Informações básicas sobre SDMA

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1 DIMETILARGININA SIMÉTRICA - SDMA Informações básicas sobre SDMA O que é SDMA? A dimetilarginina simétrica (SDMA) é uma pequena molécula libertada na corrente sanguínea durante a degradação de proteínas, derivada da metilação do aminoácido arginina. A SDMA, juntamente com sua estrutura isômera biologicamente ativa, a dimetilarginina assimétrica (ADMA), que é em grande parte metabolizada, são liberados no citoplasma após a proteólise. A SDMA é eliminada principalmente por excreção renal e tem potencial como marcador endógeno da taxa de filtração glomerular (TFG). Estudos concluíram que a SDMA é útil tanto para a identificação precoce como para a monitorização da diminuição da função renal em cães com doença renal crônica (DRC). A SDMA manteve-se estável no soro e no plasma, e o ensaio demonstrou excelente desempenho analítico. Em cães não afetados, a SDMA permaneceu inalterada ao passo que em cães afetados a SDMA aumentou durante a progressão da doença, correlacionando-se fortemente com o aumento da creatinina sérica e com a diminuição da TFG. A SDMA identificou, em média, diminuição menor que 20% na TFG, o que foi mais precoce do que alterações na avaliação da creatinina (só apresenta alteração com diminuição de cerca de 75% da TFG), usando qualquer método de comparação. Quais são as principais vantagem do uso da SDMA? Existem vantagens principais da SDMA como biomarcador da função renal: A SDMA correlaciona-se extremamente bem com taxa de filtração glomerular (TFG). A SDMA aumenta mais cedo do que a creatinina na doença renal crônica (DRC). Em média, a SDMA aumenta com 40%, e até 25%, de perda da função renal, enquanto que a creatinina não aumenta até que 75% da função renal esteja perdida. A SDMA permitirá em alguns casos, o diagnóstico de DRC meses ou mesmo anos antes dos testes tradicionais. A SDMA é específica para a função renal. SDMA não é afetada por outras doenças se a função renal não for afetada. Isso inclui doença hepática, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias e doenças endócrinas. Além disso, uma característica da SDMA é que não é afetada pela massa magra do corpo, enquanto que a creatinina é. Uma única avaliação de SDMA pode ser suficiente para detectar uma diminuição suave da TFG quando as avaliações de tendências (medidas múltiplas de vários exames ao longo do tempo) não são possíveis. Qual é a sensibilidade e especificidade da SDMA para confirmar a disfunção renal? Um estudo publicado em gatos encontrou a sensibilidade de 100% e especificidade de 91% da SDMA em relação ao padrão ouro, que é a Taxa de Filtração Glomerular (TFG). Havia 2 "falsos positivos" neste estudo, mas esses 2 gatos tiveram uma redução de apenas 25% na TFG; e o ponto de corte para definir a doença renal neste estudo foi apenas uma redução de 30% na TFG.

2 Com que frequência a SDMA estará aumentada em cães e gatos? Um em cada três gatos e um em cada dez cães desenvolverão alguma forma de doença renal ao longo da vida. Estudos recentes sugerem que a doença renal é ainda mais comum e até agora foi menos reconhecida. A SDMA ajudará a reconhecer DRC em mais animais mais cedo, com a prevalência aumentando com a idade. Com o avanço da DRC, a creatinina também estará aumentada. Prevalência de SDMA aumentada em cães: Aproximadamente 10% dos cães têm um SDMA aumentada. A prevalência aumenta com a idade, com apenas 6% de prevalência em cães 1-6 anos de idade, 7% de prevalência em cães de 7 a 9 anos idade, prevalência de 10% em cães de 10 e 11 anos e, em seguida, a prevalência aumenta a cada ano, de 15% em cães 12 anos até 41% em cães de 15 anos ou mais. Prevalência de SDMA aumentado em gatos Aproximadamente 25% dos gatos têm um SDMA aumentada. Assim como nos cães, a prevalência aumenta com a idade, com 9% de prevalência em gatos 1-5 anos de idade, 13% de prevalência em gatos 6-9 anos, 17% de prevalência em gatos 10 e 11 anos idade, 23% de prevalência em gatos de 12 e 13 anos, e então a prevalência aumenta a cada ano de idade, de 33% em gatos de 14 anos até 66% em gatos de 18 anos e mais. Quais são as principais vantagens da SDMA em comparação aos outros parâmetros para a detecção de insuficiência renal? A SDMA (dimetilarginina simétrica) é um biomarcador renal específico para a função renal. Ele provou ser um indicador mais confiável e precoce para avaliação da função renal do que a creatinina, permitindo que se possa detectar a lesão renal aguda (LRA) e a doença renal crônica (DRC) quando em média 40% da função renal está comprometida, diferente da creatinina que não aumenta até que seja observada a perda de 75% da função renal, diagnosticando a doença renal aproximadamente 48 meses antes do que a creatinina em felinos e 27 meses em cães. Pode substituir a mensuração da taxa de filtração glomerular (TFG), um parâmetro importante para investigação da função renal, mas de difícil obtenção em cães e gatos. A SDMA correlaciona-se bem com a TFG, ela aumenta quando há, em média, uma perda de 40%, e no mínimo uma perda de 25%, da taxa de filtração glomerular. A qualidade da amostra, incluindo fatores como lipemia, hemólise, ou icterícia, afeta o resultado da SDMA? Estudos mostram que lipemia e icterícia não afetam o resultado de SDMA. A hemólise de leve a moderada não afeta a SDMA, mas os resultados de SDMA podem ser reduzidos em amostras nitidamente hemolisadas (grau ++ ou mais). Em amostras com hemólise e lipemia extremas, a SDMA não pode ser medida, sob risco de interferência imprevisível. Assim como com todos os testes de laboratório, preferem-se as amostras sem lipemia e hemólise para fornecer os resultados mais precisos. Qual é o intervalo de referência para a SDMA e como foi estabelecido? O intervalo de referência para cães e gatos é o mesmo; 0-14 ug/dl (microgramas por decilitro). Os intervalos de referência foram estabelecidos seguindo as orientações do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) sobre a determinação de intervalos de referência.

3 Os intervalos de referência para filhotes foram determinados? Em termos populacionais, os resultados medianos da SDMA parecem ser um pouco maiores (aproximadamente 1 µg / dl) em filhotes de cães e gatos. A maioria dos filhotes ainda terá resultados de SDMA dentro do intervalo de referência, mas se os resultados estiverem acima da referência (0-14 µg / dl), então eles devem ser interpretados à luz de outras descobertas. A causa desse pequeno aumento é desconhecida e papéis fisiológicos para a metilação da proteína arginina incluem transdução de sinal, emenda de mrna, controle da transcrição, reparo de DNA e translocação de proteínas. É postulado que, em animais em crescimento, há um aumento nesses processos, resultando em maior geração de SDMA quando o as proteínas metiladas são degradadas. Existem diferenças raciais reconhecidas para SDMA?E quanto aos galgos? Além dos galgos, nenhuma diferença de raça foi reconhecida quanto aos níveis de SDMA. Em termos populacionais, na média, os resultados de SDMA aparecem ligeiramente superiores (aproximadamente 1 µg / dl) em galgos; no entanto, a maioria dos galgos saudáveis com função renal normal terá resultados de SDMA dentro do intervalo de referência. Também é comum que os galgos tenham concentrações de creatinina logo acima do intervalo de referência, que é considerado como resultado de sua alta massa muscular. Portanto, em galgos, tanto a creatinina como a SDMA podem estar perto da parte superior ou apenas um pouco acima dos respectivos intervalos de referência, e os resultados de ambos devem ser avaliados em conjunto, juntamente com uma completa análise de urina. O que representa um aumento significativo da SDMA? Qualquer aumento de SDMA acima do intervalo de referência (maior que 14 µg/dl) é considerado significativo. A maioria dos animais com insuficiência renal em fase inicial tem um SDMA de µg/dl. Como a SDMA aumenta quando a função renal diminui, normalmente encontra-se uma concentração de SDMA maior que 20 µg/dl em estágio mais avançado da doença, juntamente com um aumento da concentração de creatinina. Menos de 1% de todos os resultados serão acima de 50 µg/dl, e a linearidade do teste é de até 100 µg/dl. Um aumento de SDMA significa que o paciente tem insuficiência renal? Insuficiência renal é um termo antigo. A terminologia atual para a doença aguda é lesão renal aguda (LRA) (ou acute kidney injury - AKI). A terminologia atual para a doença crônica é doença renal crônica (DRC) ou chronic kidney disease (CKD) e o sistema de estadiamento da International Renal Interest Society (IRIS) deve ser usado para estadiar a insuficiência crônica estável da fase 1 até a fase 4 (consulte as orientações da IRIS disponível na seção de informativos do site VetinLab para maiores informações). A SDMA oferece outra ferramenta de reconhecimento de DRC em fase inicial em cães e gatos, mas não significa que a SDMA deva substituir os critérios de diagnóstico e estadiamento convencionais, inclusive porque o custo da utilização do SDMA deve ser levado em conta em algumas situações. A SDMA pode e deve ser utilizada, mas outros protocolos de diagnóstico, estadiamento e acompanhamento do tratamento continuam válidos. A utilidade do SDMA é limitada à DRC ou também é útil em casos agudos (LRA)? SDMA correlaciona-se com a TFG e, portanto, aumentará em lesão renal aguda (LRA), se houver perda média de 40% de TFG, e pode aumentar já com 25% da função renal perdida

4 em comparação com a creatinina, que não aumenta até 75% de perda de TFG. Provavelmente aumentará mais cedo na LRA do que a creatinina. De acordo com o tempo em que um animal apresente sinais clínicos e esteja azotemico a SDMA apresentará aumento. SDMA pode agregar valor para ajudar a confirmar a exposição a uma toxina quando for esta a suspeita. Por exemplo, um cenário de possível exposição a planta tóxica, onde o paciente é hospitalizado e vai sendo monitorado em série para evidenciar a lesão renal. Demonstrando um aumento na SDMA confirmaria a TFG alterada, provavelmente devido a lesões agudas da planta tóxica, justificando cuidados hospitalares contínuos. O mesmo se aplica ao uso de medicamentos com potencial nefrotóxico. Qual é o benefício de diagnosticar DRC cedo? O que se pode fazer diferente? Pacientes diagnosticados cedo no curso da doença vivem mais do que os pacientes diagnosticados com azotemia grave, sendo assim, pacientes diagnosticados na fase nãoazotêmica da doença podem apresentar um prognóstico melhor em virtude da intervenção terapêutica precoce. O diagnóstico precoce oferece oportunidades para: Investigar uma causa subjacente, especialmente condições tratáveis como infecção e obstrução, e para estadiar a DRC segundo a IRIS de acordo com proteinúria e hipertensão. Gerenciar ou tratar essas causas, corrigir hidratação, proteinúria e hipertensão, iniciando dieta e considerando medicamentos de suporte renal, de acordo com o indicado, e implementando práticas para evitar futuros danos para os rins, por exemplo, tomando precauções com medicamentos prescritos e em situações onde for necessária anestesia. Monitorar o paciente como indivíduo. A frequência de visitas deve ser atualizada e dependerá do status clínico, de acordo com a doença subjacente identificada e quais tratamentos foram iniciados. Uma verificação inicial 2 semanas após a primeira suspeita ou identificação de doença renal é indicado. Determinar se a doença é estável ou se está progredindo. Depois disto inicialmente, em um animal estável com DRC precoce e sem hipertensão ou proteinúria, um recheque em 2-3 meses seria razoável. Se um gato já foi diagnosticado com DRC, avaliar a SDMA forneceria mais informações? DRC é comum em gatos mais idosos. A massa corporal magra diminui com a idade dos gatos. A SDMA não é afetada pela massa muscular magra como a creatinina, o que faz com que a SDMA seja um indicador mais sensível da função renal em gatos mais idosos. Portanto, a SDMA não apenas ajudará a detectar DRC em gatos mais idosos, mas também será útil para monitorar a função renal em gatos com DRC conforme a doença progride e eles continuam perdendo massa muscular. Comparação da SDMA com outros exames diagnósticos renais Como a SDMA se compara aos testes renais tradicionais? Creatinina: A SDMA é um indicador mais sensível de função renal em animais do que a creatinina. A SDMA aumenta mais cedo do que a creatinina em cães e gatos com DRC, e, ao contrário da creatinina, SDMA não é impactado pela massa muscular magra. SDMA aumenta em média com 40% de perda de função renal versus creatinina, que não aumenta

5 até que 75% da função renal seja perdida. A creatinina é um produto de degradação do músculo e, portanto, é impactado pela massa corporal magra, enquanto o SDMA não é Uréia ou nitrogênio ureico no sangue (BUN): A uréia também é um marcador tardio de disfunção renal em contraste com SDMA. Além disso, o BUN pode ser influenciado pela diminuição da produção em doenças hepáticas e aumenta com refeições ricas em proteínas ou hemorragia gastrointestinal versus SDMA, que muda apenas com mudanças na TFG. Densidade específica da urina (DEU): As flutuações naturais são normais e pode ser influenciado pela ingestão hídrica, pelo método que a urina é coletada bem como a hora da coleta. A má concentração de urina não é específica para disfunção do rim, e pode ser influenciada por outras doenças (por exemplo, diabetes, hepatopatias e doença de Cushing) enquanto a SDMA é apenas influenciado por alterações na função renal. Apesar do bom desempenho da SDMA, a DEU continua sendo um bom marcador precoce de dano à função renal, desde que interpretada em correlação aos dados clínicos. Relação Proteína : creatinina urinária (UPC): A relação UPC é um teste de urina, e o VetinLab foi pioneiro em apresentar este exame aos clínicos conveniados. É usado para quantificar a proteína detectada na urina, uma vez que proteinúria transitória, infecção do trato urinário, inflamação, ou hematúria significativa foram descartadas. A relação UPC pode detectar DRC antes da creatinina se o alvo principal da doença é o glomérulo e, em alguns casos de doença túbulo intersticial. No entanto, também ocorre que a relação UPC permaneça normal em animais com DRC, especialmente em estágios iniciais quando a SDMA pode estar aumentada. Proteinúria persistente que resulta em taxas de UPC maiores que 0,4 em gatos e 0,5 em cães, onde a proteinúria pré-renal e pos-renal foram descartadas, são consistentes com DRC glomerular ou tubulointersticial, enquanto UPC superiores a 2,0 são fortemente sugestivos de doença glomerular. Em animais com proteinúria, o índice UPC deve ser usado para monitorar progressão e resposta à terapia. Microalbuminúria: Microalbuminúria é um teste de urina. É um marcador inicial apenas em alguns casos de DRC. Os aumentos fisiológicos transitórios são comuns. Também será positivo com inflamação do trato urinário, por isso é necessário realizar urinálise para descartar a infecção do trato urinário, inflamação ou hematúria. Uma vez que a persistência da proteinúria foi estabelecida e falsos positivos eliminados, a microalbuminúria será o indicador mais precoce da doença glomerular inicial, quando a TFG ainda pode ser normal, e a SDMA também pode permanecer normal. Por outro lado, a microalbuminúria pode ser um indicador precoce de alguns casos de DRC tubulointersticial, mas não de todos, mas havendo redução da TFG, a SDMA aumentará. Um resultado positivo de microalbuminúria deve sempre seguido por um teste de relação UPC para determinar valor quantitativo. É comum o teste de microalbuminúria e a relação UPC parecerem normais, especialmente em DRC inicial. O SDMA irá substituir a creatinina no diagnóstico de DRC? Ainda é preciso solicitar creatinina se eu solicitar SDMA? SDMA e creatinina são complementares. SDMA não deve substituir a creatinina; é mais uma ferramenta, mais sensível (mais precoce), para avaliar função renal. Uma avaliação completa do rim deve consistir de uma história completa, exame físico e avaliação de banco de dados mínimo, incluindo hemograma, e perfil bioquímico com o teste SDMA e análise completa de urina. A creatinina é necessária para o estadiamento da DRC segundo a International Renal Interest Society (IRIS), por isso continuará a ser importante para a caracterização clínica de pacientes com DRC.

6 A creatinina não seria tão boa quanto a SDMA se o limite superior do intervalo de referência fosse reduzido? Não. Num estudo realizado com felinos, a sensibilidade de creatinina, utilizando o intervalo de referência comumente estabelecido (1,8mg/dL), era de apenas 17%. No entanto, quando foi estabelecido o estadiamento da DRC, a IRIS utilizou um corte de creatinina de 1,6 mg/dl para gatos e 1,4 para cães (menor que os 1,8 mg/dl e 1,5 mg/dl, respectivamente), e a sensibilidade aumentou apenas para 50%. A SDMA está melhor correlacionado com TFG e é mais sensível do que a creatinina, mesmo com a redução da faixa de referência. A SDMA aumenta antes da proteinúria? A SDMA se correlaciona com a proteinúria? A SDMA é um teste sérico e um bom marcador da TFG; ela aumenta à medida que a função renal diminui, independente da causa subjacente. É sensível e específico para a perda de função renal. Ao contrário da SDMA, o teste de microalbuminúria e UPC são testes de urina que detectam proteína na urina, que pode ser de qualquer lugar do trato urinário, mas a presença de proteína na urina não indica necessariamente que há perda da função, e sim uma lesão renal, por isso é importante eliminar os resultados falsos positivos para a pesquisa de proteína na urina, principalmente com infecções no trato urinário, outras inflamação ou hematúria expressiva, onde a origem da proteinúria não está relacionada a uma lesão nos néfrons. Aumentos transitórios que também podem resultar de causas fisiológicas, tais como exercícios extenuantes, febre, exposição ao frio ou calor extremos e estresse devem ser, primeiramente, eliminados. Pacientes com glomerulopatia podem desenvolver proteinúria muito antes de uma mudança significativa na TFG, assim seu SDMA pode permanecer normal até que a doença esteja mais avançada e a TFG diminua. No entanto, pacientes com doença do túbulo intersticial podem ter apenas uma leve proteinúria ou nenhum sinal de proteinúria; nestes casos, a SDMA será o primeiro indicador de DRC. Assim, a simples presença de proteinúria detectável em uma urinálise de rotina não é, isoladamente, indicação para avaliar a SDMA, até que se tenha eliminado possíveis causas não renais e condições de interferência da amostra. A SDMA tem as mesmas dificuldades potenciais que a avaliação da microalbuminúria? O teste de microalbuminúria detecta quantidades muito pequenas de proteína na urina. Um teste de microalbuminúria positivo pode resultar de condições fisiológicas ou patológicas. Aumentos fisiológicos transitórios podem ocorrer com febre, exercício extenuante, convulsões, exposição ao calor extremo ou frio, e estresse. A proteinúria urinária patológica pode ser de qualquer lugar do trato urinário; portanto, falsos positivos são comuns especialmente com inflamação do trato urinário. Uma urinálise adicional é necessária para descartar a infecção do trato urinário, inflamação ou hematúria significativa. Somente após causas não-patológicas e a inflamação do trato urinário serem descartadas, e a persistência de microalbuminúria ser estabelecida, pode ser considerada um indicador de doença renal. Microalbuminúria de origem renal ocorre com glomerulopatias e em alguns, mas não em todos os animais, com doença tubulointersticial. A SDMA, por outro lado, é um teste de soro e um biomarcador para TFG, aumentando apenas quando há em média uma perda de 40% da TFG, independentemente da etiologia subjacente da doença renal.

7 Como a SDMA se correlaciona com a taxa de filtração glomerular (TFG)? A SDMA é excretada pelos rins; portanto, quando a função renal ou a TFG diminui, a SDMA aumenta, pois se acumula no sangue. Estudos mostraram uma correlação muito forte entre a SDMA e a TFG. O benefício de usar a SDMA juntamente com a creatinina, que normalmente aumenta acima do intervalo de referência somente após uma redução de 75% na TFG, enquanto a SDMA aumenta quando há uma diminuição de 40% na TFG, é que a correlação dos resultados permite avaliar o grau da diminuição da TFG. Em alguns casos, a SDMA aumenta mais cedo, quando há redução de 25% da TFG, representando 25% de perda de função renal, quando ainda não há elevação da creatinina. A realização de um teste de depuração de creatinina é o padrão-ouro para estimar a TFG e avaliar a função renal. Contudo, realizar um teste de depuração de creatinina é caro e trabalhoso (exige coleta controlada de urina), e não é realizado rotineiramente na prática. Em um estudo publicado sobre gatos, foi relatado que a sensibilidade da SDMA é de 100% e a especificidade é de 91% quando comparada com o padrão ouro, que é a TFG. Como a SDMA e a TFG correlacionam-se com a densidade específica urinária (DEU)? A SDMA correlaciona-se bem com a TFG, ela aumenta quando há, em média, uma perda de 40%, e no mínimo uma perda de 25%, da taxa de filtração glomerular. Normalmente ocorre capacidade reduzida de concentração da urina quando há, em média, uma perda de 67% da TFG, mas isto é variável. Gatos com insuficiência renal experimentalmente induzida, por exemplo, demonstraram pouca correlação entre a concentração máxima de urina e a TFG, alguns gatos azotêmicos continuam mantendo a capacidade de concentração apesar da grave redução da TFG. Dada a falta de correlação entre TFG e DEU, não poderia haver uma relação linear entre SDMA e DEU. A SDMA normalmente aumentará antes de desenvolver a isostenúria associada à disfunção renal. Em muitos casos de início de DRC, onde o nível de SDMA está aumentada, mas o nível de creatinina está normal, o cão ou gato terá uma DEU inadequada (ou seja, menos de 1,030 para cães ou menos de 1,035 para gatos). No entanto, em mais de 25% dos cães e gatos com um aumento de SDMA haverá uma significativa capacidade de concentração da urina (e assim a DEU pode apresentar-se normal), pois houve uma pequena diminuição da TFG, ou devido ao tempo variável da perda da capacidade de concentração. Há também condições interferentes na mensuração da DEU (estado de hidratação, uso de diuréticos, etc.) que podem prejudicar a avaliação. Houve alguma correlação entre SDMA e diferentes tipos de doença renal, com base no diagnóstico histológico? A SDMA não consegue localizar a doença renal ou a sua causa. Ela aumenta quando a TFG diminui, refletindo na função global do néfron, independentemente da localização ou etiologia da lesão. Não há como, com a SDMA, definir o tipo de lesão que causou a DRC.

8 Considerações finais: A SDMA não pode prever aleatoriamente a probabilidade de um paciente vir a desenvolver a DRC. A detecção precoce se baseia no fato de que a avaliação da SDMA pode identificar uma diminuição da TFG, o que indica uma diminuição da função renal, antes do que seriam identificada através de uma avaliação pelos métodos rotineiramente utilizados. A SDMA não deve ser utilizada em substituição aos testes convencionais para avaliação de lesão ou função renal, e não é indicada sua utilização isolada.

9 As diretrizes de estadiamento da IRIS para DRC agora incluem SDMA A SDMA foi reconhecida pela International Renal Interest Society (IRIS), um conselho multinacional formado por veterinários independentes com particular interesse em nefrologia veterinária, como uma ferramenta valiosa para ajudar a detectar cães e gatos com doença de fase 1 e para ajudar o estadiamento correto da DRC em pacientes com baixo peso. Diretrizes IRIS CKD e dimetilarginina simétrica (SDMA) O estadiamento da IRIS em CKD - Chronic Kidney Disease (ou DRC) baseia-se atualmente em concentrações de creatinina sanguínea em jejum, mas há indicações de que as concentrações de SDMA no plasma sanguíneo ou soro podem ser um biomarcador mais sensível da função renal. Consequentemente, se as concentrações de SDMA no sangue forem conhecidas, algumas modificações nas diretrizes podem ser consideradas, da seguinte forma: Um aumento persistente da SDMA acima de 14 µg / dl sugere redução da função renal e pode ser uma razão para considerar um cão ou gato com valores de creatinina <1,4 ou <1,6 mg / dl, respectivamente, como Estágio 1 IRIS CKD. No Estágio 2 IRIS CKD, pacientes com escores de condição corporal baixa, a SDMA 25 µg / dl pode indicar que o grau de disfunção renal foi subestimado. Considere o tratamento segundo as recomendações listadas no Estágio 3 IRIS CKD para este paciente. No Estágio 3 IRIS CKD, pacientes com escores de condição corporal baixa, a SDMA 45 µg / dl pode indicar que o grau de disfunção renal foi subestimado. Considere o tratamento segundo as recomendações listadas no Estágio 4 IRIS CKD para este paciente. Esses comentários são preliminares e baseados em dados iniciais do uso da SDMA em pacientes veterinários. Esperamos que sejam atualizados à medida que a medicina veterinária ganha experiência adicional usando a SDMA ao lado da creatinina, o marcador estabelecido há muito tempo para diagnóstico e monitoramento de DRC canina e felina. Os ensaios SDMA são oferecidos por vários laboratórios em todo o mundo. Nem todas as metodologias utilizadas foram padronizadas, e as recomendações feitas acima são baseadas na metodologia (padronizada) oferecida pela Idexx Laboratories Ltda. (IRIS CKD Staging Guidelines 2016 está disponível na seção de informativos do site vetinlab.com.br)