Proteinúrias Hereditárias: Nefropatia Finlandesa e. Esclerose Mesangial Difusa

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1 Ministério da Educação Universidade Federal do Triângulo Mineiro - UFTM, Uberaba, MG Disciplina de Patologia Geral Proteinúrias Hereditárias: Nefropatia Finlandesa e Esclerose Mesangial Difusa

2 Síndrome nefrótica na infância Síndrome nefrótica congênita Síndrome nefrótica no primeiro ano de vida Mortalidade / IRC

3 As PROTEINÚRIAS HEREDITÁRIAS/ SÍNDROME NEFRÓTICA na INFÂNCIA são importantes causas de IRC em crianças, com alta taxa de mortalidade estrutura molecular dos podócitos e da membrana slit, (Nefrina, descoberta 1999) facilitam a CLASSIFICAÇÃO das proteinúrias hereditárias, permitindo um melhor entendimento - FISIOPATOLOGIA e DIAGNÓSTICO preciso

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6 BARREIRA DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR Tryggvason et al., 2006

7 THE PODOCYTE SLIT DIAPHRAGM Tryggvason et al., 2006

8 NEFRINA: principal e 1a proteína identificada na membrana slit apenas podócitos. falta/defeito: proteinúria maciça e morte. Neph1 e Neph2 - relacionadas à nefrina, papel na sinalização celular. Modelos animais knock-out para expressão da Neph1: proteinúria e morte 1os dias de vida Tryggvason et al., 2006

9 PODOCINA: proteína transmembrana que interage simultaneamente com os domínios CD2AP, Nefrina e Neph1 FAT1 FAT2 -cadherin CD2AP (sinalização) ZO-1 Tryggvason et al., 2006

10 Doença Herança Locus e gene Proteina SN congênita Finlandesa AR 19q13.1,NPHS1 Nefrina SN córtico-resistente familiar AR 1q25-31, NPHS2 Podocina Síndrome Pierson AR 3p21, LAMB2 Laminina 2 Síndrome Nail-patella AD 9q34.1, LMX1b LMX1b Síndrome Denys-Drash AD 11p13,WT1 WT1 GESF1 AD 19q13, ACTN4 -actinin-4 GESF2 AD 11q21-22, TRPC6 TRPC6

11 Caso 1 B Paciente feminino, a termo g, 6 meses de idade, cor negra. 5 meses de idade: diarréia com evolução rápida para oligúria, anasarca e hipertensão grave. Exames Creatinina sérica (Cr):1,3 mg/dl Uréia: 160 mg/dl Proteinúria de 24 h: grave Complemento normal

12 Biópsia Renal B ME: 9 glom IF:5 glom ML:12 glomérulos

13 Compartimentos Vascular Intersticial Tubular Glomerular

14 Matriz mesangial Tricrômico de Masson Membrana Basal e Matriz mesangial PAMS prata metenamina

15 HE, 40x1, X

16 PAMS, 40x1, X

17 PS, 40x1, X

18 Imunofluorescência

19 - IgA - IgG - IgM - Kappa - Lambda - C3 - C1q - Fibrinogênio - Controle (-) - HE

20 IgM

21 M Eletrônica Fixação: glutaraldeído - 2,5% Pós-fixação: tetróxido de ósmio Inclusão: resina Acetato de uranila Citrato de chumbo

22 M eletrônica, 3.000X

23 Esclerose Mesangial Difusa

24 Caso 2 B Paciente masculino, 13 anos, branco. Maio de 2004 ambulatório: enurese noturna. Ao exame físico: criptorquidia bilateral. Antecedentes catarata congênita bilateral nefrectomia Tumor de Wilms, 02 anos de idade. Exames Creatinina sérica:1,5 mg/dl Proteinúria de 24 h: 4,5 g.

25 Prot.24 h se manteve entre 4,5 e 5,4 g/24h Função renal no limite Novembro meses após: Cr de 2,1 mg/dl Hipertensão arterial (150x110 mmhg). Biópsia renal

26 Biópsia Renal B Microscopia de Luz Medular Córtex: 5 glomérulos Microscopia de Imunofluorescência Córtex - 1 glomérulo Microscopia Eletrônica Córtex - 8 glomérulos

27 HE, 20x1,25 640X

28 HE, 63x1, X

29 HE, 63x1, X

30 PAMS, 63x1, X

31 PS, 63x1, X

32 C3

33 ME: 3000X

34 ME: X

35 ME: X

36 Esclerose Mesangial Difusa parte da Síndrome de Denys-Drash

37 EVOLUÇÃO No início de meses após biópsia: Piora função renal (Cr=2,3 mg/dl e prot.24 h: 5,2g). Julho/2005: Cr=4,2 mg/dl e K=6,0. Agosto meses após a biópsia Cr=9,0 mg/dl; Uréia=233 - hemodiálise

38 Caso 2 - Esclerose Mesangial Difusa (EMD) síndrome nefrótica congênita Apresentação (a) isoladamente ou (b) parte da Síndrome de Denys- Drash (SDD) - doença rara: mutações em heterozigose no gene supressor WT1 do cromossomo 11p13: Tumor de Wilms, pseudohermafroditismo e insuficiência renal (EMD)

39 Caso 2 - Esclerose Mesangial Difusa (EMD) Mutações no gene WT: malformações urogenitais Síndrome WAGR (Tumor de Wilms, Aniridia, Anormalidades Genitais e Retardo Mental). Caso 2 - alterações síndrome de Denys-Drash (EMD e Tu. de Wilms) - com comemorativos de WAGR (catarata congênita, criptorquidia bilateral). evolução tardia da EMD para doença renal de estágio final - 13 anos, diferente da literatura

40 Caso 3 B Paciente feminino, branca, 24 dias de vida; gravidez sem intercorrências, parto normal 2080g - 36 semanas, com descolamento prematuro de placenta; Apgar 7-9. Recebeu Furosemida IM nos primerios 4 dias de vida devido edema intenso, sendo encaminhada para BH. Em BH: peso de 2900g, em anasarca; PA normal Uréia 7 mg/dl Creatinina: 0,2 mg/dl HMG: Hb:9,6 htc: 27% Proteínas totais= 2,0 Albumina=0,8 Exame de Urina= + proteínas Relação proteína/creatinina= 30 (normal = 0,5) US rins e vias urinárias: rins aumentados de volume, com aumento da ecogenicidade

41 HE, 40x1, X

42 IgM

43 ME, X

44 ME, X

45 Caso 3 B Evolução proteinúria e edema restrição respiratória Nefrectomia aos 5 meses de vida

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47 Síndrome Nefrótica Congênita Tipo Finlandesa

48 As PROTEINÚRIAS HEREDITÁRIAS/ SÍNDROME NEFRÓTICA na INFÂNCIA são importantes causas de IRC em crianças, com alta taxa de mortalidade estrutura molecular dos podócitos e da membrana slit, (Nefrina, descoberta 1999) facilitam a CLASSIFICAÇÃO das proteinúrias hereditárias, permitindo um melhor entendimento - FISIOPATOLOGIA e DIAGNÓSTICO preciso

49 INVESTIGAÇÃO GENÉTICA é fundamental para confirmar o diagnóstico. Não apenas as proteinúrias hereditárias, mas outras glomerulopatias como a NEFRITE LÚPICA apresentam, além das lesão glomerulares imuno-mediadas, alterações intrínsecas nos podócitos e membrana slit. Doenças podocitárias

50 Ministério da Educação Universidade Federal do Triângulo Mineiro - UFTM, Uberaba, MG Disciplina de Patologia Geral Proteinúrias Hereditárias: Nefropatia Finlandesa e Esclerose Mesangial Difusa