Seminário de Biopatologia. Glomerulonefrites. Leccionada por: Prof. Clara Sambade Desgravada por: Pedro Carvalho e Petra Gouveia

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1 Seminário de Biopatologia Glomerulonefrites Leccionada por: Prof. Clara Sambade Desgravada por: Pedro Carvalho e Petra Gouveia O seminário está organizado da seguinte forma: Comic Sans MS o seminário propriamente dito (questões) Times New Roman a resolução do seminário Em caixas de texto foram introduzidas as noções teóricas que a Professora referiu durante a aula - Quais são os 4 componentes morfológicos básicos do rim? Glomérulos, túbulos, interstício e vasos sanguíneos. As lesões podem ser agrupadas de acordo com as suas associações mais frequentes: - glomérulos + vasos sanguíneos - túbulos + interstício Mas não é possível limitar a patologia nestes dois grupos pois, por exemplo: lesões nos glomérulos vão reflectir-se nos túbulos e originar patologia tubulo-intersticial túbulos e interstício podem sofrer na sequência de doença vascular ou, por outro lado, patologia tubulo-intersticial pode originar lesões vasculares Perante qualquer imagem glomerular devemos ser capazes de identificar as seguintes estruturas (que se dispõem sempre pela mesma ordem): - Espaço de filtração - Podóciotos - Membrana Basal - Célula endotelial - Lúmen capilar Em alguns casos logo após a célula endotelial temos matriz ou célula mesangial em substituição da membrana basal. 1

2 - Nas figuras 1, 2 e 3 indique o nome das estruturas apontadas. Figura 1 Figura 2 Figura 3 A cápsula de Bowman (folheto parietal) B espaço de Bowman/ espaço de filtração C podócito (célula do folheto visceral da cásula de Bowman) D ansa capilar E célula endotelial F célula mesangial G membrana basal A célula endotelial B espaço de Bowman (pedicelo também era aceite) C membrana basal D matriz E célula mesangial A membrana basal B pedicelos (prolongamentos dos podócitos) C célula endotelial 2

3 As manifestações clínicas das doenças glomerulares têm várias designações: 1. - Síndrome Nefrítico Agudo 2. - Síndrome Nefrótico 3. - Glomerulonefrite rapidamente progressiva 4. - Insuficiência Renal Aguda 5. - Hematúria ou Proteinúria assimptomática Glomerulonefrites Primárias Glomerulonefrite proliferativa difusa Glomerulonefrite crescêntica Glomerulonefrite membranosa Glomerulosclerose focal e segmentar Glomerulonefrite membranoproliferativa Glomerulonefrite crónica Glomerulopatia de lesões mínimas (Nefrose Lipóide) Nefropatia por IgA Secundárias Lupus Sistémico Eritematoso Diabetes Mellitus Amiloidose Síndrome de Goodpasture Pararterite nodosa Granulomatose de Wegener Púrpura Henoch-Schönlein Endocardite bacteriana A glomerulonefrite é idiopática. O doente não apresenta doença sistémica A glomerulonefrite é a manifestação de doença sistémica A designação das glomerulonefrites é a mesma independentemente se são primárias ou secundárias. Uma doença (p.e. Lupus) não origina apenas um tipo de glomerulonefrite, pode dar origem a vários. 3

4 Caso 1 Homem de 19 anos de idade apresenta: Pirexia (38,4 ºC); Edema peri-orbitário; Oligúria; Hipertensão ligeira; Hematúria; e Proteinúria ligeira (1,1 g/dia). Os sinais e sintomas tiveram início súbito. Duas semanas antes, o doente teve uma infecção respiratória, que foi tratada com antibiótico. - Observe e descreva as figuras 1A, 1B, 1C, 1D e 1E. Nas figuras 1A, 1B: Hipercelularidade (infiltrado inflamatório polimorfonucleares; proliferação de células endoteliais e mesangiais). Obliteração de ansas capilares. Na figura 1C: está um neutrófilo no lúmen do vaso. Vêem depósitos de imunocomplexos na membrana basal. Na figura 1D: depósito de imunocomplexos em localização sub-epitelial depósitos em dorso de camelo ( humps ) surgem normalmente em glomerulonefrites pósinfecciosas (geralmente estreptocócicas). 4

5 - Como designa a síndrome apresentada por este doente? Síndrome nefrítico agudo. - Qual é o diagnóstico? Glomerulonefrite proliferativa aguda difusa pós-estreptocócica. - Qual a evolução clínica mais provável e qual a menos provável? Mais provável: recuperação imediata e total Menos provável: lesões residuais (glomerulonefrite focal e segmentar) glomerulonefrite progressiva rápida ( insuficiência renal) glomerulonefrite crónica Caso 2 Criança de 4 anos de idade, do género feminino, internada com: Edema generalizado; Proteinúria marcada (3,8 g/dia); Hipoalbuminemia; Hiperlipidemia; e Lipidúria. Seis dias antes do internamento, a criança teve uma infecção respiratória ligeira, com duração de 3 dias. - Observe e descreva as figuras 2A, e 2B. Figura 2A: glomérulo de aparência normal. Figura 2B: achatamento, retracção e hipertrofia dos pedicelos típico da doença das lesões mínimas. 5

6 - Como designa a síndrome que este doente apresenta? Síndrome nefrótico (1 - Proteinúria massiça, 2 - hipoalbuminuremia, 3 - Edema generalizado anasarca, 4 - hiperlipidemia e lipidúria) - O que esperava observar no exame de imunofluorescência? Nada (ausência de depósitos de imunoglobulinas ou componentes do S. Complemento). - Qual é o seu diagnóstico? Doença das lesões mínimas (nefrose lipóide é um termo mais antigo causa mais comum de doença glomerular na criança. a evitar). É a - Qual é o prognóstico mais provável? Recuperação total (com terapêutica: corticosteróides). Caso 3 Homem de 27 anos de idade apresenta episódios recidivantes de hematúria macroscópica e proteinúria ligeira, de início súbito e com duração de 6 dias. Exame físico: sem alterações. Sinais vitais: normais. - Observe e descreva a figura 3A. Proliferação de células mesangiais. Espessamento da matriz extracelular. - Qual é o diagnóstico (morfológico)? Glomerulonefrite membranoproliferativa 6

7 - Em que doenças pode ocorrer esta glomerulonefrite? Glomerulonefrite membranoproliferativa Primária Secundária Tipo I Tipo II Tipo I Depósitos de imunocomplexos Doença dos depósitos densos SLE (+ frequente) Infecção por VHB Endocardite A membrana basal Neoplasias malignas está muito densa Outras É sempre uma doença primária renal isolada! - Observe agora a figura 3B e faça o diagnóstico. Nefropatia por IgA (Doença de Berger). - O que esperava encontrar no exame de microscopia electrónica? Depósitos electrondensos no mesângio. Que lesões glomerulares podem ainda ser observadas nesta doença? Glomerulonefrite proliferativa focal (a reparação desta lesão pode resultar em glomerulosclerose focal segmentar) Glomerulonefrite crescêntica (muito raro) Mas os glomérulos podem parecer normais 7

8 Caso 4 Uma senhora de 68 anos de idade é internada por síndrome nefrótica e insuficiência renal rapidamente progressiva (creatinina 83 µm/l 6 meses antes, 480 µm/l na admissão). Antecedentes: carcinoma da mama (diagnosticado 7 anos antes), com metástases ósseas. Fez tratamento com pamidronato 2 meses antes do internamento actual. Esteve também medicada com omeprazole. Observe as figuras 4A, 4B, e 4C. - Espessamento da M. basal. - Atingimento heterogéneo do glomérulo. Atingimento heterogéneo do glomérulo. - Presença de linfócitos e monócitos - Material hialino a +. - Podócitos a +, com adesão à cápsula. Coloração pela prata. (Imagem pouco importante) Fig 4B: Glomérulo pobre em ansas. Fig 4C: Colapso das ansas capilares. Excesso de material amorfo - glomerulosclerose Aspecto final de muitas doenças glomerulares: glomeruloesclerose Porção com aspecto normal 8

9 - Qual é o diagnóstico? Glomerulosclerose focal e segmentar (atinge algumas porções de alguns glomérulos) - O que espera observar nos exames de microscopia electrónica e de imunofluorescência? 1. ME: perda e fusão dos podócitos (sinal de agressão epitelial) 2. Imunoflourescência: depósitos de IgM e C3. - Qual é a etiologia provável? Secundária ao pamidronato (neste caso) é muito raro esta doença ter origem em fármacos! Situações em que a glomerulosclerose aparece mais frequentemente: 1. Associada a infecção por HIV, dependência de heroína, anemia falciforme e obesidade mórbida. Secundária 2. Como consequência da cicatrização dos glomérulos (ex.: Nefropatia por IgA) 3. Resposta adaptativa por perda de tecido renal (ex.: ablação renal) 4. Formas hereditárias de síndrome nefrótico (mutação de genes codificadores das proteínas do diafragma podocitário nefrina, podocinα, α-actinina 4) Primária 5. Idiopática - Qual é a evolução mais provável? Insuficiência renal terminal (neste caso). É mais comum o desenvolvimento de insuficiência renal mas não de forma tão abrupta. Geralmente são necessários anos até ao doente necessitar de diálise ou transplante. (Após o transplante o risco de recidiva é grande uma vez que os mecanismos que levaram à lesão continuam presentes) 9

10 Caso 5 Homem de 75 anos de idade é internado por insuficiência renal aguda (IRA): 18 dias antes do internamento No dia do internamento Dia 4 Dia 9 Azoto ureico (mg/dl) valores normais Creatinina (mg/dl) 1,1 5, ,1 No exame físico, os sinais vitais eram normais. Não se observaram sinais de desidratação (o que exclui IRA de causa pré-renal). Os exames imagiológicos permitiram afastar IRA de causa pós-renal. Causa pré-renal (ex): choque, aporte sanguíneo insuficiente... Causa pós-renal (ex): cálculos renais insuficiência renal de causa obstrutiva - Concluiu-se que a causa de IRA se devia a doença renal intrínseca, que pode ser dividida em 4 componentes. Quais são? Vascular, tubular, glomerular e intersticial. Qualquer doença que atinja um ou mais destes componentes pode originar insuficiência renal aguda (ex.: glomerulonefrites, necrose tubular aguda, nefropatias agudas por fármacos / anestésicos, vasculites). O doente foi submetido a uma biopsia renal. - Observe e descreva as figuras seguintes (Fig. 5A e 5B). Crescentes Glomerulonefrite crescêntica Espessamento da matriz Proliferação de células mesangiais Glomerulonefrite membranoproliferativa Presença de células inflamatórias (neutrófilos) 10

11 - Qual é o diagnóstico? Glomerulonefrite membranoproliferativa + Glomerulonefrite crescêntica - Em que doenças pode observar este tipo de glomerulonefrite? Glomerulonefrite crescêntica Tipo I (anti-membrana basal) Tipo II (imunocomplexos) Tipo III (Pauci-Imune) Idiopática Idiopática Idiopática Síndrome de Goodpasture Infecciosa Associada a ANCAS SLE Granulomatose de Wegener Púrpura Henoch-Schölein Panarterite nodosa Outras - Observe agora a figura 5C. Que diagnóstico faz? Glomerulonefrite crescêntica tipo I (deposição de anticorpos anti-membrana basal). Dado que na história clínica não figuram queixas pulmonares é pouco provável que o diagnóstico seja Síndrome de Goodpasture. Logo, admite-se que é uma glomerulonefrite crescêntica tipo I idiopática. - Nesta doença pode coexistir envolvimento de outro(s) orgão(s)? Caso se tratasse de Síndrome de Goodpasture o pulmão poderia estar envolvido. 11

12 Caso 6 Senhora de 42 anos de idade dirigiu-se a uma clínica para avaliação de hematúria microscópica crónica. A hematúria microscópica fora detectada 14 anos antes, durante um episódio de cistite. Exame físico: sem alterações; Ecografia renal: sem alterações; Sedimento urinário: o 20 a 50 eritrócitos / cga (campo grande de ampliação); o proteinúria 1+; o exame microscópico: eritrócitos dismórficos, raros cilindros eritrocitários (Fig. 6A e 6B); Pielografia: sem alterações; Hemograma, bioquímica, ureia, creatinina e glicose: normais; Exame citológico da urina: negativo para células malignas; Antecedentes familiares: o Pai: morre aos 72 anos de idade, por AVC; o Mãe: viva; tem diabetes mellitus; o Irmão: morre aos 46 anos, em diálise, com insuficiência renal terminal (insuficiência renal causada por abuso de analgésicos, utilizados no tratamento de gota crónica); o 2 irmãs: hematúria, função renal aparentemente preservada; o 2 filhas: sem evidência de doença. 12

13 A hematúria microscópica é geralmente definida como a presença de mais de 1 a 3 eritrócitos por campo grande de ampliação, numa amostra de urina centrifugada. O diagnóstico diferencial é amplo. A presença de eritrócitos dismórficos e cilindros eritrocitários é sugestiva de lesão glomerular. - Porquê? Porque a configuração cilíndrica é adquirida nos túbulos renais. A causa é sempre renal. Eritrócitos ficam dismórficos na travessia pela membrana basal aquando da filtração. - Quais os 3 grandes grupos de diagnóstico diferencial na hematúria de origem glomerular? Glomerulonefrites: Primárias Secundárias Hereditárias: Nefropatia de membrana basal fina, Síndrome de Alport, doença de Fabry, Síndrome de Nail-patella Foi realizada uma biopsia renal para diagnóstico e prognóstico, no sentido de esclarecer a etiologia da doença. - Observe e descreva as figuras seguintes (Fig. 6C, 6D e 6E). Fig 6C: Discreta hipercelularidade Fig 6D e 6E: Membrana basal fina e muito irregular 13

14 - Quais são os diagnósticos possíveis? Nefropatia de Membrana Fina Síndrome de Alport - Que genes sequenciaria para avançar no esclarecimento da situação? COL4A3, COL4A4 (codificam as cadeias α 3 e α 4 do Colagénio IV) e COL4A5 (codifica a cadeia α 5 do Colagénio IV) Nefropatia de membrana basal fina Algumas formas de Síndrome de Alport (não ligadas ao cromossoma X) Síndrome de Alport ligado ao cromossoma X - Observe agora as figuras 6F e 6G. Qual o diagnóstico? Nefropatia de membrana basal fina (também denominada Hematúria Familiar Benigna), pois há uma redução na espessura da membrana basal detectada na imunoflourescência para a cadeia α 3 do colagénio IV) 14