápida, pode resultar no desaparecimento dos fatores nefrotóxicos circulantes responsáveis pela lesão glomerular. No entanto, a eficácia desta abordagem não está comprovada.